Behçets syndrom

BAKGRUND

Behçets syndrom är en systemisk vaskulitsjukdom som involverar blodkärl av olika storlek. Syndromet är uppkallat efter den turkiska läkaren Hulusi Behçet som beskrev den kliniska triaden av aftösa sår, genitala sår och irit år 1937. Sjukdomen beskrevs också, redan 1930, av greken Benediktos Adamantiades och kallas därför ofta Adamantiades-Behçets syndrom.

Diagnosen baseras på den kliniska bilden. Blodprov och PAD bidrar inte annat än differentialdiagnostiskt. Det kliniska uttrycket för sjukdomen varierar mellan olika etniska grupper. Sjukdomen karakteriseras av akuta exacerbationer, vilka i allmänhet avtar i intensitet över tid, och perioder av remission.

För mer information om vaskulitsjukdomar se behandlingsöversikt - Vaskulitsjukdomar, primära

Epidemiologi

Behçets syndrom finns över hela världen med högst prevalens i östra medelhavsregionen och Asien. Sjukdomen kallas därför ibland för Sidenvägssjukan (Silk Road Disease).

Genomsnittlig ålder vid insjuknande är omkring 25-30 år. Tidigare ansågs syndromet i huvudsak drabba män, men modernare data tyder på en mer jämställd prevalens. Män tycks drabbas oftare i Mellanöstern medan kvinnor dominerar i Nordeuropa och USA.

Turkiet har den högsta prevalensen i världen med upptill 300 fall/100 000 invånare medan Japan, Korea, Kina, Iran och Saudiarabien rapporterar prevalenssiffror på 10-17/100 000 invånare. Prevalensen i USA och Europa ligger under 1/100 000 invånare. Undersökningar i Västra Götaland och i Skåne tyder på en prevalens i dessa regioner motsvarande 2-3 fall/100 000 invånare. Invandring från Mellanöstern ökar prevalensen.

Män tycks få en allvarligare sjukdomsbild. Vissa kliniska och genetiska manifestationer varierar med geografin. Incidensen av uveiter är hög bland patienter från Japan och Främre Asien. Kutan patergi och association med HLA-B*51 syns ofta i dessa länder, men är sällsynt i Nordamerika och Nordeuropa.

 

Patogenes

Uttryck av HLA-B*51 predisponerar den orientaliska/turkiska populationen för Behçets syndrom, men inte den nordeuropeiska eller den i USA. Aktivering av Th17-celler och IL-17 tycks vara av betydelse fr a vid akuta attacker av Behçets syndrom. Detta kan få betydelse för framtida behandlingar.

KLINIK OCH SYMTOM

Behçets syndrom kännetecknas av:
 

• Ã…terkommande orala aftösa sÃ¥r
• Genitala aftösa lesioner
• Ögoninflammation
• Hudmanifestationer, sÃ¥som erythema nodosum och akneliknande papulopustulösa utslag
• Tarminflammation
• Tromboembolitendens
• CNS-manifestationer
• Artrit/artralgi

Afte

Afte förekommer oralt och genitalt. De orala aftösa såren är vanligast och obligata för diagnos. Såren är ofta smärtande och kan ibland vara mycket utbredda. Såren blommar ut och resorberas inom några veckors tid utan ärrbildning.

Aftösa sår kan även förekomma vid herpes simplexinfektion, vid inflammatorisk tarmsjukdom eller vid påtaglig neutropeni och liknande immundefekter. Dessa orsaker bör uteslutas.

 

Kutana lesioner

Kutana lesioner är vanligt förekommande vid Behçets syndrom. Erythema nodosum förekommer hos upp till 50 % av patienterna. Vanligt är också ett akneformt utslag eller follikulit.

Patergitestet som anses patognomont för Behçets syndrom är en manifestation av hudhyperreaktivitet. Detta är vanligt förekommande i turkisk och iransk befolkning, men ovanligt i Västeuropa. Positivt patergitest har emellertid också rapporterats vid Sweets syndrom, pyoderma gangrenosum och kronisk myeloisk leukemi (KML) behandlad med interferon-alfa.

Patergitestet utförs genom att sticka in en nål i huden på underarmen cirka 0,5 cm. Efter 48 timmar uppstår vid positivt test en papel eller pustel som är åtminstone 2 mm i diameter vid nålsticket. I anamnesen kan man också fråga om pustler uppstått vid tidigare provtagning eller vid rakning med hyvel. 

 

Ögon

Uppemot 70 % av männen och 30 % av kvinnorna har ögonsymtom. Prognosen är signifikant sämre för unga män.

Ögonsjukdomen debuterar tidigt i sjukdomsförloppet, oftast under de första fem årens sjukdom. Vanliga symtom är:
 

• Dimsyn
• Ögonsmärta
• Ljuskänslighet

Såväl främre uveit (irit) som bakre uveit förekommer. Bakre uveit är allvarligast och också associerad med sämre prognos. Panuveit och retinal vaskulit är andra symtom vid Behçets syndrom. Vid obehandlad kraftig uveit, ofta associerad med retinal vaskulit, förekommer hypopyon (ackumulation av inflammatoriskt cellinfiltrat (pus) i främre ögonkammaren).

Behçets syndrom med ögonmanifestation orsakar blindhet hos upp till 20 % av de drabbade, ofta på grund av inadekvat behandling.

 

Artrit/atralgi

Artriter och artralgier är vanligt förekommande, men i allmänhet episodiska och icke-erosiva. Företrädesvis drabbas stora leder.

 

Neurologiska manifestationer

Neurologiska manifestationer förekommer hos 5-25 % av patienterna. Ibland kan symtomen misstolkas för multipel skleros eftersom de neurologiska yttringarna liknar varandra. Plack förekommer dock inte vid Behçets syndrom. Däremot finns det en tendens till vaskulära ocklusioner.

Vanliga symtom är:
 

• Spastiska pareser
• Talstörningar
• Huvudvärk
• Beteendeförändringar
• Unilaterala hemipareser
• Sfinkterstörningar

Sensoriska förändringar förekommer också. Vid långtstående CNS-manifestation sker ofta en försämring av minnet och tendens till utveckling av depression och demens. Neuro-Behçet påvisas med MRI och lumbalpunktion.

 

Gastrointestinalkanalen

Förekomsten av gastrointestinal manifestation hos patienter med Behçets syndrom varierar mellan olika länder. Frekvensen är låg i de östra medelhavsländerna (0-5 %) och högst i Skottland och Japan (50-60 %).

De drabbade får sår i gastrointestinalkanalen, framför allt iliocekalregionen och kolon. Patoanatomiskt är det svårt att skilja förändringarna från Mb Crohn.

 

Lungor

Lungmanifestationer är ovanliga. Lungröntgen kan visa på infiltrat, runda förtätningar eller nodulära parahilära opaciteter. Pulmonella arteriella aneurysm är karakteristiska men ovanliga och kan medföra akuta lungblödningar.

 

Vaskulära manifestationer

Djup ventrombos är den vanligaste vaskulära lesionen. Ofta är de proximalt belägna. Ocklusion av vena cava förekommer. Ytliga tromboflebiter förekommer hos 10-25 % av patienterna.

Arteriella komplikationer ses hos upp till 7 % av patienterna. Aneurysm förekommer och kan komplicera antikoagulationsbehandling.

Trombo-embolitendensen vid Behçets syndrom kan inte upptäckas genom några specifika test avseende fibrinolys eller koagulation, utan utlöses kanske fr a av inflammation i endotelet.

 

Övriga symtom

Epididymit drabbar ungefär 5 % av patienterna.

DIAGNOS

De internationella kriterierna för klassifikation av Behçets syndrom är:

Återkommande aftösa orala ulcerationer under senaste året, minst 3 gånger under en 12-månadersperiod (obligat), + 2 av följande kriterier:
 

1. Återkommande genitala sår
    
2. Ögoninflammation
   - Främre uveit (irit)
   - Bakre uveit
   - Retinal vaskulit
    
3. Hudlesioner
   - Erythema nodosum
   - Papulopustulära lesioner
   - Akneliknande noduli
    
4. Positivt patergitest

Kriterierna är lämpliga för studieändamål. Ofta ser man utöver detta även andra tecken till Behçets syndrom, såsom artrit/artalgi, symtom från nervsystemet, magtarmkanalen eller lungorna, samt tromboemboliska symtom enligt ovan.

De olika kliniska manifestationerna av Behçets syndrom uppträder vanligen under en längre tidsperiod, ofta flera år, varför noggrann anamnes och andra klinikers journaler är viktiga för diagnosen. Ögonsymtom och tromboembolisk manifestation för ofta patienten i kontakt med sjukvården. Notera att många symtom på Behçets syndrom också förekommer vid Mb Crohn.

Samtidig förekomst av relapserande polykondrit och Behçets syndrom kallas MAGIC-syndrom (Mouth And Genital ulcers with Inflamed Cartilage).

BEHANDLING

Behandlingsstrategin vid Behçets syndrom beror på typen av organengagemang.

Mukokutan sjukdom
 

• Vid i synnerhet afte kan man använda topikala kortikosteroider, lokala smärtlindrande medel, kolchicin (0,5 mg x 2) eller en kombination av dessa.
   
• Vid svÃ¥rare symtom används inte sällan azatioprin (Imurel), med dosen 2 mg/kg kroppsvikt per dygn, eller korta stötdoser med prednisolon. Även metotrexat (15-25 mg varje vecka i engÃ¥ngsdos) förekommer som behandlingsalternativ.
   
• Talidomid i dosen 50 mg till natten vid behov (ofta räcker det med 5-6 ggr/mÃ¥nad) är ofta ett utmärkt val vid refraktära och terapiresistenta orala och genitala sÃ¥r. Observera dock preparatets välkända teratogena och neuropatiska egenskaper.
   
• Apremilast (Otezla) (30 mg x 2) har nyligen fÃ¥tt FASS-indikation avseende afte vid Behçets syndrom. Jämförande studier med ovan nämnda medel saknas. Kan övervägas vid mycket svÃ¥r och besvärande afte där ovan angivna läkemedel ej kan användas eller har otillräcklig effekt. Observera att alla symtom vid Behçets syndrom varierar (minskar) över tid. Biverkningar inkluderar fr a diarré, illamÃ¥ende och huvudvärk. Undvikes vid graviditet och amning och observans avseende eventuella läkemedelsinteraktioner.

Ögonsymtom
 

• Sköts alltid av/i nära samverkan med ögonläkare - gärna med stor erfarenhet av inflammatoriska ögonsjukdomar.
   
• Främre uveit behandlas ofta med kortisonögondroppar. Om inte detta hjälper eller om tätt Ã¥terkommande främre uveiter (iriter) uppträder har azatioprin eller metotrexat i lÃ¥ngtidsbehandling god effekt (se dosering ovan).
   
• Kortikosteroider används alltid i det akuta skedet av bakre uveiter – ofta under samtidig insättning av annan immunomodulerande medicinering
   
• Vid bakre uveit ges i allmänhet azatioprin eller ciklosporin (Sandimmun), 3 mg/kg kroppsvikt/dygn (vanligen 100 mg x 2). Flera studier pÃ¥visar ett gynnsamt resultat för framför allt ciklosporin.
   
• Vid refraktära fall av bakre ögoninflammation trots behandling enligt ovan, kan användas infliximab (Remicade, Inflectra, Remsima, m fl), dos 3 mg/kg kroppsvikt i.v. var 8:e vecka eller adalimumab (Humira, Amgevita, Imraldi, m fl) 40 mg s.c. var annan vecka. Etanercept (Enbrel, Benepali, m fl) tycks ha sämre eller ingen effekt och skall inte användas.
   
• Även alkylerande cytostatika sÃ¥som cyklofosfamid (Sendoxan), 1 000-1 500 mg i.v. var 4:e vecka, kan användas vid refraktära fall av bakre uveit.
   
• Av andra biologiskt riktade immunomodulatoriska läkemedel används interferon alfa vid bakre ögoninflammation med effekt, men med risk för biverkningar p g a medlets proinflammatoriska egenskaper. Rituximab (Mabthera) och tocilizumab (Roactemra) har haft effekt för enstaka patienter medan abatacept (Orencia) är oprövat.
   
• Mykofenolatmofetil (Cellcept) finns redovisat i mindre okontrollerade, retrospektiva studier med viss effekt pÃ¥ inflammation i sÃ¥väl främre som bakre ögat och kan vara ett reservmedel när andra behandlingsmöjligheter är uttömda. Används i doser om 1500-2000 mg per dag.

Tromboembolisk/vaskulär sjukdom
 

• Tromboembolisk sjukdom behandlas med lÃ¥ngvarig, ofta livslÃ¥ng, antikoagulationsbehandling. NOAK-preparat har endast redovisats i en enda fallbeskrivning (rivaroxaban) och är sÃ¥ledes inte att rekommendera i nuläget. Andra risker för tromboembolisk manifestation sÃ¥som rökning, intag av östrogenhaltiga p-piller och graviditet bör uppmärksammas och pÃ¥verkas. Det är ocksÃ¥ viktigt att bromsa den underliggande inflammationen. 
   
• Alkylerande cytostatika, sÃ¥som cyklofosfamid, eller TNF-hämmaren infliximab används ofta för att bromsa den underliggande vaskuliten. Stödet för användning av TNF-hämmare har ökat, fr a vid pÃ¥visade aneurysm i stora kärl. Som underhÃ¥llsbehandling kan även mildare immunomodulerande läkemedel sÃ¥ som t ex azatioprin användas. 

CNS-sjukdom
 

• Kortikosteroider och alkylerande cytostatika (se ovan) används i första hand.
   
• Som underhÃ¥llsbehandling har metotrexat visat sig skydda mot progression av neuropsykiatriska manifestationer.
   
• TNF-hämmare (infliximab) har visat effekt avseende CNS-sjukdom
   
• IL-6-hämmare (tocilizumab) har prövats i refraktära fall med effekt.

PROGNOS

Eftersom sjukdomen ofta går i skov är det viktigt att dessa behandlas, framför allt då sjukdomen med åren ofta får ett allt lugnare förlopp. Ibland blir sjukdomen helt inaktiv efter 10-15 års sjukdomstid. Manligt kön, låg ålder vid insjuknande och engagemang i flera organ associeras med sämre prognos.

Dödsfall i Behçets syndrom orsakas i allmänhet av vaskulära manifestationer och drabbar oftast yngre män.


 

ICD-10

Behçets sjukdom M35.2

 

Referenser

Boban A, Lambert C, Hermans C. Successful Treatment and Secondary Prevention of Venous Thrombosis Secondary to Behçet Disease with Rivaroxaban. Case Rep Hematol. 2016;2016:2164329. Länk

Hatemi G, Sehayi E, Fresko I, Talarico R, Hamuryudan V. One year in review 2018: Behçet´s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2018; 36 (suppl 115): s13-s27. Länk

Davatchi F, et. al. Behcet's disease: epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis. Expert Rev Clin Immunol. 2017 Jan;13(1):57-65. Länk