Multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1)

BAKGRUND

Multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1) är en autosomalt dominant ärftlig tumörsjukdom med en uppskattad prevalens på cirka 30 per miljon invånare. Den drabbar män och kvinnor i lika hög grad.

MEN 1 skall ej förväxlas med MEN 2, som är en helt separat sjukdom orsakad av mutation i RET-genen och där medullär tyreoideacancer, feokromocytom och hyperparatyreoidism ingår.


Se behandlingsöversikt - Multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2)

Vid MEN 1 nedärvs en muterad variant av MEN 1-genen på kromosom 11q13 och ger upphov till multipla endokrina tumörer i framför allt:
 

• Paratyreoidea (ca 90 %)
• Hypofysens framlob (ca 50-60 %)
• Endokrina pankreas (ca 30-70 %)

Vissa andra tumörer är också överrepresenterade, såsom:
 

• Foregut-carcinoider (thymuscarcinoid, lungcarcinoid)
• Binjurebarkshyperplasi
• Lipom
• Kutana angiofibrom

Penetransen av sjukdomen är > 95 %. Den kliniska bilden varierar betydligt mellan patienterna och man har inte funnit någon genotyp-fenotyp-korrelation, trots intensivt letande. Innan gendiagnostik blev tillgänglig krävdes sjukdom i två av tre organ (ovan) för MEN 1-diagnos. Idag ställs diagnos genom sjukdom i ett organ samt påvisad MEN 1-mutation. Man kan identifiera mutation hos ca 90 % av familjer med MEN 1. Sjukdomen uppträder framför allt i familjär form men de novo-mutationer förekommer i cirka 10 % av fallen.

Hyperparatyreoidism (HPT) vid MEN 1 består av en generell nodulär hyperplasi av alla 4 paratyreoideakörtlarna. Hypofystumörerna är godartade och producerar framför allt prolaktin eller GH. De endokrina pankreastumörerna är multipla, kan producera flera olika hormon eller vara s k non-functioning och är inte sällan maligna, varför dessa ligger bakom den förkortade livslängden vid MEN 1.


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

Generellt är penetransen av MEN 1 cirka 50 % vid 20 års ålder och närmare 100 % vid 40 års ålder. Vid nyupptäckt MEN 1 (d v s utan känd MEN 1-mutation) följer symtomen den sjukdom som uppstår, t ex hyperparatyreoidism, hypofystumör eller endokrin pankreastumör, och ger samma symtom som hos den sporadiska formen.

Se följande översikter

Hyperparatyreoidism, primär

Hypofysär överproduktion

Pankreastumörer, endokrina

UTREDNING

Utredning och provtagning sker som vid de sporadiska formerna (se länkar till översikterna om hyperparatyreoidism, hypofystumör och endokrin pankreastumör ovan).

Hyperparatyreoidism (HPT) hos en ung patient skall föranleda misstanke om MEN 1 och utredning med avseende på MEN 1 ska utföras innan en eventuell operation avseende HPT genomförs. Åldersgränsen för screening varierar lokalt mellan 40 och 50 år. Utredningen görs för att inte riskera en svårbotad persisterande HPT hos en ung patient. Denna screening kan bestå av gentest för MEN 1-mutation och/eller provtagning enligt följande:
 

• fS-PP (pankreaspolypeptid)
• fS-insulin
• fS-proinsulin
• fS-gastrin
• fP-glukagon
• S-chromogranin A
• S-GH
• S-IGF-1
• S-prolaktin

MEN 1 skall också misstänkas vid alla fall av till synes sporadisk endokrin pankreastumör.

MÃ¥ltidstest (s k pp-frukost) för provokation av pankreashormoninsöndring är fortfarande viktigt för tidig upptäckt av endokrin pankreastumör men har numera även kompletterats med modern radiologi (CT/MRT buk samt ⁶⁸[Ga]-DOTATOC/DOTATATE/DOTANOC-PET och HTP-PET) och endoskopiskt ultraljud.

Vid känd familjär form skall prospektiv screening genomföras från 12-15 års ålder avseende de i syndromet ingående sjukdomarna. Gentest för mutation i MEN 1-genen görs i samråd med föräldrar och klinisk genetiker, man kan påvisa mutationen hos ca 90 % av familjerna med MEN 1. Prospektiv screening skall ske i samråd med, eller vid, specialiserad klinik.

Vid familjär sjukdom skall omhändertagandet ske vid klinik specialiserad på ärftliga endokrina tumörsjukdomar, då detta innebär genetisk rådgivning och testning, psykologiskt omhändertagande samt socialt stöd förutom den rent medicinska behandlingen.


 

BEHANDLING

Kirurgisk behandling

Hyperparatyreoidism (HPT)

MEN 1-patienter har en asymmetrisk nodulär hyperplasi. I tidig ålder kan en enda körtel vara förstorad och de tre övriga vara till synes normala, vilket lätt kan misstolkas som förekomst av ett adenom. Behandlingen är kirurgisk med subtotal paratyreoidektomi och cervikal thymektomi. Thymektomin görs för att exstirpera eventuella supernumerära körtlar eller kluster av celler som kan finnas i thymus. Det är inte visat att thymektomin skulle kunna förebygga utveckling av den maligna thymuscarcinoiden.

Kirurgin är till sin natur palliativ då man vet att recidiv är vanliga. Målet med kirurgin är att uppnå normokalcemi med längsta möjliga duration och lägsta möjliga komplikationsrisk i form av permanent hypokalcemi. De bästa resultaten talar för ca 30 % recidiv under 10 års postoperativ uppföljning.

Vid recidiv är kompletterande kirurgi förstahandsmetod. All kvarvarande paratyreoideavävnad på halsen exstirperas och vävnad motsvarande en normal körtel autotransplanteras till m. brachioradialis på den icke-dominanta armen (vanligast). Emellertid kan implanteringen även ske subkutant på buken. Vid denna operation kryopreserveras även vävnad för att kunna användas vid eventuell hypoparatyreoidism.

 

Endokrin pankreastumör

Tumörerna i pankreas är generellt multipla. Hormonella symtom uppträder vanligen sent i förloppet. Tumörerna är spridda i hela pankreas och ibland i duodenum. Då malign progression av tumör i pankreas är orsaken till prematur död vid MEN 1 förordar man i Uppsala intervention vid en tumörstorlek på cirka 10 mm, eftersom risken för metastaser då fortfarande är liten. Dock finns det ännu inga data som har kunnat visa att detta förlänger överlevnaden.

Man rekommenderar att endokrinkirurgisk klinik med stor erfarenhet omhändertar dessa patienter.
 

• Non-functioning tumörer
  
  Den vanligaste tumörformen (> 50 %). Dessa patienter har inget hormonellt syndrom kopplat till tumören. Man kan dock vanligen uppmäta förhöjda nivåer av pankreaspolypeptid (S-PP, 75 % av fallen), kromogranin A, och ofta också av andra hormoner såsom gastrin, insulin, pro-insulin och glukagon.
  
  Behandlingen är kirurgisk med enukleation av tumörer i caput pancreatis och samtidig distal resektion av pankreas till ca 80 %. Större och multipla tumörer kan kräva mer omfattande ingrepp.
  
  Resektion och RF-behandling (radiofrekvensablation) av levermetastaser är viktigt för att optimera förutsättningen för medicinsk behandling.
  
  
  
• Functioning tumörer
  
  Vanligast är gastrinom (ca 30 % av alla tumörer), därefter insulinom (< 10 %) och VIP:om (3-5 %), samt glukagonom vilket är sällsynt vid MEN 1.
  
  Behandlingen är kirurgisk resektion av 80 % av distala pankreas och samtidig enukleation av tumör(er) i caput.
  
  Vid gastrinom utförs duodenotomi och submukös excision av tumörer som i 90 % av fallen vid MEN1 är belägna i duodenum. Vid gastrinom utförs även dissektion av duodenala lymfkörtlar och körtlar längs lig. hepatoduodenale, då metastasering till dessa lokaler är vanligt förekommande.
  
  Vissa centra förordar pankreatikoduodenektomi (Whipple) vid gastrinom, men i Uppsala anser man att detta gör risken för recidiv i kvarlämnad, distal pankreas alltför stor, gör re-operation komplicerad, samt försvårar eller omöjliggör interventionsbehandling av eventuella levermetastaser. Det är heller inte visat att denna, mer komplicerade operation, förbättrar överlevnaden. Större och multipla tumörer kan dock ibland kräva mer omfattande ingrepp.
  
  Resektion och RF-behandling av levermetastaser görs också vid functioning tumörer i syfte att optimera förutsättningen för medicinsk behandling.

Hypofys
 

• Prolaktinom - Kirurgi reserveras för dem som ej svarar pÃ¥ medicinsk behandling.
   
• Övriga hypofystumörer - Primärbehandlingen är kirurgisk. Alla sex sjukvÃ¥rdsregionerna i Sverige utför dessa operationer.

95 % av alla tumörer kan avlägsnas transsfenoidalt via nässeptum eller via lateral rinotomi. Tumörexstirpation via näsborren med endoskopisk teknik där operationsområdet visualiseras på TV-skärm har nyligen införts i Sverige. Vissa tumörer opereras dock fortsatt transkraniellt beroende på tumörernas komplicerade växtsätt runt n. opticus och in i parasellära strukturer.

Ibland krävs båda operationsvägarna för att åstadkomma en total exstirpation av tumören utan att skada övriga hormonella axlar och andra funktioner såsom syn, törst- och aptitcentra.

 

Medicinsk behandling

Hyperparatyreoidism (HPT)

Vid persisterande HPT där kirurgi ej lyckas eller är kontraindicerad kan kalcimimetika, cinacalcet (Mimpara) prövas.


Endokrin pankreastumör

Vid spridd eller inoperabel sjukdom följer den medicinska behandlingen den vid sporadisk endokrin pankreastumör, se länk:
 

Pankreastumörer, endokrina

Hypofys
 

• Prolaktinom
  
  • Dopaminagonist sÃ¥som bromokriptin (Pravidel), kabergolin (Cabaser)
     
• GH-producerande tumör
  
  • Somatostatinanalog, ofta efter misslyckad exstirpation och/eller strÃ¥lning av GH-adenom
  • GH-receptorantagonist används vid otillräcklig effekt pÃ¥ behandling med somatostatinanalog

UPPFÖLJNING

Skall ske vid eller i nära samarbete med klinik med specialkunskap om MEN 1.
 

• Patienter med känd mutation men utan tecken till sjukdomsmanifestation följs med 9-12 mÃ¥naders mellanrum med biokemisk screening av de i syndromet ingÃ¥ende sjukdomarna, kompletterat med radiologi som anpassas individuellt och med särskild hänsyn tagen till strÃ¥ldoser i ung Ã¥lder.
   
• Patienter med känd sjukdomsmanifestation följs var 6:e mÃ¥nad med labprover och radiologi.

ICD-10

Primär hyperparatyreoidism E21.0
Akromegali och hypofysär gigantism E22.0
Andra specificerade rubbningar i pankreas inre sekretion E16.8
Annan specificerad hyperfunktion av hypofysen E22.8
Hyperprolaktinemi E22.1
Hyperfunktion av hypofysen, ospecificerad E22.9
Hypofysberoende Cushings sjukdom E24.0
Malign tumör i pankreas endokrina del C25.4
Benign tumör i pankreas endokrina del D13.7
Benign tumör i paratyreoidea D35.1

 

Referenser

Stålberg, P, Doherty G.M. Multiple endocrine neoplasia syndromes. In: Surgery, core principles and practice. Corson & Williamsson (eds.), JP medical publishers (2016).

Doherty, G. M., & Skogseid, B. (Eds.). (2001). Surgical Endocrinology. hiladelphia: Lippincott Williams & Wilkins.

Doherty GM, Olson JA, Frisella MM, Lairmore TC, Wells SA Jr, Norton JA. Lethality of multiple endocrine neoplasia type I. World J Surg. 1998 Jun;22(6):581-6; discussion 586-7. Länk

Ellen Fyrsten, Olov Norlén, Ola Hessman, Peter Stålberg, Per Hellman. Long-term surveillance of treated hyperparathyroidism for multiple endocrine neoplasia type 1 – recurrence or hypoparathyroidism? World J Surg. 2016 Mar;40(3):615-21. Länk