Neutropen feber – primär handläggning

BAKGRUND

Risken för infektion är relaterad till hur lÃ¥ga, hur länge de är lÃ¥ga och kvalitén pÃ¥ de neutrofila granulocyterna. Infektionsrisken ökar pÃ¥tagligt när antalet neutrofila granulocyter är mindre än 1,0 x 10⁹/L, för att sedan stiga närmast exponentiellt med sjunkande antal neutrofiler.

NÃ¥gon generell definition av neutropeni saknas. En vanlig definition är att tala om relativ neutropeni respektive svÃ¥r neutropeni när absoluta antal neutrofila granulocyter är < 1,5 x 10⁹/L respektive < 0,5 x 10⁹/L (eller < 1,0 x 10⁹/L och beräknas vara i sjunkande inom 48 timmar).

Neutropen feber anses föreligga vid neutropeni och en förhöjd kroppstemperatur: ≥ 38,3° taget vid ett enstaka tillfälle eller 38,0° som varat minst 1 timme.

Neutropen feber drabbar cirka 5-10 % av patienter med solida tumörer som behandlas med cellgifter, 20-25 % av patienter med hematologisk sjukdom annan än akut leukemi, och cirka 85-95 % av patienter med akut leukemi.

Kombinationen neutropen feber med organpåverkan (cirkulation, andning, mental) brukar definieras som neutropen sepsis. Septisk chock är ett tillstånd av sepsis där cirkulationen inte är adekvat trots adekvat rehydrering och blodtryckshöjande läkemedelsbehandling (se Sepsis och septisk chock).  

Orsaker till neutropeni 

• Nyligen genomgÃ¥ngen cytostatikabehandling
  
  
• Myelodysplastiskt syndrom (d v s mognadsstörning i benmärgen)
  
  
• Läkemedelsutlöst neutropeni (t ex sulfa, NSAID, fenytoin, tyreostatika, ticlopedin)
  
  
• Blodsjukdomar som pÃ¥verkar den normala bildningen av vita blodkroppar (t ex akut leukemi, lymfom, myelom, aplastisk anemi)
  
  
• Kronisk kongenital neutropeni
  
  
• Cyklisk neutropeni
  
  
• Immun neutropeni
  
  
• Neutropeni vid autoimmuna sjukdomar (t ex SLE, Feltys syndrom)
  
  
• Cancersjukdomar som metastaserar till benmärgen (t ex prostatacancer, bröstcancer)

Orsaker till feber hos neutropena patienter 

Icke mikrobiella orsaker till neutropen feber är bl a progressiv cancer, venös tromboembolism, autoimmuna tillstånd och blodtransfusioner.

Mikrobiell orsak till neutropen feber orsakas av bakterier, virus och svampar. Främmande inopererade material (t ex CVK), tidigare infektiösa episoder, tidigare resistenta bakterier eller antimikrobiell profylax kan vara viktiga pusselbitar till att förstå orsaken till feber.

• En klar lokalisation av infektionen är ofta svÃ¥r att finna, men vanligast är infektioner utgÃ¥ende frÃ¥n GI-kanalen (fr a vid cytostatikainducerad neutropeni), hud, tänder och kvarliggande katetrar (fr a CVK).
  
  
• I upp mot 70 % av fallen med neutropen feber finner man ingen klar bakomliggande mikroorganism trots adekvata odlingar/undersökningar. De övriga, d v s där man finner ett dokumenterat mikrobiologiskt agens är de vanligaste bakterierna aeroba grampositiva kocker (sÃ¥som koagulas-negativa stafylokocker [KNS el Staf. epidermidis], viridans-streptokocker eller Staf. aureus) eller aeroba gramnegativer (sÃ¥som E. coli, Klebsiella, enterobakterier, Pseudomonas aeruginosa).
  
  
• Svampinfektion (fr a Candida, Aspergillus) är ovanlig som primärinfektion, utan är oftast sekundär, d v s hos patienter som erhÃ¥llit kur(er) med bredspektrumantibiotika, men har fortsatt oklar feber och lÃ¥ngvarig neutropeni.
  
  
• Herpes simplex (typ 1/typ 2) eller varicella zoster orsakar sällan feber hos neutropena patienter men däremot hud/slemhinnemanifestationer varför behandling är indicerad.
  
  
• Systemisk CMV-infektion (cytomegalovirus) eller EBV (Epstein Barr virus) är likasÃ¥ ovanliga feberorsaker, förutom hos patienter som genomgÃ¥r/har genomgÃ¥tt allogen stamcellstransplantation och patienter som fÃ¥tt T-cellsdeprimerande behandling (t ex fludarabin (Fludara) eller annan immunhämmande behandling (t ex kortison i högre doser).
  
  
• EmellanÃ¥t ses RS-virus och influensa A som feberorsak hos neutropena patienter med övre luftvägsymtom. RS-virus bör misstänkas vid hosta, dyspné, obstruktivitet och ev lunginfiltrat – innebär hög mortalitet varför snabbdiagnostik skall används.
  
  
• Oklara lunginfiltrat orsakas ofta av opportunister, varför följande patogener bör tas i Ã¥tanke: Pneumocystis jiroveci, Legionella, Candida/Aspergillus, CMV, mykobakterier.

SYMTOM

Eftersom neutropeni är associerad med minskat inflammatoriskt svar är, förutom feber, fokala infektionssymtom ofta obetydliga eller inga alls.

Vanligast är dock:

• GI-besvär
  
  
• Symtom frÃ¥n mun och svalg
  
  
• Hudsymtom (blÃ¥sor - virus?, ulcerationer, ecthyma gangrenosum – bakterie? Rodnader med nekrotiskt i mitten (svamp?)
  
  
• Perianala besvär

KLINISKA FYND

• Hudmanifestationer (blÃ¥sor) [herpes/varicella]?, runda eller nekrotiserande infiltrat [Candida/Aspergillus]?, finprickiga infiltrat [streptokocker]?, perianala sÃ¥r [anaerober]?)
  
  
• Munslemhinneförändringar (blÃ¥sor - herpes?, tung/svalgbeläggning - Candida?)
  
  
• Rodnad och/eller smärta vid CVK-insticksstället (KNS? Staf. aureus?)
  
  
• Diarré (Clostr. difficile?)

UTREDNING OCH PROVTAGNING

OBS! Bara misstanken om neutropen feber skall leda till snabb handläggning och snart insättande av empirisk antibiotikaterapi eftersom de snabbt kan utveckla livshotande septiska tillstånd.

För en selekterad grupp, med liten risk för komplikationer vid neutropen feber (yngre, opåverkade, respiratoriskt och cirkulatoriskt stabila, låg feber, kort förväntad neutropeni, inga tidigare komplikationer, frånvaro av lungsjukdom), kan avsteg från nedan ske. Dessa patienter, med så kallad låg risk neutropen feber, kan ha en separat antimikrobiell handläggning som bäst avgörs med berörd specialitet. Generellt, och för patienter med hög risk för komplikationer vid neutropen feber gäller:

• Noggrant status (se kliniska fynd)
  
  
• Sätt i.v. nÃ¥l och överväg starkt intravenös vätsketerapi
  
  
• Syrgas ges om takypné eller hypoxi
  
  
• Blododla sÃ¥ fort som möjligt frÃ¥n perifer ven. Om kvarliggande CVK – odla även därifrÃ¥n!
  
  
• Lab: Hb, LPK, diff, TPK, CRP, b-glukos, Elstatus, Leverstatus, INR, APTT-tid, och arteriell blodgas med laktat
  
  
• Odling frÃ¥n NPH, urin+urinsticka, feces eller instickställe för CVK vid minsta symtom, men fÃ¥r inte försena start av antibiotikabehandling.. Vid produktiv sputum, sputumodla.
  
  
• Överväg influensadiagnostik, pneumokock- och legionellaantigen i urin
  
  
• Överväg snabbtest för Grupp A-streptokocker pÃ¥ vävnadsvätska vid misstanke om nekrotiserande mjukdelsinfektion
  
  
• I dagsläget testas majoriteten för SARS-CoV-2
  
  
• Vid meningitbesvär (feber, huvudvärk, nackstelhet, mental pÃ¥verkan) bör diagnostisk LP övervägas
  
  
• Vid lungbesvär, och vid flera dagars feber utan fokus för feber, bör DT thorax utföras.
  
  
• Vid bukbesvär; DT buk.
  
  
• Diskutera gärna akut med onkolog/hematolog/infektionsläkare om handläggningen!

BEHANDLING

Efter adekvata blododlingar påbörjas behandling - vänta inte in bilddiagnostik och/eller labresultat! Ett vanligt riktmärke för start av antibiotika är inom 60 min från att patienten skrivits in på akuten.

Empirisk bredspektrumantibiotika-behandling reducerar mortaliteten påtagligt vid oklar (hög risk) neutropen feber. Vid låg risk neutropen feber kan avsteg från nedan antibiotikaval göras i samråd med ansvarig specialist.

Ett stort antal studier med olika antibiotikakombinationer har utförts. Inga signifikanta skillnader har kunnat påvisas mellan de olika regimerna.

Det antibakteriella spektrat skall täcka grampositiver och gramnegativer (inklusive Pseudomonas).

Om patienten är smittad med SARS-CoV-2 rekommenderas kontakt med infektionskonsult. COVID-19 rekommendationer avseende hematologi finns bland annat på www.ehaweb.org och för solida tumörer www.esmo.org.

I Sverige är resistensutveckling än så länge inte ett stort kliniskt problem, men kunskap om lokala resistensläget kan vara värdefullt. Om patienten är koloniserad med MRSA diskutera med infektionsjour, eventuell bör vankomycin eller linezolid ingå i empirisk terapi.

Med hänsyn tagen till patienten (njurfunktion/leverfunktion/ev allergi o s v) finns det traditionellt två regimer som rekommenderas: 

1. Enkelregim (vanligast och rekommenderas):
   Meropenem (Meronem) 0,5 g x 4 i.v. eller imipenem (Tienam) 0,5 g x 4 i.v. eller piperacillin/tazobactam (piperacillin/tazobactam) 4 g x 3-4 i.v.
   
   
2. Kombinationsregim (innebär i de flesta fall tillägg av aminoglykosid):
   T ex piperacillin/tazobactam (piperacillin/tazobactam) (doser enligt ovan) i kombination med aminoglykosid såsom tobramycin (Nebcina) eller gentamicin (Gensumycin) 4,5-6 mg/kg x 1 i.v.
   (Tillägget av aminoglykosid är av omdiskuterat värde, dock rekommenderas tillägget vid hotande septisk chock. Det anses ge snabbare antibakteriell effekt samt mindre toxicitet.)

• Vid pc-allergi (typ 1) samt cefalosporinallergi ges nÃ¥gon av följande kombinationer:
  • Klindamycin (Dalacin) 600 mg x 3 i.v. och aminoglykosid enligt ovan
  • Bactrim 10 ml x 2 i.v. och aminoglykosid enligt ovan (OBS! Se upp för njurtoxicitet med den kombinationen!)
  • Ciprofloxacin (Ciproxin) 400 mg x 3 i.v. och aminoglykosid enligt ovan (OBS! Ges ej om patienten fÃ¥tt ciprofloxacinprofylax!).
    
    
• Vid misstänkt svÃ¥r herpes/varicella-infektion, ge förutom antibiotika även tillägg av aciklovir (Zovirax alt Geavir ), 5 mg/kg (herpes) eller 10 mg/kg (varicella) x 3 i.v.
  
  
• Vid sepsis med pneumoni, där patienten inte stÃ¥tt pÃ¥ kinolonprofylax, kan kinolon övervägas som till tillägg till enkelregim.

OBS! Om misstanke om primär svampinfektion, vid oklara lunginfiltrat eller vid hypoxi - påbörja empirisk antibiotikabehandling enligt ovan och diskutera akut fortsatt handläggning med jourhavande hematolog alternativt infektionsjour.

Fortsatt omhändertagande

Diskutera snarast möjligt med hematolog angående fortsatt handläggning.

Neutropen sepsis handläggs i övrigt som vanlig sepsis – diskutera med IVA-jouren!

Om stabil patient – monitorera vitala funktioner noggrant - situationen kan snabbt ändras.

Det finns svag evidens att granulocyttransfusioner inte har någon plats i behandlingsarsenalen. Generellt avråds från användning av G-CSF under neutropeni vid sepsis/septisk chock. Vid G-CSF inducerad stimulering/höjning av neutrofila finns risk för försämrad lungfunktion, ARDS.


 

ICD-10

Neutropeni UNS D70.9C

 

Referenser
 

G P Bodey, M Buckley, Y S Sathe, E J Freireich. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med. 1966 Feb;64(2):328-40. Länk

Alison G Freifeld, Eric J Bow, Kent A Sepkowitz, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93. Länk

Eva Culakova, Ramya Thota, Marek S Poniewierski, et al. Patterns of chemotherapy-associated toxicity and supportive care in US oncology practice: a nationwide prospective cohort study. Cancer Med. 2014 Apr;3(2):434-44. Länk

Christopher R Flowers, Jerome Seidenfeld, Eric J Bow, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013 Feb 20;31(6):794-810. Länk

Matthias Kochanek, E Schalk, M von Bergwelt-Baildon, et al. Management of sepsis in neutropenic cancer patients: 2018 guidelines from the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) and Intensive Care Working Party (iCHOP) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2019 May;98(5):1051-1069. Länk

Infektion.se Vårdprogrammet för sepsis och septisk chock. Länk