Periodisk feber med aftös stomatit, faryngit och cervikal adenit (PFAPA)

BAKGRUND

Periodisk feber med aftös stomatit, faryngit och cervikal adenit (PFAPA) är ett syndrom med regelbundet återkommande, självbegränsande feberepisoder och associerade symtom från munhåla och svalg. Sjukdomen debuterar oftast hos barn under 5 års ålder, men även äldre barn och vuxna kan insjukna. PFAPA anses vara den vanligaste autoinflammatoriska sjukdomen i Sverige och incidensen beräknas i en norsk studie till 2,3/10 000 barn under 5 års ålder. Sjukdomen är beskriven i stora delar av världen och i olika etniska grupper.

 

Etiologi
 

• Orsaken till PFAPA är okänd, men syndromet räknas till de autoinflammatoriska sjukdomarna. Dessa sjukdomar karaktäriseras av Ã¥terkommande attacker av inflammation som primärt orsakas av dysreglering av det medfödda immunförsvaret, utan pÃ¥visbar infektiös orsak. Till skillnad frÃ¥n de autoimmuna sjukdomarna saknas hos de autoinflammatoriska sjukdomarna signifikanta nivÃ¥er av autoantikroppar och autoreaktiva T-celler.
   
• En genetisk predisposition för PFAPA finns troligen, dÃ¥ man sett en tydlig familjär anhopning av fall. Kombinationer av flera olika genvarianter kan sannolikt predisponera för sjukdomen.

SYMTOM

• Feberepisoder som typiskt varar i 3–6 dagar och Ã¥terkommer med intervall av 3-6 veckor.
   
• Feberepisoderna är förenade med minst ett av kardinalsymtomen afte, faryngotonsillit och/eller cervikal adenit, med avsaknad av snuva och hosta.
   
• Tilläggssymtom i form av värk i kroppen, nedsatt aptit, lätt buksmärta och enstaka kräkningar är vanligt.
   
• NÃ¥gon gÃ¥ng under sjukdomsförloppet brukar feberepisoderna Ã¥terkomma med pÃ¥taglig regelbundenhet.
   
• Mellan feberepisoderna är barn med PFAPA välmÃ¥ende.
   
• Tillväxt och utveckling hos barn pÃ¥verkas inte av PFAPA.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

• Upprepade infektioner, med eller utan bakomliggande immundefekt.
   
• Annan autoinflammatorisk sjukdom, sÃ¥som familjär medelhavsfeber (FMF), tumörnekrosfaktor (TNF)-receptorassocierat periodiskt syndrom (TRAPS), mevalonatkinasbrist (MKD), kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS) eller icke klassificerbart periodiskt febersyndrom.
   
• Cyklisk neutropeni
   
• Reumatisk sjukdom
   
• Inflammatorisk tarmsjukdom (särskilt Mb Crohn)
   
• Malignitet
   
• Mb Behçet

UTREDNING

Anamnes
 

• Kartlägg feberepisoderna med särskilt fokus pÃ¥ förekomst av regelbundenhet och associerade symtom. En feberdagbok kan underlätta detta. För den enskilda patienten är symtomen ofta mycket likartade vid varje PFAPA-episod.
   
• Ärftlighet - finns andra med liknande sjukdomsbild i familjen eller närmaste släkten?
   
• FrÃ¥ga specifikt efter förekomst av följande symtom, som inte brukar förekomma vid PFAPA och ska medföra att en annan diagnos övervägs: diarré, bröstsmärta, hudutslag, artrit, kraftig buksmärta, röda ögon och köldutlösta symtom.

Status

Patienten bör undersökas med fullständigt status både mellan och under feberepisoder. Mellan feberepisoderna är status vanligen normalt, men afte kan förekomma, liksom viss kvarvarande förstoring av lymfkörtlar. Under en feberepisod tar det ofta 1-2 dygn innan de kliniska tecknen hinner utvecklas, varför det är optimalt att undersöka barnet på dag 2-3 med feber.

Under feberepisoder bör särskilt fokus läggas på följande:
 

• Kroppstemperatur
  Barn med PFAPA har ofta hög feber (>39 grader).
   
• Mun och svalg
  Förekomst av faryngit, tonsillit och/eller afte?
   
• Lymfkörtelstationer
  Förstorade körtlar i käkvinklar, på halsen eller i nacken?
   
• Hud
  Förekomst av hudutslag under feberepisoderna talar för annan diagnos än PFAPA.
   
• Ögon
  Röda ögon eller periorbitala ödem? Detta brukar inte föreligga vid PFAPA men däremot vid de två andra autoinflammatoriska sjukdomarna CAPS respektive TRAPS.
   
• Ledstatus
  Förekomst av artrit? Viktigt för differentialdiagnostik då det skulle tala för annan diagnos än PFAPA.
   
• Leta även efter annan möjlig orsak till feber, sÃ¥som tecken till övre eller nedre luftvägsinfektion, otit eller UVI.

Lab
 

• Inflammationsmarkörer bör kontrolleras under och mellan feberepisoder. I första hand kan CRP användas som ofta är tydligt förhöjd (> 75 mg/L) under PFAPA-episoder, om det tas 24-48 timmar efter feberdebut. Mellan feberepisoderna bör CRP kontrolleras minst 10 dagar efter sista dagen med feber, och ska dÃ¥ ha normaliserats.
   
• I oklara fall kan serumamyloid A (SAA) användas. SAA är ett akutfasprotein som är känsligare än CRP. Vid PFAPA är SAA tydligt förhöjt under feberepisoderna och normaliseras mellan dem. Vid andra autoinflammatoriska sjukdomar sÃ¥som FMF och MKD är SAA ofta fortsatt lätt förhöjt mellan feberepisoderna, som tecken pÃ¥ kronisk lÃ¥ggradig inflammation. SAA är inte specifikt för autoinflammatoriska sjukdomar och kan sÃ¥ledes vara förhöjt även vid andra tillstÃ¥nd, t ex infektioner.
   
• Blodstatus med differentialräkning bör kontrolleras nÃ¥gon gÃ¥ng under respektive mellan feberepisoderna, främst utifrÃ¥n differentialdiagnoserna hematologisk sjukdom och cyklisk neutropeni. Under PFAPA-episoder är neutrofilantalet ofta lätt stegrat. Trombocytos är vanligt mellan episoderna.
   
• Ytterligare analyser kan användas riktat mot aktuella differentialdiagnoser i det enskilda fallet, exempelvis urinsticka och odlingar för att utreda infektionsförekomst.
   
• Vid misstanke om MKD är analys av mevalonsyra i ett urinprov taget under en feberepisod en bra screeningundersökning.

BEHANDLING

Akut

PFAPA behandlas i första hand symtomatiskt med febernedsättande läkemedel såsom paracetamol 15 mg/kg var 6:e timma och/eller ibuprofen 5-7,5 mg/kg var 6:e timma. Karaktäristiskt för PFAPA, om än inte helt specifikt, är att en feberepisod ofta avbryts inom några timmar efter en engångsdos med kortison (betametason 0,5 mg, 6-10 tabletter). Detta kan användas på försök för att stärka PFAPA-diagnosen vid förväntad effekt och som behandling för att avbryta feberepisoder som kommer särskilt olämpligt. Intervallet till nästa feberepisod förkortas dock ofta av denna behandling, vilket tillsammans med risken för biverkningar vid upprepad kortisonbehandling till barn begränsar användbarheten.


Förebyggande behandling mot feberepisoder

Tonsillektomi har visat sig vara en effektiv behandling för många patienter med PFAPA, då feberepisoderna ofta upphör helt eller blir lindrigare efter operationen. De risker som kan vara behäftade med sådant ingrepp liksom det faktum att PFAPA är en självbegränsande sjukdom med god chans till att feberepisoderna så småningom upphör spontant gör att tonsillektomi reserveras för de fall där sjukdomen medför betydande inskränkning i patientens livskvalitet. Tonsillektomi rekommenderas inte heller för barn under 3 år.

Förebyggande läkemedelsbehandling med kolkicin (0,5 mg/dag till barn 10 år) kan försöksvis användas av läkare med erfarenhet av detta läkemedel till patienter som inte lämpar sig för tonsillektomi eller i atypiska fall, men systematiska placebokontrollerade studier för dess effektivitet saknas.

Behandlingsöversikt - Tonsillkirurgi

REMISS

Barn med misstänkt PFAPA bör remitteras till barnläkare för utredning och ställningstagande till behandling eller vidareremittering till subspecialist. Vuxna med misstänkt PFAPA bör remitteras till reumatolog, ÖNH-läkare eller infektionsläkare med särskilt intresse för sjukdomen.

UPPFÖLJNING

Patienter med PFAPA bör följas upp av läkare med särskilt intresse för sjukdomen för att följa förloppet och diskutera de behandlingsalternativ som kan vara aktuella i olika skeden av sjukdomen.

PROGNOS

PFAPA har en god prognos och feberepisoderna blir hos de flesta patienterna lindrigare och återkommer med längre intervall med tiden. Ofta upphör episoderna spontant efter 3-7 år men kan i vissa fall fortsätta under längre tid eller återkomma efter några års symtomfrihet. Vid långtidsuppföljningar har man inte kunnat påvisa någon ökad risk för andra sjukdomar hos patienter med PFAPA. Under de år som sjukdomen pågår kan den dock innebära betydande begränsningar i livskvalitet för patienten och påverkan på hela familjens livssituation.


 

ICD-10

Andra specificerade sjukdomar som engagerar immunsystemet som ej klassificeras annorstädes D89.8
Feber, ospecificerad R50.9

 

Referenser

Forsvoll J, Kristoffersen EK, Oymar K. Incidence, clinical characteristics and outcome in Norwegian children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome; a population-based study. Acta Paediatr. 2013;102(2):187-92.Länk

Gattorno M, Hofer M, Federici S, Vanoni F, Bovis F, Aksentijevich I, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019.Länk

Harel L, Hashkes PJ, Lapidus S, Edwards KM, Padeh S, Gattorno M, et al. The First International Conference on Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis Syndrome. J Pediatr. 2018;193:265-74 e3. Länk

Marshall GS. Prolonged and recurrent fevers in children. J Infect. 2014;68 Suppl 1:S83-93. Länk

Rydenman K, Berg S, Karlsson A, Fasth A, Wekell P. PFAPA-syndrom – en viktig differentialdiagnos hos barn med återkommande feberepisoder. Läkartidningen. 2019;116:FP9U . Länk

Thomas KT, Feder HM, Jr., Lawton AR, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr. 1999;135(1):15-21. Länk

Wekell P, Karlsson A, Berg S, Fasth A. Review of autoinflammatory diseases, with a special focus on periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome. Acta Paediatr. 2016;105(10):1140-51. Länk

Wurster VM, Carlucci JG, Feder HM, Jr., Edwards KM. Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr. 2011;159(6):958-64. Länk