Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Fettlever hos barn (Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) och Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH))

FÖRFATTARE

Docent, överläkare Carl-Erik Flodmark, Preventiv pediatrik, Kliniska vetenskaper i Malmö/Lunds universitet

GRANSKARE

Professor Anders Fasth, Avdelningen för pediatrik/Institutionen för kliniska vetenskaper/Sahlgrenska akademin

UPPDATERAD

2021-10-11

SPECIALITET
INFORMATION
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Fetma, hepatit (B och C) och alkohol är de tre viktigaste riskfaktorerna för levercancer globalt. Fetma leder till en fettleversjukdom (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease) där leverbiopsi kan avgöra om NAFL (non-alcholic fatty liver) föreligger eller om sjukdomen gått vidare i ett allvarligare stadium (NASH – non-alcoholic steatohepatitis) (1, 2). NAFLD är den vanligaste orsaken till kronisk leversjukdom i USA och leverbiopsi är idag ”golden standard” för att ställa diagnosen (3).

 

 

 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

 

Barn med fetma har en ökad risk för NAFLD och NASH. Några andra symtom eller kliniska fynd p g a fetman är ovanliga i barnaåren som typ 2 diabetes, lipidrubbningar eller sköldkörtelsjukdom. Vid rutinprovtagning i samband med fetma bör en leverutredning övervägas enligt förslaget nedan. Den bygger på att det är svårt att identifiera barn som ska genomgå leverbiopsi enbart med hjälp av leverenzymer (3-6).

Läs med fördel Region Skånes vårdprogram för fetma, men notera att sedan vårdprogrammet togs fram har data publicerats för barn med NASH där medelvärdet för caspasklyvt keratin 18 låg på 322±105 U/L medan det hos icke-NASH var 164±62 U/L (7). Detta stödjer den valda biopsigränsen på 300 och gränsen för uppföljning på 150 (även om givetvis ytterligare studier krävs). En studie på barn utvalda på samma sätt d v s konsekutivt med biopsiverifierad NAFLD har gett värdet vid fibros mot icke-fibros  på 305 ±125 U/L respektive 210 ±71 U/L (8).

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

Vid tecken på leverpåverkan vid fetma med förhöjda transaminaser är det viktigt att utesluta andra orsaker. Alkohol och levercancer är givetvis ovanliga orsaker hos barn jämfört med en vuxen population. När det gäller barn är nedanstående orsaker de viktigaste att utesluta i ett första skede:
 

 

Utredningen nedan innehåller förslag på prover som är lämpliga att börja med. Skulle denna utredning vara normal och leverpåverkan kvarstår trots 6-12 månaders livsstilsbehandling görs ett ultraljud. Om fettlever föreligger förmodas orsaken till leverpåverkan vara NAFLD. Om det inte föreligger fettlever, får en mer utförlig leverutredning göras för att leta efter ytterligare sällsynta differentialdiagnoser.

 

 

 

UTREDNING

 

Utredningen kan med fördel göras inom allmänpediatrisk verksamhet för att hitta barn med fetma som har risk för komplikationer. Utredningen bygger på Region Skåne vårdprogram för barnfetma (9). Relevanta provtagningsföreskrifter finns på Region Skånes analysportal.

 


Anamnes

Anamnesen fördjupas ifall man finner tecken på leverpåverkan i blodproverna. Eftersom patologiska blodprover trots allt är ovanliga kan en fördjupad anamnes tas först vid avvikande blodprover. Man fokuserar då på förekomst av autoimmuna sjukdomar i släkten. Det gäller även en autosomalt recessivt ärvd sjukdom såsom Wilsons sjukdom. Förekomst hos barnet av symtom på lungsjukdom (alfa-1-antitrypsinbrist) eller tarmproblem (celiaki) bör efterfrågas.

 

 
Status

Vid patologiska leverprover palperas levern även om undersökningen försvåras av fetman. En del vårdprogram rekommenderar ultraljud av levern tidigt men i Region Skånes vårdprogram rekommenderas ultraljud av levern först efter ett behandlingsförsök (9). Se nedan.

 


Rutinutredning

Vid barnfetma (iso-BMI > 30) bör basprover tas. Barn med övervikt (iso-BMI 25-30) och samtidig bukfetma bör också utredas för att hitta individer med metabola komplikationer, som ofta betingas av en ökad mängd visceral fettväv. Midjeomfång är svårmätt och några enhetliga internationella gränser finns ej och efterlyses i ESPGHANs senaste riktlinjer rörande NAFLD (10). I brist på modernt svenskt referensmaterial kan norska eller holländska normalvärden användas (11, 12).

Rörande rutinutredningen finns ett konsensusdokument från ESPGHAN 2012, som inte uppdaterats (10). Skillnaden mot riktlinjerna från Region Skåne är huvudsakligen två. ESPGHAN rekommenderar leverfunktiontest (transaminaser) och ultraljud för alla barn med fetma medan riktlinjerna från Region Skåne medför att ultraljud görs först efter ett behandlingsförsök hos de som haft förhöjda transaminaser. Detta minskar givetvis antalet nödvändiga ultraljud. Den andra skillnaden är att förutom sedvanliga leverfunktionstest vilar vårdprogrammet på en markör för apoptos. De amerikanska rekommendationerna nämnda ovan hänvisar till ESPGHAN rörande utredning men innehåller en uppdatering av behandlingsmöjligheterna (3). Se nedan under behandling.

En nyare amerikansk vägledning rekommenderar screening för NAFLD hos barn med fetma från 9 års ålder eller övervikt med komplikationer för att förhindra allvarlig sjukdom samtidigt som man ser att det finns effektiv behandling vid NAFLD i form av livsstilsförändringar mot fetma (13). Det kan vara så att råd om livsstilsförändringar har bättre effekt vid samtidig allvarlig komplikation till fetma. Den rekommenderas att genomföras med provtagning med ALAT där normalvärdet anges till ca 0,4 µkat/L och gräns för åtgärd det dubbla värdet och definitivt över 1,3 µkat/L (j f r svenska normalvärden nedan) men brister med denna modell betonas. Sensitiviteten för ALAT är 88 % och specificiteten 26 %. Det bedöms olämpligt att screena med ultraljud p g a låg sensitivitet och specificitet. Inga riskindex rekommenderas men framtida möjligheter med modern magnetkamerateknik nämns men gränsvärden för NASH saknas ännu. CT har sensitivitet på 46-72 % och specificitet på 88-95 % men rekommenderas inte p g a strålrisken.

En systematisk översikt konstaterar att det saknas evidens för icke-invasiva fibrostest hos barn med NAFLD. Mest övertygande data för att hitta fibros finns för transient elastografi (TE), men studierna är inte överförbara på screening eftersom de genomförts på tertiära centra (14). För att upptäcka mild fibros med biomarkörer studerades enhanced liver fibrosis (ELF) test, hyaluronic acid (HA), cck18 och en kombination av ccK18 och HA. En mindre multicenter valideringsstudie på 76 vuxna patienter med NASH studerade närmare de som inte hade avancerad fibros enligt NAFLD Fibrosis Score (NFS) eller transient elastografi. Av de som hade förhöjt ccK18 (M30), uppvisade > 70 % NASH med histologisk fibros. Om NFS var intermediärt och ccK18 förhöjt hade 90 % fibros (15). Detta visar att screening hos barn med obesitas sannolikt kan utvecklas ytterligare genom att kombinera flera metoder.

Nedan ges förslag på en enkel utredningsgång utan invasiva tekniker eller mer omfattande bildundersökningar.


Basprover (fastande)
 

  • Lipidstatus
    Kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider
     
  • Leverprover
    ALAT, GT
     
  • Diabetesprover
    Insulin, glukos, HbA1c
     
  • Tyreoideaprover
    TSH, fritt T4, TPO

 

 

Utvidgad utredning

Ytterligare prover bör tas vid förhöjt ALAT (≥ 0,75 µkat/L) eller GT (≥ 0,75 µkat/L).

  • Leverprover
    ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, konjugerat bilirubin
     
  • Serologi
    Hepatit B och C
     
  • Antikroppar
    ANA, glattmuskelantikroppar, p-IgG, transglutaminasantikroppar
     
  • Övrigt
    ccK18 (Caspasklyvt keratin 18 fragment), p-Antitrypsin (AAT)

 

 

Caspasklyvt keratin 18

En ny möjlig indikator på ett allvarligare stadium av leversjukdom är caspasklyvt keratin 18 fragment (ccK18), (1, 6). Fördelen med att använda metoden är att det kan göra leverbiopsi och ultraljud mindre avgörande för att hitta barn som har behov av intensivare fetmabehandling. Då 20 % av barn med fetma har förhöjt ALAT kan ccK18 komma att användas för att avgöra när leverbiopsi är indicerat, eftersom ett normalt ccK18 skulle kunna räcka för att inte behöva göra leverbiopsi. Hos vuxna predicerar ccK18 NASH mot icke-NASH i mycket hög grad.

Efter 6 månaders behandling (se detaljer under ”Behandling”) görs en omkontroll av:
 

  • ALAT
  • GT
  • ccK18

 

Kontrollerna avslutas om ALAT ≤ 1,0 och ccK18 ≤ 150. Annars görs ultraljud av levern med frågeställning om fettinlagring. Om detta bekräftas görs ny omkontroll efter 12 månader.

 


Leverbiopsi

Ställningstagande till fördjupad utredning och leverbiopsi bör tas vid något av nedanstående:
 

  • ALAT ≥ 4,0
  • Tecken på autoimmun hepatit, celiaki eller alfa-1-antitrypsinbrist
  • ccK18 ≥ 300
  • Om fettinlagringar i levern ej kan ses med ultraljud

 

 

 

BEHANDLING

 

Behandlingen bör inriktas på intensiv livsstilsbehandling, via ett barnfetmacentrum i de fall det saknas behandlingserbjudande via primärvården eller närmaste barnmottagning. Behandlingen bör innefatta stöd från psykolog eller kurator med erfarenhet av samtalsbehandling vid fetma (16).

Det är viktigt att behandla barn före 12 års ålder inom barnsjukvården med t ex ett intensivt multikomponentprogram (17). Generellt är tidig behandling att föredra (18). Svårare fall behöver behandlas på regionala enheter som har gott behandlingsutfall även för tonåringar (16, 19). Vid nedslående resultat överväg deltagande i studie rörande kirurgi vid barnfetma (20). Någon läkemedelsbehandling av NASH hos barn saknas och får reserveras till regionala enheter i särskilda fall utifrån erfarenheter från vuxna. Fortfarande är livsstilsintervention basen för behandlingen av barn vid NASH (3, 21).

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

Det är viktigt med särskild uppföljning med bevakning av erbjudna besök av dessa patienter så att de inte faller bort gärna på en barnmottagning eller vårdcentral nära patienten med kännedom om den psykosociala miljön. Stöd av psykolog eller kurator och extra stöd via skolan kan behövas för att kunna genomföra förändringen av livsstil men också uppföljning och utredning. För vuxna har man sett en oberoende riskökning av hjärtkärl-sjukdom vid NASH och lipider, blodtryck och pre-diabetes/diabetes bör följas upp på lång sikt på dessa barn (13). Vaccination mot hepatit A och B rekommenderas för att minska risken för leverskador.

 

 

 

PROGNOS

 

Det saknas kunskap om långtidsresultaten för barn med NAFLD eller NASH. Förhoppningsvis leder tidiga insatser till förbättrad prognos i vuxen ålder med mindre risk för levertransplantation.


 

ICD-10

Fetma, ospecificerad E66.9
Andra specificerade inflammatoriska leversjukdomar K75.8
Fettlever som ej klassificeras annorstädes K76.0

 

 

Referenser
 

  1. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012;55(6):2005-23. Länk 

  2. Serfaty L, Lemoine M. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes Metab. 2008;34(6 Pt 2):634-7. Länk

  3. Aggarwal A, Puri K, Thangada S, Zein N, Alkhouri N. Nonalcoholic fatty liver disease in children: recent practice guidelines, where do they take us? Curr Pediatr Rev. 2014;10(2):151-61. Länk

  4. Fitzpatrick E, Mitry RR, Quaglia A, Hussain MJ, DeBruyne R, Dhawan A. Serum levels of CK18 M30 and leptin are useful predictors of steatohepatitis and fibrosis in paediatric NAFLD. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2010;51(4):500-6. Länk

  5. Wieckowska A, Zein NN, Yerian LM, Lopez AR, McCullough AJ, Feldstein AE. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2006;44(1):27-33. Länk

  6. Yilmaz Y, Kedrah AE, Ozdogan O. Cytokeratin-18 fragments and biomarkers of the metabolic syndrome in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2009;15(35):4387-91. Länk

  7. Feldstein AE, Alkhouri N, De Vito R, Alisi A, Lopez R, Nobili V. Serum cytokeratin-18 fragment levels are useful biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis in children. Am J Gastroenterol. 2013;108(9):1526-31. Länk

  8. Mandelia C, Collyer E, Mansoor S, Lopez R, Lappe S, Nobili V, et al. Plasma Cytokeratin-18 Level as a Novel Biomarker for Liver Fibrosis in Children with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2016 Aug;63(2):181-7. Länk

  9. Expertgrupp obesitas. Vårdprogram för barn och ungdomar med fetma eller övervikt: Region Skåne; 2019. Länk

  10. Vajro P, Lenta S, Socha P, Dhawan A, McKiernan P, Baumann U, et al. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2012;54(5):700-13. Länk

  11. Brannsether B, Roelants M, Bjerknes R, Juliusson PB. Waist circumference and waist-to-height ratio in Norwegian children 4-18 years of age: reference values and cut-off levels. Acta Paediatr. 2011;100(12):1576-82. Länk

  12. Fredriks AM, van Buuren S, Fekkes M, Verloove-Vanhorick SP, Wit JM. Are age references for waist circumference, hip circumference and waist-hip ratio in Dutch children useful in clinical practice? European journal of pediatrics. 2005;164(4):216-22. Länk

  13. Vos MB, Abrams SH, Barlow SE, Caprio S, Daniels SR, Kohli R, et al. NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: Recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2017;64(2):319-34. Länk

  14. Draijer LG, van Oosterhout JPM, Vali Y, Zwetsloot S, van der Lee JH, van Etten-Jamaludin FS, et al. Diagnostic accuracy of fibrosis tests in children with non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. Liver Int. 2021;41(9):2087-100. Länk

  15. Liebig S, Stoeckmann N, Geier A, Rau M, Schattenberg JM, Bahr MJ, et al. Multicenter Validation Study of a Diagnostic Algorithm to Detect NASH and Fibrosis in NAFLD Patients With Low NAFLD Fibrosis Score or Liver Stiffness. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(8):e00066. Länk

  16. Nowicka P, Pietrobelli A, Flodmark CE. Low-intensity family therapy intervention is useful in a clinical setting to treat obese and extremely obese children. Int J Pediatr Obes. 2007;2(4):211-7. Länk

  17. Danielsson P, Bohlin A, Bendito A, Svensson A, Klaesson S. Five-year outpatient programme that provided children with continuous behavioural obesity treatment enjoyed high success rate. Acta Paediatr. 2016 Oct;105(10):1181-90. Länk

  18. Danielsson P, Svensson V, Kowalski J, Nyberg G, Ekblom O, Marcus C. Importance of age for 3-year continuous behavioral obesity treatment success and dropout rate. Obes Facts. 2012;5(1):34-44. Länk

  19. Flodmark CE, Ohlsson T, Ryden O, Sveger T. Prevention of progression to severe obesity in a group of obese schoolchildren treated with family therapy. Pediatrics. 1993;91(5):880-4. Länk

  20. Olbers T, Beamish AJ, Gronowitz E, Flodmark CE, Dahlgren J, Bruze G, et al. Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in adolescents with severe obesity (AMOS): a prospective, 5-year, Swedish nationwide study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(3):174-83. Länk

  21. Utz-Melere M, Targa-Ferreira C, Lessa-Horta B, Epifanio M, Mouzaki M, Mattos AA. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents: Lifestyle Change - a Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Hepatol. 2018;17(3):345-54. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev