Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

IgG4-relaterad sjukdom

FÖRFATTARE

Professor Maria Bokarewa, Reumatologkliniken/Sahlgrenska Universitetssjukhuset

GRANSKARE

Docent Bengt Göran Hansson, Medicinkliniken/Hallands sjukhus, Halmstad

UPPDATERAD

2021-02-02

SPECIALITET
INNEHÅLL




BAKGRUND
 

IgG4-associerade tillstånd är en grupp av sjukdomar som ursprungligen var beskrivna som separata kliniska tillstånd och kännetecknades av svullnad i drabbade organ, pseudotumörer och ofta förhöjda serumnivåer av IgG4. Begreppet binder samman en rad av tidigare oberoende tillstånd som härmar maligna, infektiösa och inflammatoriska sjukdomar. Det drabbade organet visualiseras som förstorat, ofta till tumörliknande storlek.

Histologiskt ses lymfocytär infiltration med anrikning av IgG4-positiva plasmaceller och storiform fibros (oregelbundet virvlat, med kransformad mönster).


Epidemiologi

Sjukdomen drabbar oftast män (62-85 %) över 50 år med undantag för sjukdom med lokalisation i huvud, hals och nacke som oftare drabbar kvinnor. IgG4-associerad sjukdom skiljer sig därför från andra autoimmuna sjukdomar, som ofta har kvinnlig dominans. Prevalensen beräknas till 0,8/100 000 och i Japan har prevalensen uppskattats till 2,2 fall per 100 000 invånare. Autoimmun pankreatit är den vanligaste varianten av IgG4-associerad sjukdom och utgör 6-11 % av patienter med kronisk pankreatit.


 

SYMTOM
 

Nästan alla organ kan drabbas. Fyra varianter av IgG4-relaterad sjukdom kan identifieras på basen av kliniska symtom:
 

  1. Pancreato-Hepatobiliar sjukdom
  2. Retroperitoneal fibros och/eller aortit
  3. Sjukdom med lokalisation till huvud, hals och nacke
  4. Spottkörtlar (Mikulicz syndrom), lymfkörtlar med/utan multiorgan sjukdom

Högst prelatens av symtom är från exokrina körtlar i form av pankreatit, tyreoidit, parotit och sialoadenit, enligt de rapporterade patientkohorterna. Kombination av symtom från olika organ finns hos många patienter.
 

  • Allmänna symtom
    Viktnedgång, feber och muskulo-skeletal värk är sällan första symtom.
     
  • Bukspottkörtel och gallgångar
    Autoimmun pankreatit är första kliniska tillståndet som kopplades till höga nivåer av IgG4 i serum och histologisk bild av lymfoplasmocytär skleroserande inflammation. Autoimmun pankeratit identifieras hos 60-70 % av patienter med IgG4 relaterad sjukdom. Kliniska symtom är ikterus och skleroserande kolangit. Diabetes mellitus till följd av pankreatit utvecklas hos hälften av patienterna. Differentiering mot pankreascancer är viktig för att undvika kirurgiska ingrepp. CT-undersökning, PET och ERCP leder ofta till rätt diagnos. Skleroserande kolangit förekommer ofta vid autoimmun pankreatit och kan följas av skleroserande kolecystit. Endoskopisk transpapillär biopsi med histologi skiljer den från primärt skleroserande kolangit och från kolangioadenkarcinom.
     
  • Spottkörtlar
    Svullnad och förstoring av submandibulära, sublinguala och parotida spottkörtlar p g a sialoadenit och dacryoadenit (känd som Mikulicz sjukdom). Xerostomi förekommer. Differentiering mot Sjögrens syndrom baseras på den histologiska bilden.
     
  • Sköldkörteln
    Autoimmun tyreoidit hör till de vanliga manifestationerna av IgG4-associerad sjukdom. Tillståndet ska skiljas från Hashimotos tyreoidit, där omfattande fibrotiserande processer är ovanliga.
     
  • Lymfkörtlar
    Lymfoadenopati med generaliserad eller lokal förstoring av lymkörtlar hör till vanliga kliniska fynd. Lymfkörtlar är 1-3 cm i diameter, elastiska och oömma vid palpation.
     
  • Blodkärl
    IgG4-associerad aortit kan leda till bildning av aneurysm och dissektioner. Dessa kan upptäckas en passant vid radiologiska undersökningar vid hälsokontroller. Ansamlingar av vita blodkroppar i blodkärl varierar i lokalisation och drabbar små och medelstora artärer (periarteriter, tromboangiter) inklusive coronara kärl. Oblitererande flebiter ses ofta vid histologisk undersökning av drabbade organ.
     
  • Retroperitoneal fibros
    Idiopatisk retroperitoneal fibros (Ormond sjukdom) är vanligt förekommande vid IgG4-associerad sjukdom, där IgG4-positiva histologiska fynd förklarar upp till ¾ av fallen med petroperitoneal fibros. Debuten är smygande med molande värk i ryggen, i sidorna, i nedre delen av buken och i låren. Underbensödem och hydronefros ses också. Plaque-liknande fibros kan finnas periaortalt, periuretralt och retropertonialt. Periureteralt engagemang yttrar sig i form av uretraobstruktion och hydronefros.
    Fall av fibrotiserande mediastenit och mesenterit med invasiv proliferation av fibrosvävnaden i mediastinum och vid mesenteriet har rapporterats.
     
  • Orbita
    Svullnad runt ögonen p g a dakryoadenit. Proptos i följd av orbital pseudotumör, eller orbital myosit. Obliteration av nasolacrymala kanalen, kompression av trigeminala och infra-orbitala nerver. Sklerit är ovanlig.
     
  • Öron, näsa, hals
    Allergisk rhinit, nasala polyper, kroniska sinuiter, nasala obstruktioner och rhinorrhea är vanligt förekommande symtom, ofta åren innan utveckling av fullbordad IgG4-associerad sjukdom. Många patienter har även eosinofili och förhöjda IgE-nivåer i blodet.
    Kronisk faryngit med strävhetskänsla och ont i halsen, diffus svullnad i svalget, heshet och tonsillit förekommer och kan kombineras med trakeala problem. Fibrotisering kan leda till subglottisstenos.
    Inflammation i näsbihålor och mellanörat förekommer och kan leda till växt av pseudotumörer och medföljande skelettdestruktioner och oblitererande processer. Otoskleros kan leda till bestående hörselnedsättning.
     
  • Nedre luftvägar
    Bronkengagemang kännetecknas av hosta, eosinofila infiltrat och fibros som leder till stenos och lobulära atelektaser. Förtjockning av bronkovaskulära strukturer är förekommande fynd vid CT undersökningar och visar spridning av IgG4-associerad sjukdom längst bronkträdet och blodkärl. Andra radiologiska fynd är multipla lunginfiltrat och nodulära förändringar, ground-glass fenomen, pleurala förtjockningar och interstitiell lungsjukdom.
     
  • Njurar
    Tubulointerstitiell nefrit med täta lymfoplasmacytära infiltrat av IgG4-producerande celler, storiform fibros och depositioner av immunkomplex är vanligt förekommande. Viktigt laboratoriefynd vid IgG4-nefrit är måttlig eosinofili och låga nivåer av komplementproteiner C3 och C4. Njurarna är förstorade och kan innehålla lågattenuerande områden vid CT visualisering. Fall av idiopatisk membranös glomerulonefropati har rapporterats vid IgG4-associerad sjukdom.
     
  • CNS och PNS
    IgG4-associerad meningit (hypertrophic pachymeningitis) är en förekommande orsak till icke-infektiös meningit. Lokalisation av inflammation är avgörande för kliniska symtom. Diabetes insipidus som är konsekvens av IgG4-hypofysit förekommer. Det föreligger fall av IgG4-mononeurit utan tecken till demyeliniserande sjukdom.


UTREDNING
 

Diagnosen baseras på en kombination av klinisk och morfologisk bild. Knivbiopsi av det drabbade organet är det enda sättet att komma fram till rätt diagnos. Nålbiopsi ger ofta inadekvata svar och kan fördröja diagnostik. Morfologiskt ses täta lymfocytära infiltrat bestående av IgG4+ plasmaceller. Dessa fynd är väsentliga, särskilt i kombination med ett oregelbundet virvlat mönster (storiform) av fibros och obliterativ phlebit. Övriga immunologiska fynd omfattar:
 

  • Förhöjda nivåer av IgG4 eller IgE i perifert blod
  • Ökat antal av CD138+ plasmablaster i perifert blod
  • Låga nivåer av komplementproteiner (C3 och C4)
  • Ökat antal eosinofiler i perifert blod
  • IgG4-nivå i likvor

Radiologisk undersökning omfattar CT, positron emission tomografi (PET) eller magnetic resonans imaging (MRI) av de drabbade organen.


 

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

Förekomst av serologiska fynd i from av leukopeni, trombocytopeni, anti-nukleära antikroppar (ANA), anti-neutrofilcytoplasmatiska antikroppar (ANCA), kryoglobulinemi är sällan förenliga med IgG4-associerad sjukdom.

Förekomst av radiologiska fynd i form av nekrotiserande och snabb progredierande förändringar i parenkymatösa organ, multifokala ben förändringar, splenomegali > 14 cm uteslutar diagnos av IgG4-associerade sjukdom.
 

BEHANDLING
 

Alla patienter med konstaterad IgG4-associerat tillstånd måste behandlas utan fördröjning. Obehandlade IgG4-tillstånd kan leda till allvarliga sequelae i gallgångar, njurar, aorta, retro- och mediastinalt. Kortikosteroider är effektiv behandling för en majoritet av patienterna och ges som prednisolon 0,6 mg/kg/d under 2-4 veckor, nedtrappning med 5 mg/vecka. Återfall av sjukdomen förekommer hos upp till 50 % varför en underhållsdos prednisolon 2,5-5 mg/dag rekommenderas för att hindra eller förebygga återfall, vilket ges i upp till tre år.

Metotrexat, mykofenolatmofetil (CellCept), azathioprin (Imurel) används ofta i kortisonsparande syfte och vid recidiv.


2:a linjens behandling

Vid persisterande och kortisonresistenta fall kan rituximab (Mabthera) 375 mg/m2 1 gång/vecka i 4 efterföljande veckor användas.


 

PROGNOS


IgG4-relaterad sjukdom är behandlingsbar och prognosen är ofta godartad vilket skiljer den från maligna differentialdiagnostiska tillstånd. Därför är tidig diagnos av IgG4-relaterad sjukdom av stor vikt.


 

UPPFÖLJNING
 

Återfall av IgG4-relaterad sjukdom är vanligt. Behandling och uppföljning bör ske inom specialiserad vård och av erfarna reumatologer.

 

ICD-10

Spottkörtelinflammation K11.2
Andra specificerade sjukdomar i spottkörtlarna K11.8
Annan kronisk pankreatit K86.1
Annan kronisk tyreoidit E06.5
Polyklonal hypergammaglobulinemi D89.0
Akut tubulo-interstitiell nefrit N10.9

 

Referenser

Deshpande V et al, Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Modern Pathology 2012, 25, 1181-92. Länk

Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4 related disease. N Engl J Med 2012, 366, 539-51. Länk

AbdelRazek MA, Venna N, Stone JH. IgG4-related disease of the central and peripheral nervous systems. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):183-192. Länk

Wallace ZS, Naden RP, Chari S, and Members of the ACR/EULAR IgG4-RD Classification Criteria Working Group. The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease. Ann Rheum Dis 2020 Jan;79:77-87. Länk

Khosroshahi A et al. Second International Symposium on IgG4-Related Disease. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol. 2015, 67:1688-99. Länk

Löhr JM, Beuers U, Vujasinovic M, and UEG guideline working group. European Guideline on IgG4-related digestive disease - UEG and SGF evidence-based recommendations. United European Gastroenterol J. 2020, 8, 637-666. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev