Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

Följande policy för personuppgifter används: Integritetspolicy

annons
Proteintyrosinkinashämmare
Författare Docent , Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala
Granskare Professor Roger Henriksson, Cancer centrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet
Uppdaterad 2019-07-02
Specialitet Onkologi, Hematologi
Skriv ut
annons





BAKGRUND
 

Proteintyrosinkinashämmare är en grupp cancerläkemedel som blockerar tillväxtstimulerande signaler intracellulärt. De aktiva molekylerna är små och kan passera cellmembranet. Det generiska namnet på en proteintyrosinkinashämmare slutar oftast på "-nib" eller "-lib".

Det finns många olika receptorer i cellmembranet som stimulerar tyrosinkinas-kedjan. De mest kända av dessa är:
 

  • c-kit
  • PDGF (platelet-derived growth factor)
  • HER2
  • EGF (epidermal growth factor)
  • VEGF (vascular endothelial growth factor)

Gruppen proteintyrosinkinashämmare är svåravgränsbart mot andra signalsubstanshämmare såsom t ex proteasomhämmare och PARP-hämmare.

För närvarande finns ca 40 ”nib-/libar” som rutinmässigt används vid behandling av cancer (tabell 1).

Kännetecknande för proteintyrosinkinashämmare är att de:
 

  • Oftast har sin blockerande effekt nära receptorn under cellmembranet. Ibland utverkar de dock sin effekt längre ned i den kaskad av tillväxtsignaler som receptoraktiveringen utlöser.
     
  • Har kort halveringstid och ges dagligen peroralt.
     
  • Vid manifest sjukdom aldrig är botande utan utgör palliativ behandling.
     
  • Bryts ner av leverenzym (oftast CYP3A4A) som också andra läkemedel använder sig av. Detta innebär att olika läkemedelsinteraktioner kan ställa till problem, t ex simvastatin och omeprazol, men även grapefrukt och naturpreparat såsom johannesört.
     
  • Kan göra den radiologiska utvärderingen svår. Tumören kan vätskeomvandlas av behandlingen, vilket kan leda till att tumören ökar i diameter trots gott behandlingssvar.

Följande biverkningar förekommer hos flera av nedanstående preparat. De är oftast reversibla och dosberoende.
 

  • Gastrointestinala syndrom fr a diarré
  • Hand-fot syndrom
  • Hypertoni
  • Vätskeretention
  • Interstitiell lungsjukdom (ILD)
  • Hjärtsvikt


INDIKATIONER
 

Godkända indikationer för proteintyrosinkinashämmare är:
 

För preparatnamn var god se tabell 1 nedan.

 

Akut myeloisk leukemi (AML)

Midostaurin registrerades 2017 som tillägg till standardbehandling för patienter med FLT3-mutation (tandemduplikation). Denna mutation finns hos ca 25 % av patienter med AML. Midostaurin har börjat användas i Sverige till yngre patienter.

 

Kronisk myeloisk leukemi (KML)

Imatinib registrerades 2001 och revolutionerade behandlingen för KML. Allogen benmärgstransplantation var rutinbehandling före lanseringen av imatinib, upphörde nästan helt. Dasatinib var nästa ”nib” som registrerades 2006, och har använts för patienter som inte svarar på imatinib. Nilotinib godkändes 2013. Både dasatinib och nilotinib hämmar BCR-ABL (vars proteinprodukt driver celldelningen vid KML) starkare än imatinib. Under 2014 har också ponatinib och bosutinib blivit godkända för svårbehandlade patienter. Proteintyrosinkinaserna är i särklass den viktigaste gruppen av läkemedel för KML.

Visa behandlingsöversikt för Kronisk Myeloisk Leukemi.

 

Gastrointestinal stromacellstumör (GIST)

Imatinib godkändes i slutet av 90-talet, såsom första verksamma medicinska terapi för GIST. Imatinib kvarstår som förstahandsbehandling och används också som adjuvant behandling i 3 år för patienter som är radikalt opererade men som har stor risk för recidiv. Sunitinib har sen 2007 indikation när imatinib sviktar och regorafenib har 2016 registrerats som 3:e linjens behandling. Proteintyrosinkinaserna är i särklass den viktigaste gruppen av läkemedel för GIST.

Visa behandlingsöversikt för GIST.

 

Akut lymfatisk leukemi

En mindre del av ALL är philadelphia positiva (Ph+) d v s uttrycker BCR-ABL. Tyrosinkinashämmare som hämmar BCR-ABL tillsammans med konventionella cytostatika är överlägset enbart cytostostatika för denna grupp. Behandling med imatinib dominerar, men utmanas av dasatinib. Hos patienter som blivit resistenta är ponatinib ett alternativ. För majoriteten av ALL-patienter är proteintyrosinkinashämmare inget alternativ.

Visa behandlingsöversikt för Akut lymfatisk leukemi

 

Njurcancer

2006 registrerades både sorafenib och sunitinib för behandling av metastaserad njurcancer, 2010 registrerades pazopanib och 2012 axitinib. Gemensamt är att de förutom hämning av tumörcellernas tillväxt också hämmar kärlnybildning (angiogenes) i området kring tumören via blockering av VEGFR. Det finns många andra behandlingsalternativ för njurcancer.

Visa behandlingsöversikt för Njurcancer.

 

Hepatocellulär levercancer (HCC)

Sorafenib godkändes 2007 för behandling av avancerad inoperabel HCC och blev den första medicinska behandling som visat överlevnadsvinst vid detta tillstånd. Sorafenib utgör idag förstahandsbehandling vid avancerad HCC. Effekten återfinns hos patienter som har bra allmäntillstånd. Regorafenib har 2017 godkänts som ett andrahandsalternativ. Lenvatinib godkändes 2018, även som förstalinjens behandling. Hämmare av proteintyrosinkinaserna är den viktigaste gruppen av läkemedel för HCC.

Visa behandlingsöversikt för Lever- och gallvägstumörer, maligna.

 

Lungcancer

Gefitinib, erlotinib, afatinib och osimertinib är godkända för behandling av icke-småcellig lungcancer med EGF-receptormutation. Denna mutation förekommer hos en minoritet av patienter med lungcancer, främst hos icke-rökande patienter med adenocarcinom och är vanligare i asiatiska folkgrupper. Stora randomiserade studier har visat bättre effekt av proteintyrosinkinashämmare i denna patientgrupp jämfört med cisplatinbaserad cytostatikabehandling. Osimertinib är aktivt även för patienter med en T790-mutation.

Krizotinib godkändes 2012 för behandling av ALK+ icke-småcellig lungcancer som recidiverat på standardbehandling. Genen för ALK (anaplastisk lymfomkinas) är muterad hos 2-5 % av patienter med icke-småcellig lungcancer. Ceritinib, alectinib och brigatinib har nyligen godkänts för ALK+ icke-småcellig lungcancer som sviktar på krizotinib.

För majoriteten av lungcancerpatienter är proteintyrosinkinashämmare inget alternativ.

Visa behandlingsöversikt för Lungcancer.

 

Endokrin pankreastumör

Behandlingsalternativen för endokrina pankreastumörer
med metastaser är många men ingen är botande. Sunitinib har blivit ett ytterligare alternativ och blev godkänt 2011.

Visa behandlingsöversikt för Endokrina pankreastumörer.

 

Myelofibros

Ruxolitinib registrerades 2013 i Sverige. Ruxolitinib har visat se ge en snabb symtomreduktion och minskning av mjältstorleken och används till svårbehandlade patienter.

Visa behandlingsöversikt för Myelofibros.

 

Melanom

Vemurafenib har blivit ett viktigt tillskott och registrerades 2012 för behandling av metastaserat melanom som har mutation i genen BRAF-V600E, vilket ungefär hälften av alla patienter har. Dabrafenib, registrerades 2014, och har en liknande effekt. En nackdel är att effekten av vemfuranib och dabrafinib oftast är kortvarig. MEK 1/2 hämmarna trametinib och kobimetinib registrerades 2014 respektive 2015. En MEK 1/2 hämmare ges i kombination med ”BRAF-hämmare” vilket ger bättre effekt och mindre biverkningar.

Visa behandlingsöversikt för Melanom.


Basalcellscancer

Vismodegib är första läkemedlet som visat sig vara effektivt vid metastaserat basalcellscancer och godkändes 2013. Vismodegib hämmar ”hedgehog”- signalvägen som är inblandade i 90 % av alla patienter.

Visa behandlingsöversikt för Basalcellscancer.

 

Tyroideacancer

Kabozantinib (2012) och vandetanib (2013) är registrerade vid metastaserad medullär tyroideacancer. Sorafenib (2014) och lenvatinib (2015) är registrerat för papillär och follikulär tyroideacancer refraktär mot radiojod.

Visa behandlingsöversikt för Tyroideacancer.

 

Sarkom

Pazopanib är registrerat för metastaserat sarkom sedan 2012 för patienter som har otillräcklig effekt av cytostatika. Vissa undergrupper t ex liposarkom tycks ha mindre nytta av pazopanib. Eftersom pazopanib inte används som förstahandsalternativ och bara en minoritet har stor nytta av behandling är användningen begränsad.

Visa behandlingsöversikt för Sarkom.

 

Lymfom/Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Hämning av B-cellreceptorns signaler är en ny viktig behandling för lymfoida maligniteter. Idelalisib är registrerat 2014 för recidiverande KLL (tillsammans med rituximab) och för svårbehandlade patienter med follikulärt lymfom. Ibrutinib är registrerat sedan 2015 för KLL, Waldenström och mantelcellslymfom. Speciellt imponerande är resultaten av idelalisib och ibrutinib för KLL-patienter med mutation i P53 där cytostatika inte är effektivt.

Tyrosinkinashämmare har blivit en mycket viktig del av KLL-behandling.

Visa behandlingsöversikt för Kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

Visa behandlingsöversikt för Waldenströms makroglobulinemi.

Visa behandlingsöversikt för Mantelcellslymfom.

 

Bröstcancer

Hämning av cyklinkinas 4/6 har visats förstärka hormonell behandling vid hormonpositiv HER2 negativ bröstcancer. Palbociclib och ribociclib godkändes 2017 för patienter med metastaserad sjukdom i kombination med aromathämmare. Abemaciklib godkändes 2018 med samma indikation.

Visa behandlingsöversikt för Bröstcancer.

 

Kolorektalcancer

Regorafenib är registrerat sedan 2012 som ”tredje linjens” behandling. Användningen i Sverige är mycket liten.

Se behandlingsöversikt för Kolorektalcancer.


Mastocytos

Midostaurin godkändes 2018 för behandling av olika varianter av svårbehandlad mastocytos. Andra symtomlindrande behandlingar finns tillgängliga så det är mycket få patienter som blir aktuella för tyrosinkinasbehandling.

Visa behandlingsöversikt för Mastocytos


 

LÄKEMEDEL
 

Tabell 1. Proteintyrosinkinashämmare - i kliniskt bruk - för detaljer och indikation se FASS

Genertiskt namnHandelsnamnViktigaste angreppspunktViktigaste behandlingsindikation
AbemaciklibVerzeniosCDK 4/6ER+/HER 2 neg bröstcancer
AfatinibGiotrifEGFRicke-småcellig lungcancer EGFR mutation
AlectinibAlecensaALKALK + icke-småcellig lungcancer
AxitinibInlytaVEGFR -1, -2, -3njurcancer
BosutinibBosulifBCR-ABL, srcKML
BrigatinibAlunbrigALKAKL+ icke-småcellig lungcancer
CobimetinibCotellicMEKmelanom med BRAF-V600 mutation
CeritinibZykadiaALKALK + icke-småcellig lungcancer
DabrafenibTafinlarBRAFmelanom med BRAF-V600E mutation
DasatinibSprycelBCR-ABL, srcKML, Ph+ ALL
ErlotinibTarcevaEGFRlungcancer
GefitinibIressaEGFRlungcancer
ImatinibGlivec, ImatinibC-kit, PDGFR, BCR-ABLKML, Ph+ ALL, GIST*
IbrutinibImbruvicaBruton tyrosinkinasKLL, mantelcell-, Waldenström lymfom
IdelalisibZydeligPI3KdeltaKLL, follikulärt lymfom
LapatinibTyverbHER2, EGFRbröstcancer (HER2+), ventrikelcancer (HER2+)
LenvatinibLenvimaVEGFR, PDGFR, FGFR, RET, KITPapillär/follikulär tyroideacancer, hepatocellulär cancer
KabozantinibCometriqMET, RET, VEGFR1,2,3medullär tyroideacancer
KrizotinibXalkoriALK, c-METALK+ icke-småcellig lungcancer
NintedanibVargatefVEGFR, FGFR, PDGFRicke-småcellig lungcancer
NilotinibTasignaBCR-ABLKML, Ph+ ALL
MidostaurinRydaptFLT, KITAML (FTL3 mutation), mastocytos (aggressiv systemisk)
RibociklibKisqaliCDK 4/6ER+/HER2 neg bröstcancer
OsimertinibTagrissoEGFRIcke-småcellig lungcancer med EGFR mutation
PalbociklibIbranceCDK 4/6ER+/HER 2 neg bröstcancer
PazopanibVotrientC-kit, VEGFR, PDGFRnjurcancer
PonatinibIclusigBCR-ABL, RET, FLT3KML, Ph+ ALL
RuxolitinibJakaviJAK 1, 2myelofibros
RegorafenibStivargaVEGFR, PDGFR, c-kitkolorektalcancer, GIST, hepatocellulär cancer
SorafenibNexavarVEGFR, PDGFR, c-kitnjurcancer, hepatocellulär cancer
TrametinibMekinistMEKmelanom med BRAF-V600 mutation
SunitinibSutentVEGFR, PDGFR, c-kitnjurcancer, GIST, endokrin pankreastumör
VandetanibCaprelsaRET, VEGFR, EGFR m flmedullär tyreoideacancer
VemurafenibZelborafBRAFmelanom med BRAF-V600E mutation
VismodegibErivedgeHedgehogbasalcellscancer

Förkortningar där hela namnet ger tilläggsinformation: PH+ - Philadelphiakromosompositiv, ALL - akut lymfatisk leukemi, AML - akut myeloisk leukemi, EGFR - epidermal growth factor receptor, PDGFR - platelet-derived growth factor receptor, GIST – gastrointestinal stromacellstumör, KML- kronisk myeloisk leukemi, VEGFR – vascular endothelial growth factor receptor, PV – polycytemia vera, * imatinib generika har inte denna indikation.

 

FRAMTID
 

Människan använder sig av ett begränsat antal signalvägar som används av proteintyrosinkinashämmare. Troligen kommer den snabba utvecklingen av denna läkemedelsgrupp bromsa in. Det finns fortfarande mindre grupper som kan bli föremål för behandling t ex ROR1+ pat med lungcancer. Flera kombinationer med andra grupper av cancerläkemedel prövas t ex med check-point inhibitors där det t ex finns lovande resultat vid behandling av njurcancer. Generika kommer komma in på marknaden allt eftersom patenttiderna går ut. Detta har redan hänt för imatinib.


 

ICD-10

Akut lymfatisk leukemi C91.0
Akut myeloisk leukemi C92.0
Kronisk myeloisk leukemi [KML], BCR/ABL-positiv C92.1
Icke specificerad lokalisation av tumör av osäker eller okänd natur i matsmältningsorganen D37.9
Malign tumör i njure med undantag för njurbäcken C64.9
Malign tumör i njurbäcken C65.9
Lungcancer, odifferentierad cancer (icke småcellig) C34.9G
Levercellskarcinom C22.0
Icke specificerad lokalisation av malign tumör i pankreas C25.9
Mastocytos Q82.2
Icke specificerad lokalisation av malignt melanom i huden C43.9
Polycythaemia vera D45.9
Ospecificerad basalcellscancer med icke specificerad lokalisation C44.9E
Malign tumör i tyreoidea C73.9
Kronisk lymfatisk leukemi av B-cellstyp [B-KLL] C91.1
Icke specificerad lokalisation av malign tumör i bröstkörtel C50.9

 

Referenser

Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions. Bhullar KS, Lagarón NO, McGowan EM, Parmar I, Jha A, Hubbard BP, Rupasinghe HPV. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):48. Länk

Copyright © Internetmedicin 2019
ID: 4416

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Proteintyrosinkinashämmare

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








Sjuksköterska
Högspecialiserad vård inom lungkirurgi och lungonkologi


Onkolog med intresse för strålbehandling
Verksamhetsområde Blod- och tumörsjukdomar, strålbehandlingsavdelningen


Sjuksköterska
Medicinsk dagvårdsavdelning, Hematologen, Solna


Sjuksköterskor
PO Sjukdomar i Nervsystemet, Tema Neuro i Solna


Sjuksköterska
Neurokirurgen i Solna


Sjuksköterska
Barnregionvårdens dagvårdsavdelning, Huddinge


Specialistsjuksköterska
Huddinge Neonatalmottagning och hemsjukvård


Sektionsledare
HIV, Hepatit och Tuberkulos mottagning


Geriatriker/specialist i allmänmedicin
Ljusdal hälsocentral


Intensivvårdsjuksköterska
Thoraxintensiven


Sektionschef till Klinisk genetik
Verksamhetsområde Akademiska laboratoriet


Sektionsledare till HIV, Hepatit och Tuberkulos mottagning
Akademiska sjukhuset


Vi söker både läkare och sjuksköterskor som vill jobba digitalt

annons
annons
annons