BAKGRUND
Proteasomer är enzymkomplex som finns i alla celler i stora mängder. Proteasomerna har en viktig roll i nedbrytningen av proteiner. Kartläggningen av denna process belönades med nobelpriset i kemi 2004.
Genom att blockera proteasomerna med proteasomhämmare påverkas biologiska signalvägar som har betydelse för cellers tillväxt och överlevnad. Cancerceller är mer känsliga för denna påverkan än friska celler. Ett exempel är att nedbrytningen av P53 proteinet hämmas vilket innebär att cancercellerna styrs mot apoptos (programmerad celldöd). Namn på läkemedel som hämmar proteasomernas funktion slutar på -"mib". Det finns 3 proteasomhämmare, bortezomib, carfilzomib och ixazomib som är godkända.
BEHANDLING
Bortezomib
Bortezomib (Velcade) registrerades 2004 för behandling av myelom och används i Sverige i stor omfattning både som förstahandsmedel och vid recidiv. Bortezomid kombineras som regel med andra aktiva medel så som cytostatika (melfalan eller cyklofosfamid), lenalidomid (Revlimid), talidomid, kortison (dexametason) eller antikropparna daratumumab (Darzalex) och elotuzumab (Empliciti).
För mer information om dessa sjukdomar, se behandlingsöversikt - Myelom (multipelt myelom, myelomatos)
Farmakokinetiken för bortezomib påverkas inte hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Detta är en fördel vid behandling av myelompatienter, då dessa kan ha nedsatt njurfunktion till följd av sjukdomen.
Bortezomib ges numera som regel subkutant. Subkutan behandling är både mer praktiskt och ger mindre biverkningar än intravenös injektion.
Dosering
Var god se FASS, bortezomib (Velcade)
Biverkningar
De viktigaste biverkningarna vid behandling med bortezomib är:
- Polyneuropati är en vanlig biverkan. Neuropatin är mestadels sensorisk och kan uppstå tidigt under behandlingen. Smärtor förekommer och autonom neuropati med blodtrycksfall är inte helt ovanligt. Nervpåverkan är ofta, men inte alltid, reversibel. Vid lindriga symtom kan dosintervallet förlängas (administrering en gång per vecka istället för två) alternativt dosen reduceras. Vid allvarliga symtom avbryts behandlingen. Risken för polyneuropati har minskat sen bortezomib s.c. blivit rutinbehandling.
- Myelosuppression är en vanlig biverkan. Trombocytopeni är den oftast förekommande manifestationen och ses hos flertalet patienter. Påverkan är reversibel och trombocytvärdena brukar normaliseras under behandlingens vilovecka.
- Gastrointestinal toxicitet med illamående, diarré, kräkningar och förstoppning.
- Trötthet
- Herpes zoster - Ökad frekvens av herpes zoster ses under behandling med bortezomib, varför profylax med aciklovir (Zovirax) eller valaciklovir (Valtrex) rekommenderas under behandlingstiden.
Carfilzomib (Kyprolis)
Carfilzomib registrerades 2015 för patienter som fått minst en tidigare behandling och lanserats som ”nästa generations proteasomhämmare”. I registreringsstudien (ASPIRE-studien) gavs carfilzomib tillsammans med lenalidomid och/eller dexametason och visade bättre resultat än lenalidomid/dexametason utan att öka antal biverkningar. Carfilzomib är även godkänt i kombination med daratumumab.
Dosering
Var god se FASS, Carfilzomib (Kyprolis)
Biverkningar
Biverkningsprofilen för carfilzomib försvåras av att de flesta fått preparatet tillsammans med lenalidomid. De viktigaste biverkningarna vid behandling med carfilzomib är:
- Hjärttoxicitet – Hjärtsvikt och rytmrubbningar har rapporterats och enstaka patienter har drabbats av hjärtinfarkt och hjärtstillestånd.
- Lungpåverkan – Andnöd har rapporterats som vanlig biverkan och enstaka patienter har utvecklat interstitiell pneumonit.
- Hypertoni – Förutom lindrig hypertoni finns enstaka patienter som utvecklat hypertensiv kris.
- Myelosuppression är en vanlig biverkan speciellt trombocytopeni.
- Herpes zoster - Ökad frekvens av herpes zoster ses under behandling med bortezomib, varför profylax med aciklovir (Zovirax) eller valaciklovir (Valtrex) rekommenderas under behandlingstiden.
Ixazomib (Ninlaro)
Ixazomib registrerades 2016 för behandling av recidiverande myelom och är den första orala proteasomhämmaren. Ixazomib ges oftast tillsammans med lenalidomid och dexametason. Allvarliga biverkningar är mycket sällsynta.
Dosering
Var god se FASS, Ixazomib (Ninlaro)
Biverkningar
- Trombocytopeni
- Gastrointestinala biverkningar, framför allt diarré
- Herpes zoster
- Viss neuropati vid längre tids behandling
Mantelcellslymfom
VR-CAP (bortezomib, rituximab, cyklofosfosfamid, doxorubicin) har börjat användas för mantelcellslymfom som fått återfall efter rituximab/bendamustin. Enstaka äldre patienter rekommenderas också denna kombination som primärbehandling enligt nationella riktlinjer för mantelcellslymfom.
Framtid
Flera orala protesomhämmare är under utveckling såsom oprozomib, marizomib och delanzomib.
ICD-10
Multipelt myelom C90.0
Referenser
Manasanch EE, Orlowski RZ. Proteasome inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol, 2017 jan 24. Länk
Nationella Vårdprogram Myelom, uppdaterad 2021 av Svenska Myelomgruppen. Länk
Stewart AK et al. Carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone for relapsed multiple myelom. N Engl J Med 2015;372:142-52. Länk
Dimopoulos et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Länk
Dimopoulos et al. Oral ixazomib maintenance following autologous stem cell transplantation (TOURMALINE-MM3): a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Dec 2018. Länk
Palumbo A et al; CASTOR Investigators. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):754-66. Länk
Mateos MV et al, Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020 Jan 11;395(10218):132-141. Länk
Dimopoulos M et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2020 Jul 18;396(10245):186-197. Länk
