Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Njurcancer

FÖRFATTARE

Docent, överläkare Ulrika Harmenberg, Tema Cancer/Karolinska Universitetssjukhuset

Professor Börje Ljungberg, Urologi och andrologi/Norrlands Universitetssjukhus

GRANSKARE

Professor Roger Henriksson, Cancercentrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet

UPPDATERAD

2022-07-25

SPECIALITET
INFORMATION

Patientbroschyr Du är inte ensam
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Njurcancer är den vanligaste maligna tumören i njurparenkymet och är förenad med en hög relativ mortalitet i sjukdomen. Njurcancer är ett samlingsnamn för olika njurcancertyper med genetiskt specifika förändringar och svarar olika på behandling.

 

 

Epidemiologi

 

  • Njurcancer utgör cirka 2 % av all cancer hos vuxna i Sverige.
     
  • Cirka 1 200 nya fall av njurcancer upptäcks varje år i Sverige. Njurcancer står för cirka 2,3 % respektive 1,5 % av all cancer hos vuxna män och kvinnor i Sverige, vilket gör den till den nionde respektive sjuttonde vanligaste tumörformen bland män och kvinnor.
     
  • I Danmark och Sverige minskade den åldersstandardiserade incidensen i ett antal decennier, men under senaste decenniet ses åter en svag ökning.
     
  • 5-årsöverlevnaden för njurcancerpatienter i Sverige ökade från drygt 30 % till 55 % från mitten av 60-talet till mitten av 90-talet. Mortaliteten i sjukdomen har minskat signifikant i Sverige sedan 80-talet.  För patienter utan metastaser är 5-årsöverlevnaden idag cirka 85 % och för dem med metastaser vid diagnos (M1) cirka 24 %. Överlevnaden är starkt beroende av tumörstadium. För lokaliserad sjukdom med små tumörer är den relativa 5-årsöverlevnaden i Sverige över 90 % utan skillnad mellan män och kvinnor.
     
  • Njurcancer är ovanligt under 40 års ålder, medianålder vid diagnos är cirka 63 år.
     
  • Ca 2-3 % av tumörerna är bilaterala och multipla vid diagnos. Bilaterala tumörer är vanligare hos individer med hereditär njurcancer.

  • Andelen patienter med metastasering vid diagnostillfället har i Sverige gradvis sjunkit till 15 % år 2020.

  • Av de patienter som inte har metastaserad sjukdom vid diagnos får cirka 20 % tumöråterfall inom 5 år.

 

 

Orsaker

 

Den specifika orsaken till njurcancer är okänd, men ett flertal faktorer är associerade med ökad risk.
 

  • Ärftlighet - Ärftlig njurcancer utgör cirka 5-8 % av all njurcancer. Misstänk ärftlig njurcancer vid tidig debutålder och bilaterala tumörer.

 

Orsaker till den stigande incidensen av njurcancer i världen är sannolikt att omgivningsfaktorer spelar en roll för utveckling av tumören. Andra orsaker till diagnos är den ökande användningen av radiologiska undersökningar, främst datortomografi och ultraljud vid olika tillstånd, symtom eller sjukdomar av annan genes, vilket ger en ökad diagnostik av njurexpansiviteter. Incidentell diagnos är när den radiologiska undersökningen används för att undersöka andra symtom eller sjukdomar än för misstanke om njurcancer.

Omgivningsfaktorer som ökar risken för njurcancer:
 

  • Cigarettrökning - man uppskattar att cirka 30 % av all njurcancer beror på rökning
  • Övervikt/fetma
  • Hypertoni
  • Förvärvad njurcystsjukdom (vid långvarig uremi) - starkt associerad till njurcancer

 

Som primärprevention finns det ännu endast belägg för rökstopp, undvikande av övervikt och behandling av hypertension. Det har kommit studier som visar viss prevention av fysisk aktivitet.

Omgivningsfaktorer som anses minska risken för njurcancer men där säkra samband saknas:

 

  • Intag av frukt och grönsaker har framförts som en skyddande faktor av vissa studier medan andra studier inte finner detta samband. Förebyggande åtgärder är reducerad vikt och att avstå från rökning.  

 

 

 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

 

Njurtumörer ger upphov till symtom först när de blivit relativt stora eller spridit sig. Många patienter med njurcancer har inte några symtom. Njurcancer som upptäcks incidentellt är generellt mindre och har lägre stadium än de patienter som upptäcks på grund av symtom. Idag diagnostiseras mer än 60 % av patienterna i Sverige incidentellt.

Njurcancer kan ge en mycket varierande symtombild. För patienter med symtom är de vanligaste symtomen:
 

  • Hematuri - (förekommer hos 50-60 % av patienterna med symtom)
  • Buk- eller flanksmärtor
  • Palpabel tumör (30-40 %)

 

Dessa tre symtom kallas ibland "klassisk triad", men förekommer idag tillsammans endast i 5-10 % av fallen som har symtom.

Ospecifika symtom kan förekomma, exempelvis:

 

  • Anemi
  • Förhöjd SR
  • Feber
  • Hypertoni
  • Hyperkalcemi
  • Polycytemi
  • Viktminskning
  • Leverdysfunktion
  • Amyloidos

 

Många av dessa symtom går under benämningen "paraneoplastiskt syndrom" och kan förekomma vid såväl lokaliserad som metastaserad sjukdom.

 

 

Metastaser

 

  • Idag har cirka 15 % av patienterna i Sverige, med nydiagnostiserad njurcancer metastaserad sjukdom. För gruppen av patienter med symtomgivande njurcancer har ca 30 % metastaserad sjukdom vid diagnos.
     
  • De vanligaste lokalerna för metastaser är lungor, lymfkörtlar, följt av skelett, lever, hud och hjärna.

  • Även små tumörer (< 4 cm) kan ha metastaser vid primärdiagnos.

 

 

Spontan regress

 

Spontan regression av njurcancermetastaser förekommer i mindre än 1 % av fallen. Oftast handlar det om lungmetastaser som går i regress efter nefrektomi.

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

  • Cystor
    En expansivitet i njuren kan vara en cysta. Njurcystor förekommer hos cirka 50 % av alla över 50 år. Enkla cystor är normalt lätta att särskilja från en tumör, men komplexa cystor är en diagnostisk utmaning.

    Merparten av komplicerade cystor med minimala förkalkningar, septa eller blödningskomponenter är benigna medan de mer komplexa cystorna oftast är maligna.

    Ett klassifikationssystem för att kliniskt hantera cystdiagnostiken är Bosniakklassifikationen.

  • Njurbäckencancer

  • Onkocytom

  • Angiomyolipom

  • Wilms tumör
    Förekommer sällsynt i vuxen ålder

 

 

 

UTREDNING

 

Primärtumörutredning

Datortomografi - DT

DT ingår i basutredningen av patienter med misstänkt njurcancer och bör omfatta både buk/njurar och lungor för att utvärdera eventuell metastasering. Datortomografin utvecklas kontinuerligt och ger en allt bättre detaljinformation om njurexpansiviteten och god klinisk stadieindelning av njurtumörer som exempelvis:

 

  • Tumörstorlek och läge
  • Lokalt tumörstadium
  • Lymfkörtlar
  • Binjure
  • Inväxt i kärl med tumörtromb i njurven och vena cava inferior
  • Överväxt på andra organ

 

 

Magnetisk resonanstomografi - MRT

Vid misstanke om tumör i njurarna är MRT ett bra alternativ till DT. MRT är speciellt värdefull vid nedsatt njurfunktion där DT inte ger tillräcklig information när röntgenkontrast inte kan ges, och vid misstanke om tumörtromb i vena cava inferior. MRT ger här information om trombens övre begränsning och blodflödet i vena cava. Den begränsade tillgången på MRT gör att DT rekommenderas som förstahandsmetod.

Av strålningshygieniska skäl bör MRT-undersökning övervägas vid upprepade undersökningar av yngre patienter. Vid uppföljning av opererade patienter kan MRT bli mer använd för att minska den totala dosen av röntgenstrålning.

 

 

Ultraljud

Ultraljud är förstahandsval vid screening av riskpatienter och är ett alternativt komplement vid utredning av exempelvis makroskopisk hematuri då DT-urografi har gett en oklar information. Ultraljud är en bra metod för att diagnostisera enkla njurcystor men också för att bedöma solida komponenter i en njurexpansivitet.

 

 

Biopsi

Biopsi är av värde vid tveksamhet om diagnosen av en njurexpansivitet eller för att utröna om en sådan kan utgöras av en metastas från en tidigare känd malignitet. Biopsi är vidare rekommenderad där tveksamhet finns för kirurgisk behandling exempelvis för patienter som följs med aktiv exspektans och i alla fall där minimalinvasiva behandlingar används. Biopsi kan ge vägledning om behandlingen vid en eventuell benign histologi, där kirurgi kan undvikas. Vidare är biopsi rekommenderat för att bestämma njurcancertyp inför onkologisk behandling av patienter med metastaserad sjukdom där kirurgi primärt inte planeras.

I första hand rekommenderas DT-ledd mellannålsbiopsi. Mellannålsbiopsi har idag en relativt hög specificitet och sensitivitet, men negativt resultat eller benign bild utesluter inte malignitet.

 

 

Metastasutredning

Vid diagnos av njurcancer rekommenderas idag DT-lungor/bröstkorg för alla patienter. Detta för att utesluta metastaser till lungan.

Vid skelettsmärtor, eller när laboratorieprover tyder på skelettengagemang och DT inte gett tillräcklig information, rekommenderas skelettundersökning med MRT. Vid njurcancer är ofta skelettmetastaserna lytiska varför de inte alltid ses på skelettscintigafi. Vid neurologiska symtom tydande på påverkan av medulla bör alltid MRT kotpelare utföras.

Vid övriga neurologiska symtom bör DT eller MRT skalle utföras.

 

 

Inför operation

Vid förhöjt S-kreatinin eller misstanke på reducerad njurfunktion bör njurfunktionsutredning alltid utföras, inklusive utvärdering av fördelning av funktionen mellan njurarna med renogram. Detta är rekommenderat för att ta ställning till nefronsparande behandling också vid större eller komplicerade njurexpansiviteter. Kontroll av att den andra njurens funktion är alltid nödvändig.

Om njurresektion planeras kan MRT eller DT-angiografi utföras för kartläggning av kärlanatomin. Vanligen ger ordinär DT tillräcklig information om kärlanatomin.

 

 

 

KLASSIFIKATION

 

För preparathantering, utskärningsanvisningar och utförligare direktiv för klassificering: var god se dokument enligt KVAST (Kvalitets- och Standardiseringsgruppen inom Svensk Förening för Patologi) Länk.

Idag rekommenderas i första hand att ett nytt graderingssystem; det så kallade WHO/ISUP-graderingssystemet, som är användbart för klarcellig och papillär njurcancer men inte för kromofob njurcancer. Den tidigare mest använda histopatologiska graderingssystemet var Fuhrmans klassificeringssystem baserade på cellkärnornas utseende. Fuhrman-graderingen var också framför allt användbar för klarcellig njurcancer.

 

 

Histopatologisk gradering enligt ISUP (förenklad)

Grad 1 Nukleoler som inte ses eller diskreta och basofila vid x400 förstoring.
Grad 2 Tydliga nukleoler som är eosinofila vid x400 förstoring.
Grad 3 Tydliga nukleoler som är eosinofila vid x100 förstoring.
Grad 4 Extrem storleksvariation av nukleoler och/eller multilobulerade stora celler och/eller rhabdoid och/eller sarcomatoid differentiering.



Klassifikation av njurcancertyp enligt WHO 2016

Olika typer av njurcancer beskrivs av den nya WHO-klassifikationen 2016. Njurtumörer definieras efter histopatologiska, genetiska och molekylära särdrag. De tre vanligaste typerna är:

 

  • Klarcellig njurcancer (70–80 %)
  • Papillär njurcancer (10–15 %)
  • Kromofob njurcancer (cirka 5 %)

 

Andra njurcancertyper är ovanliga och består av ett flertal olika varianter som i vissa fall behandlas annorlunda än de tre vanligaste njurcancertyperna. Andra tumörer i njuren som njurbäckencancer och Wilms tumör räknas inte som njurcancer.

Sarkomatös njurcancer kan uppträda i samtliga njurcancertyper. Dessa utgör inte en egen undergrupp av njurcancer. Sarkomatöst differentierad njurcancer är en indikation på lågt differentierade tumörceller och hög risk för progress med metastasering.

Om det finns en sarkomatös komponent i tumören skall det beskrivas i  PAD-utlåtandet. Kunskap om sarkomatöst differentierad njurcancer har betydelse för behandlingsvalet vid immunologisk behandling.

Molekylärgenetisk analys kan vara till hjälp vid tumörklassificering när den histopatologisk undersökning av njurvävnaden är svårbedömd.

 

 

Stadieindelning

Tumörstadium (T-stadium) bestäms efter kliniska och radiologiska undersökningar. Patologiskt tumörstadium (pT-stadium) klassificeras efter histopatologisk bedömning av tumörutbredning - lokalt, i kärl, samt eventuell genomväxt och spridning till omgivande organ.

Lymfkörtelstatus (N-stadium) bestäms genom histopatologisk undersökning av operativt avlägsnade lymfknutor.

Fjärrmetastasering (M-stadium) värderas i första hand med radiologiska undersökningar, men också med kliniska fynd och fynd vid histopatologisk undersökning.

 

 

Tabell 1. TNM-klassifiakationen 2017.

Primärtumör  
T0 Ingen påvisbar tumör
T1a Tumör begränsad inom njuren ≤ 4 cm
T1b Tumör begränsad inom njuren > 4 cm, men ≤ 7 cm
T2 Tumör begränsad inom njuren > 7 cm
T2a Tumör begränsad inom njuren, > 7 cm, men ≤ 10 cm
T2b Tumör begränsad inom njuren, > 10 cm
T3a Tumör som växer in i njurven eller tumör som invaderar perirenalt och/eller njurhilus fett men inte genom Gerota’s fascia
T3b Tumörtromb som växer in i vena cava inferior nedom diafragma
T3c Tumörtromb in i vena cava ovan diafragma eller tumörtromb som invaderar kärlväggen av vena cava
T4 Tumörväxt genom Gerotas fascia till omgivande organ och direkt överväxt av samma sidas binjure
   
Lymfkörtelmetastaser  
N0 Ingen lymförtelmetastas
N1 Metastas i minst en regional lymfkörtel
   
Fjärrmetastaser  
M0 Inga fjärrmetastaser
M1 Fjärrmetastaser

 

 

BEHANDLING ICKE METASTASERAD SJUKDOM

 

Radikal nefrektomi

Radikal nefrektomi är ett typingrepp vid njurcancer där nefronsparande kirurgi ej används. Radikal nefrektomi innefattar "en bloque"-avlägsnande av njuren med omgivande fett inkluderande de lokala lymfknutorna och angränsande uretär. Radikal eller total nefrektomi kan utföras med öppen kirurgi, laparoskopiskt eller med robotassisterad teknik.

Binjuremetastas förekommer enbart i 1-10 % av njurcancer. Om en normal binjure påvisats vid preoperativ DT kan binjuren sparas. Vid oklarhet om expansivitet i binjuren eller om en förändring upptäcks vid kirurgin avlägsnas även binjuren.

Patienter med tumörtromb i vena renalis/vena cava inferior opereras med samtidigt avlägsnande av njure med tumör och tumörtromb. Alla patienter utan metastaser som har njurcancer med tumörtromb bör erbjudas primär nefrektomi och trombektomi. För patienter med njurcancer med metastaser och tumörtromb rekommenderas vanligen att systemisk behandling påbörjas innan kirurgisk åtgärd.

 

 

Nefronsparande kirurgi (partiell nefrektomi)

Operation med njursparande kirurgi rekommenderas för patienter med tumörer som är mindre än 7 cm, och är standardbehandling för patienter med tumörer ≤ 4 cm. Studier visar att njurfunktionsnedsättningen efter radikal nefrektomi är signifikant större vilket ger ökade risker för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Förbättrad diagnostiska metoder har lett till att njurcancer upptäcks tidigare och har generellt mindre storlek. Detta har medfört ett ökat behov av nefronsparande kirurgi. På grund av att partiell nefrektomi är tekniskt svårare bör operationen utföras vid centra med högre frekvens och speciell kompetens av denna kirurgi. Idag rekommenderas i första hand laparoskopisk eller robotassisterad teknik, men öppen partiell nefrektomi är också rekommenderad.

 

  • Mindre tumörer (skall alltid övervägas vi tumörer upp till 7 cm)
  • Nedsatt njurfunktion
  • Endast en njure
  • Tumörer i båda njurarna

 

 

Minimalinvasiv behandling

Minimalinvasiv behandling som kryoterapi eller radiofrekvensablation är alternativ till nefronsparande behandling. Dessa metoder är förenade med en större risk för lokalt tumöråterfall än vid partiell nefrektomi. Dessa behandlingar betraktas därför som en metod som kan användas i de fall där kirurgi inte är lämplig eller riskabel. Exempelvis kan dessa metoder rekommenderas vid kort förväntad överlevnadstid, nedsatt allmäntillstånd eller hög anestesiologisk risk. Biopsi av njurexpansiviteten rekommenderas före eller vid den minimalinvasiv behandling för histologisk diagnostik. Patienter som behandlas med minimalinvasiva metoder bör informeras om att metoden innebär en ökad risk för kvarvarande eller återkommande tumör efter behandlingen.

Patienter som behandlas med minimalinvasiva metoder kräver i större omfattning täta uppföljande radiologiska undersökningar för att utesluta kvarvarande tumör eller tumörrecidiv.

 

 

Aktiv expektans

För patienter med mindre njurtumörer, speciellt om asymtomatisk, med kort förväntad levnadstid, nedsatt allmäntillstånd eller hög anestesiologisk risk kan man överväga att helt avstå från kirurgi eller annan behandling. Istället kan patienten följas avseende tumörprogress och omvärderas. Vid aktiv expektans rekommenderas biopsi av expansiviteten för diagnostik.

 

 

Adjuvant behandling

Adjuvant behandling för definierade riskpatienter har nyligen godkänts i Sverige. En fas III studie visade en signifikant förlängning av den sjukdomsfria överlevnaden för pembrolizumab i jämförelse med placebo från 68 % till 77 %. Nyligen presenterades en uppdatering efter 30 månaders uppföljning med en sjukdomsfri överlevnad på 67 % respektive 78 % i respektive grupp. Data om total överlevnad är ännu omogna. I studien inkluderades 994 patienter med intermediär och högriskcancer med klarcellig histologi.

Det pågår flera andra studier med adjuvant immunterapi av patienter med hög risk att få metastaserad sjukdom, där resultat förväntas de närmaste 2 åren.   

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

Patienter med njurcancer följs upp för att tidigt upptäcka tumörrecidiv eller metastaser. Uppföljningens intensitet och metoder kan styras av tumörens stadium och andra prognostiska faktorer.

Metastaser efter nefrektomi uppkommer vanligen inom 36 månader efter den primära operationen men även sen metastasering förekommer.

 

 

 

BEHANDLING METASTASERAD SJUKDOM

 

Patienter med synkron metastatisk sjukdom (M1) bör diskuteras multidisciplinärt om lämplig terapi. De flesta patienterna rekommenderas i första hand systemisk läkemedelsbehandling.

Cytoreduktiv nefrektomi kan övervägas vid metastaserad sjukdom för vissa patienter med intermediär risk och liten metastasbörda.

Lokala behandlingsmetoder som stereotaktisk strålbehandling och kirurgi av solitära metastaser eller oligometastaser kan vara aktuellt.

Hos lågriskpatienter med långsam progress, utan symtom och liten tumörbörda kan en initial period av aktiv monitorering övervägas.

 

 

Nefrektomi

Nefrektomi vid metastaserad sjukdom bör övervägas på patienter med gott allmäntillstånd och om tumörbördan huvudsakligen finns i njuren. IMDC riskgrupp (se nedan) bör alltid vägas in inför ställningstagande till nefrektomi och patienter med hög risk bör i normalfallet inte genomgå nefrektomi som första behandling. Vid intermediär risk kan det övervägas primärt vid låg metastasbörda. Vid större tumörbörda rekommenderas systemisk behandling primärt och om mycket god respons kan nefrektomi övervägas i ett senare skede.

En randomiserad fas III studie (Carmena) utvärderade effekten av cytoreduktiv nefrektomi vid M1 sjukdom vid systemisk behandling (sunitinib) där resultaten talade för att patienter med hög risk enligt IMDC inte bör genomgå nefrektomi. Rollen för nefrektomi är inte utvärderad inför immunterapi.

Nefrektomi kan också utföras i palliativt syfte vid blödning eller smärta.

 

 

Kirurgi av metastaser och lokala tumörrecidiv

Det anses indicerat att operera:

  • Solitära metastaser
  • Lokaliserade metastaser (exempelvis till en och samma lunglob)
  • Lokalrecidiv

 

Metastas som uppträder tidigt efter primär nefrektomi medför sämre prognos.

5-årsöverlevnaden är 30-50 % efter kirurgi i selekterade fall av solitära metastaser exempelvis i lunga och i pankreas.

Ortopedisk kirurgi med extirpation av skelettmetastas kan ge god palliation i selekterade fall, t ex i höft och ersätting med protes eller avlägsnande av kota och ersättning med cement eller stag.

 

 

Stereotaktisk strålbehandling

Stereotaktisk strålbehandling kan vara ett alternativ till kirurgi vid lokalrecidiv och kan användas vid oligometastaser i till exempel hjärna, lunga. Några retrospektiva och mindre fas II studier påvisar god effekt med långvarig lokal kontroll.

En svensk retrospektiv studie talar för att selekterade patienter kan uppnå lång överlevnad efter metastaskirurgi eller stereotaktisk strålbehandling. Denna studie visade även att patienter med ett fåtal synkrona metastaser kan ha nytta av sådan behandling.

 

 

Systemisk behandling - Målriktade läkemedel

Det har skett en snabb utveckling de senaste åren med nya studieresultat av immunologiska läkemedel och kombinationer av dessa med målriktade läkemedel som används i behandlingen av avancerad njurcancer. Dessa systemiska behandlingar påverkar sjukdomsförloppet, förlänger tiden till progress av sjukdomen och patienternas överlevnadstid. Aktuella studier visar att vissa behandlingar har gett kompletta remissioner upp till 10-15 %. Långtidsdata saknas men en andel förefaller få långvariga kompletta remissioner (CR). 

Prediktiva biomarkörer saknas men sarkomatoid differentiering har betydelse för bättre behandlingseffekt av immunbehandling.

Andra faktorer som t ex ko-morbiditet, medicinering med andra läkemedel och metastaslokaler påverkar valet av behandling varför beslut om behandling bör tas i samråd med onkologer med erfarenhet inom området.

Att inkludera patienter i relevanta kliniska prövningar rekommenderas starkt.

Utvecklingen av medikamentell terapi vid njurcancer är snabb och nya studieresultat presenteras kontinuerligt.

 

 

Behandlingsrekommendation för avancerad/metastaserad njurcancer

Rekommenderad systemisk behandling för olika patientgrupper med avancerad/metastaserad njurcancer visas i behandlingsalgoritmen nedan (enligt Nationella Vårdprogrammet för Njurcancer april 2022). Denna tar hänsyn till en uppdelning av patienterna enligt prognostiska kriterier IMDC (Hengs kriterier).


Rekommendationer vid klarcellig njurcancer, första linjens behandling

Rekommendationer vid klarcellig njurcancer, första linjens behandling enligt i nuläget godkända läkemedel för användning i Sverige (april 2022)
Behandlingen baseras på riskgruppering enligt IMDC (se nedan tabell)

Situation Behandling
Låg risk  
1:a handsval: Nivolumab + kabozantinib 

Pembrolizumab + axitinib
2:a handsval: Avelumab + axitinib

Sunitinib

Pazopanib
   
Intermediär och hög risk  
1:a handsval:
Ipilimumab + nivolumab

Nivolumab + kabozantinib 

Pembrolizumab + axitinib
2:a handsval: Avelumab + axitinib

Kabozantinib 

Sunitinib

Pazopanib

 

 

Prognostiska riskfaktorer enligt IMDC (Hengs kriterier)
 

  • Tid från diagnos till start behandling < 1 år
  • Lågt Karnofsky performance status (< 80 %)
  • Lågt hemoglobin (< nedre normalvärde)
  • Högt korrigerat S-kalcium (> övre normalvärde)
  • Neutrofiler (> övre normalvärde)
  • Trombocyter (> övre normalvärde)

 

    Medianöverlevnad*
Låg risk Inga riskfaktorer 43,2 månader
Intermediär risk 1-2 riskfaktorer 22.5 månader
Hög risk ≥ 3 riskfaktorer 7,8 månader

Kriterierna är *baserade på retrospektiva data (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) på njurcancerpatienter som behandlats med målriktade läkemedel. 

 

 

Klarcellig njurcancer – första linjens behandling

För patienter med låg risk för tumörprogress rekommenderas en tyrosinkinashämmare (TKI) i kombination med PD1 hämmare i första hand. Möjliga kombinationsregimer är nivolumab + kabozantinib eller pembrolizumab + axitinib.

I andra hand rekommenderas avelumab + axitinib alternativt TKI i monoterapi för patienter som inte bedöms tolerera immunbehandling med check point inhibitorer (CPI).

En initial period av monitorering kan övervägas vid låg tumörbörda hos asymtomatisk patient speciellt om monoterapi TKI planeras.


För patienter med intermediär eller hög risk rekommenderas kombinationen CTLA-4 hämmare och PD1 hämmare (ipilimumab + nivolumab) eller TKI i kombination med PD1 hämmare, nivolumab + kabozantinib eller pembrolizumab + axitinib.

I andra hand kan kombinationen avelumab (PDL1 hämmare) + axitinib övervägas, Överlevnadsdata är omogna och andel kompletta remissioner är lägre för denna kombination jämfört med de övriga.

TKI i monoterapi rekommenderas för patienter som inte bedöms tolerera immunbehandling med CPI.

Patienter som ska erhålla behandling med kombinationsregimer bör var i gott allmäntillstånd och utan större komorbiditet.

 

 

Klarcellig njurcancer – andra och senare linjers behandling

För patienter som i första linjen fått immunterapi-kombination rekommenderas TKI i monoterapi med ett preparat som patienten inte fått tidigare. Evidens saknas för rekommendation av ett specifikt läkemedel efter progress på immunterapi i första linjen. Kabozantinib är det enda läkemedlet som visat överlevnadsvinst hos patienter som progredierat på tidigare TKI. 

För patienter som fått TKI som monoterapi i första linjen rekommenderas nivolumab i monoterapi i andra linjen. Nivolumab i monoterapi kan också ges i senare linjer om immunterapi inte getts tidigare.

Det saknas randomiserade studier som ger kunskap om behandlingsval i senare linjer efter tidigare immunologisk behandling.

 

 

Icke klarcellig njurcancer

Det finns inga randomiserade fas III studier med ovan nämnda läkemedel på patienter med icke klarcellig njurcancer och därför kan inga klara behandlingsrekommendationer ges för dessa patientgrupper. TKI är vanligen förstahandsval. Generellt är prognos och behandlingseffekt sämre än för patienter med klarcellig njurcancer.

I en fas II studie randomiserades patienter med papillär njurcancer (n 152) till sutent alternativt till MET hämmande läkemedel, kabozantinib , savolitinib eller crizotinib. Kabozantinib var associerat till högre andel objektiva responser (23 % respektive 4 % ) och längre PFS (9 respektive 5,6 månader (HR 0,6)) jämfört med sutent medan savolitinib eller crizotinib inte förbättrade PFS. Resultaten talar för att välja kabozantinib framför andra TKI vid papillär cancer.

Studier på enbart kromofob cancer saknas men retrospektiva data talar för att kabozantnib även där kan vara ett alternativ. En tidigare fas II studie visade en tendens till fördel för everolimus jämfört med sutent vid kromofob cancer.

Studier pågår för immunterapi vid icke klarcellig cancer. I en enarmad fas II studie påvisades en viss effekt av pembrolizumab med ORR 27 %, papillär ca 29 % (34/118), kromofob cancer 9,5 % (n 2/21).

 

 

 

Närmare beskrivning av läkemedel godkända för behandling av njurcancer i Sverige

 

Immunologiska läkemedelskombinationer

Vid behandlingen med dessa läkemedel är det viktigt med erfarenhet hos all personal och hur man hanterar biverkningar.

Hantering av biverkningar beskrivs på Regionala Cancercentrums hemsida, länk.

 

 

Första linjen

 

Ipilimumab (Yervoy) och Nivolumab (Opdivo)

Ipilimumab (Yervoy) är en monoklonal antikropp som verkar genom att inhiberar CTLA4. Nivolumab (Opdivo) är en monoklonal antikropp som inhiberar PD1. 

I en fas III studie studerades nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med sunitinib i första linjen. Studien var designad för att mäta de primära effektmåtten överlevnad, response rate och PFS för patienter med intermediär eller hög risk. Vid en uppdatering med en medianuppföljningstid på fem år var medianöverlevnaden för patienter med riskfaktorer 47 månader för  kombinationsarmen och 27 månader med sunitinib, (HR 0,68) Respons-raten var 42 % respektive 27 % (p < 0,0001) och CR 11 % respektive 2 %. För patienter med låg risk sågs ingen skillnad i överlevnad.  Efter fem års uppföljning levde 43 % av patienterna i kombinationsarmen. 

Kombinationen godkändes i Sverige juni 2019 och har indikation för patienter i första linjen med intermediär-högrisk enlgt IMDC.

 

 

Pembrolizumab (Keytruda) och axitinib (Inlyta)

Pembrolizumab (Keytruda) är en antikropp som inhiberar PD1. En fas III studie visade positiva resultat för pembrolizumab + axitinib (Inlyta) i jämförelse mot sunitinib i första linjen. Primära effektmått var OS och PFS. Vid en uppdatering med en medianuppföljningstid på 31 månader var medianöverlevnaden inte uppnådd för kombinationsarmen och 38 månader för sunitinib (HR o,68, p 0.0003). Det var en signifikant skillnad i PFS och fördel för kombinationsarmen gällande respons (ORR  60 % vs 40 % , CR 9 % vs 3 %).

Kombinationen godkändes i Sverige oktober 2021 och har indikation för patienter i första linjen oberoende av riskgrupp enligt IMDC.

 

 

Avelumab (Bavencio) och axitinib (Inlyta)

Avelumab (Bavencio) är en monoklonal antikropp mot PD-L1. En fas III studie jämförde kombinationen avelumab + axitinib mot sunitinib i första linjen. Primära effektmått var PFS och total överlevnad hos patienter med positivt PDL1 uttryck. Efter en kort uppföljningstid på 13 månader påvisades signifikant längre PFS för kombinationsarmen 13,3 månader mot 8 månader för sunitinib-armen (HR 0,69, p 0,0001 (ITT)). Överlevnadsdata var omogna utan signifikanta skillnader. ORR var 53 % och 27 % och CR 4 % och 2 % i respektive arm.

Kombinationen godkändes i Sverige januari 2021 och har indikation för patienter i första linjen oberoende av riskgrupp enligt IMDC.

 

 

Nivolumab (Opdivo) och kabozantinib (Cabometyx)

En fas III studie jämförde kombinationen Nivolumab (Opdivo) + kabozantinib (Cabometyx) mot sunitinib i första linjen. Primärt effektmått var PFS som var signifikant längre för kombinationsarmen jämfört med sunitinib, 17 respektive 8 månader (HR 0,51). För patienter i kombinationsarmen var 1 års överlevnaden signifikant längre (HR 0,6) och hade en dubbelt så stor av andel objektiva responser jämfört med sunitinib-armen, 56 mot 27 %. Andelen CR var 8 respektive 5 %.

Kombinationen godkändes i Sverige oktober 2021 och har indikation för patienter i första linjen oberoende av riskgrupp enligt IMDC.

 

 

Andra linjen

 

Nivolumab (Opdivo) singelbehandling

I en fas III studie jämfördes nivolumab med everolimus hos patienter med metastaserad klarcellig njurcancer som tidigare fått en eller två linjers antiangiogenetisk behandling. Överlevnad var det primära effektmåttet, och den ökade signifikant för nivolumab med en median på 25,0 månader mot 19,6 månader för everolimus. Skillnaden var också signifikant gällande respons men inte för progressionsfri överlevnad. Man fann inte någon korrelation mellan svar på behandlingen och uttrycket av PD-L1 i undersökta tumörer från patienterna.

Nivolumab i monoterapi har indikation i andra eller senare linjer efter tidigare TKI behandling.

 

 

Målriktade läkemedel – främst VEGF hämmare men riktar sig även mot andra signalvägar

 

Målriktade läkemedel mot njurcancer är främst tyrosinkinashämmare (TKI) som har en angiogeneshämmande effekt framför allt genom hämning av VEGF-receptorn. 

Vid behandling med tyrosinkinashämmare är terapiutlöst hypertoni/förvärrad hypertoni prediktivt för längre progressionsfri överlevnad. Man bör eftersträva att i första hand reglera hypertoni med läkemedel och i andra hand dosreducera den målriktade läkemedelsbehandlingen.

Skillnaden i biverkningsnivå mellan olika individer är stor och erfarenhet hos personal och hur man hanterar biverkningar har betydelse för att uppnå bästa behandlingseffekt. Vid en biverkningsnivå som totalt sett försämrar livskvalitén rekommendras en dosreducering. 

 

 

Axitinib (Inlyta)

Monoterapi:
I en fas III studie jämfördes axitinib i andra linjen med sorafenib. Studien utfördes på patienter som tidigare fått behandling med antingen sunitinib, bevacizumab och interferon alfatemsirolimus eller cytokiner. PFS (primärt effektmått) var signifikant längre för axitinib jämfört med sorafenib (6,7 månader jämfört med 4,7 månader).

Indikation i andra eller senare linjer.

Kombinationsbehandling:
För behandling med axitinib och PD(L)1 hämmare se ovan.

 

 

Kabozantinib (Cabometyx)

Monoterapi:
I en fas III studie jämfördes kabozantinib med everolimus hos patienter med klarcellig njurcancer som progredierat efter tidigare anti-VEGF-behandling i en eller flera linjer. Primära effektmåttet PFS var signifikant längre för kabozantinib: 7,4 månader mot 3,8 månader för everolimus. Hos de patienter som endast fått en tidigare linje med sunitinib var det även en överlevnadsvinst för kabozantinib jämfört med everolimus: 21,4 mot 16,5 månader.

I en randomiserad fas II studie (n = 157) jämfördes kabozantinib med sunitinib i första linjen hos intermediär- och högriskpatienter. Primärt effektmått var PFS som var 8,6 jämfört med 5,4 månader till kabozantinibs fördel, medan medianöverlevnaden inte skiljde sig signifikant mellan grupperna (26,6 månader respektive 21,2 månader). Kabozantinib godkändes av EMA 2018 i första linjen på basen av dessa fas II data.

Indikation i första linjen för intermediär-högriskpatienter. I senare linjer oberoende av riskgrupp.

Kombinationsbehandling:
För behandling med kabozantinib och PD1 hämmare se ovan. 

 

 

Pazopanib (Votrient)

Monoterapi:
I en fas III studie jämfördes pazopanib (Votrient) med sunitinib i första linjen. Det var inte någon signifikant skillnad avseende det primära effektmåttet PFS: 8,4 respektive 9,5 månader. Den totala överlevnaden var likvärdig med en medianöverlevnad för pazopanib-armen på 28,4 månader och 29,3 månader för sunitinib-armen. Läkemedlen sunitinib och pazopanib har olika biverkningsprofil.

Evidens i första linjen. Kan också användas i andra och senare linjer men data är svagare än för kabozantinib och axitinib.

Kombinationsbehandling:
Evidens saknas. 

 

 

Sunitinib (Sutent)

Monoterapi:
Sunitinib (Sutent) är sedan länge en etablerad behandling i monoterapi och har använts som jämförelsearm i flera registreringsstudier för immunologiska kombinationbehandlingar för njurcancer. Vid jämförelse med ipililumab + nivolimab hade lågriskpatienterna i sunitinib-armen större chans till objektiva responser och längre PFS medan detta inte var fallet i senare studier där sunitinib jämfördes med en kombination av TKI + PD(L)1 hämmare. Med begränsad uppföljningstid finns idag inga evidens för förlängd totalöverlevnad för lågriskpatienter med kombination av TKI plus PD(L)1-hämmare i jämförelse med sunitinib.

Behandling med sunitinib med 2 veckors behandling och en vecka utan behandling (2/1 veckoschema) rekommenderas, baserat på flera studier som visat lägre andel biverkningar och bättre följsamhet, jämfört med tidigare standardschema (4/2) med bibehållen effekt.

Evidens i första linjen. Kan också användas i andra och senare linjer men data är svagare än för kabozantinib och axitinib.

Kombinationsbehandling:
Evidens saknas.

 

 

Mer sällan använda målriktade läkemedelsbehandlingar

 

Bevacizumab (Avastin)

Bevacizumab (Avastin) är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot VEGF och är registrerad i kombination med interferon alfa som behandling av metastaserad njurcancer. Två studier jämförde kombinationen med enbart interferon alfa plus placebo. Båda studierna visade en signifikant förlängd progressionsfri överlevnad för kombinationsarmen men likvärdig total överlevnad. Kombinationen används nu allt mera sällan.

 

 

Everolimus (Afinitor)

Everolimus (Afinitor) är en peroral proteinkinashämmare med aktivitet mot mTOR-komplexet (mammalian target of rapamycin). Preparatet var tidigare vanligt i andra eller tredje linjen och har nyligen använts som kontrollarm i jämförelse med aktuella läkemedel i andra linjen. Everolimus kan övervägas för patienter som progredierat på såväl immunterapi som på minst ett TKI preparat.

 

 

Sorafenib (Nexavar)

Sorafenib (Nexavar) är en peroral multikinashämmare som i andra linjen ger kortare PFS men jämförbar överlevnad som axitinib, se ovan.

 

 

Temsirolimus (Torisel)

Temsirolimus (Torisel) är en intravenös mTOR-hämmare som numera sällan används.

 

 

Tivozanib (Fotvida)

Tivozanib (Fotvida) är en selektiv VEGF-hämmare. I en fas III studie jämfördes tivozanib i första linjen med sorafenib. PFS (primärt effektmått) var signifikant längre för tivozanib (11,9 respektive 9,1 månader) men med en trend mot längre överlevnad för sorafenib. Tivozanib godkändes för behandling i första linjen i Sverige hösten 2018.

I en fas III studie jämfördes tivozanib i tredje eller senare linje med sorafenib med minst en tidigare behandling med VEGF riktad behandling. PFS var signifikant längre för tivozanib 5,6 månader jämfört med sorafenib 3,9 månader.

 

 

Läkemedel med evidens för användning vid njurcancer som inte är godkända i Sverige

 

Immunologiska läkemedelskombinationer

 

  • Pembrolizumab + lenvatinib
    I en fas III studie jämfördes lenvatinib + pembrolizumab med sunitinib i första linjen. Kombinationsarmen visade en signifikant längre PFS, 24 månader mot 9 månader för sunitinib. Totalöverlevnad efter en uppföljningstid på 27 månader var också signifikant längre för kombinationsarmen (HR 0,66). Andelen objektiv och komplett tumörrespons hos patienterna i kombinationsarmen var mycket hög 71 % och 16 % jämfört med hos patienterna som fick sunitinib, 36 % och 4 %.

 

 

Målriktade läkemedel

 

  • Lenvatinib i kombination med everolimus
    I en randomiserad fas II studie ( n=153) av patienter som tidigare behandlats med VEGF-riktad behandling jämfördes kombinationen lenvatinib + everolimus med everolimus i monoterapi. PFS var förlängd i kombinationsarmen jämfört med everolimus 14,6 respektive 5,5 månader ( HR 0,40). Dock var toxiciteten högre för kombinationsarmen.

 

 

Cytostatika

Cytostatikabehandling har ingen eller marginell effekt vid njurcancer och har för närvarande ingen indikation för rutinbehandling av metastaserad njurcancer förutom för vissa ovanliga subtyper, t ex collecting duct carcinoma.

 

 

Övrig farmakologisk behandling

Skelettstärkande behandling

Behandling med bisfosfonater åstadkommer en långvarig hämning av osteoklasterna, vilket utnyttjas kliniskt för att hämma skelettdestruktion vid malign sjukdom. I en randomiserad studie där njurcancerpatienter ingick påvisades att zoledronsyra kan förebygga skelettmorbiditet.

Denosumab är en monoklonal antikropp riktad mot RANK-L, en ligand som är central för osteoklasternas bildning och funktion. Båda läkemedlen är godkända för att förebygga skelettrelaterade händelser.

Zoledronsyra eller denosumab kan rekommenderas till njurcancerpatienter med skelettmetastaser. Vid nedsatt njurfunktion är denosumab att föredra. Tandstatus bör värderas av specialisttandläkare innan start av behandling för att förebygga biverkning med osteonekros.

Tillskott med D-vitamin och kalktillskott ges om patienten inte har hyperkalcemi. Kalciumnivån och njurfunktionen i serum bör följas.

 

 

Strålbehandling

Skelettmetastaser

Strålbehandling är indicerat vid skelettmetastaser för behandling av smärttillstånd, vid risk för spontanfraktur och vid ryggmärgskompression om operation inte är möjlig. I retrospektiva serier av patienter med skelettmetastaser svarar 60–80 % med reducerad smärta.

Strålbehandling ska övervägas postoperativt efter kirurgisk behandling av skelettmetastas.

När skelettmetastaser i ryggkotor har utvecklats till medullakompression och patienten har neurologiska symtom är akut kirurgisk dekompression förstahandsåtgärd. Postoperativ strålbehandling kan fördröja eller hindra recidivsymtom men kan också vara förstahandsalternativ om kirurgi anses olämpligt.

 

 

Övriga metastaslokaler

Mjukdelsmetastaser kan bland annat ge upphov till:
 

  • Obstruktion av luftvägar
     
  • Stokes krage med stas av centrala vener på grund av mediastinal metastasering
     
  • Pleural karcinos med vätskeutträde
     
  • Smärtor på grund av nerv- eller kärlkompression
     
  • Blödning

 

Vid dessa symtom kan palliativ strålbehandling ge god palliation. Vid lumeninskränkning p g a endobronkiell metastastas kan kirurgi, laser eller stent övervägas.

 

 

Hjärnmetastaser

Vid singel- eller oligometastaser i hjärna ska neurokirurgiskt ingrepp övervägas alternativt stereotaktisk strålbehandling. Det finns inga klara riktlinjer för postoperativ strålbehandling. Vid multipla förändringar kan helhjärnsbestrålning övervägas.

 

 

Kortikosteroider

Vid kompressionssymtom av metastaser i hjärna eller ryggmärg ska kortikosteroider ges inför och i samband med strålbehandling.

 

 

Stereotaktisk strålbehandling 

Se ovan. 

 

 

 

Vidare läsning
 

Se behandlingsöversikt - Immunaktivering med ”immune check point inhibitors (ICI)”

Se behandlingsöversikt - Cancerbehandling - monoklonala antikroppar

 



ICD-10

Malign tumör i njure med undantag för njurbäcken C64.9

 

Referenser

EAU Guidelines update 2022. Länk

ESMO Guidelines 2019. Länk

Nationellt vårdprogram njurcancer 2022. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev