Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Immunaktivering med ”immune check point inhibitors (ICI)”

FÖRFATTARE

Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala

GRANSKARE

Professor Roger Henriksson, Cancercentrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet

UPPDATERAD

2021-12-28

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Immunsystemets T-celler är ett komplext system som bl a består av celler som är ”angripare” och andra celler som är ”försvarare”. De undergrupper som är av speciellt intresse vid ICI är:

  • Cytotoxiska T-celler – kan angripa och döda tumörceller
  • Regulatoriska T-celler – skyddar cancerceller mot angrepp av cytotoxiska T-celler

 

Genom att blockera signaler som hämmar regulatoriska T-celler, s k ”immune check point inhibitors (ICI)” kan aktiva T-celler angripa cancern. Den mest framgångsrika metoden har varit att med hjälp av monoklonala antikroppar som blockerar CTLA-4, PD-1 eller liganderna till PD-1 (PD-L1 och PD-L2). Framtagning av dessa läkemedel belönades med nobelpriset i medicin 2018 (Alison och Honsu). Fortfarande svarar bara en minoritet av patienterna med vissa diagnoser på denna behandling men det har ändå blivit en viktig del av onkologisk behandling och många patienter lever idag tack vare ICI.

Faktorer som ökar möjligheten att svara på ICI är:

  • Tumörer som uttrycker PD-1 och/eller dess ligander
  • Omgivande vävnad uttrycker PD-1 och/eller dess ligander
  • Tumörer som har mycket mutationer (”high tumor mutational burden”)
  • Mikrosatellit – instabilitet
  • Tarmflora som inte påverkats av antibiotika


Kännetecken för ICI är:

  • Monoklonala antikroppar
  • Ges i.v. under 15–30 min med 3–6 veckors intervall
  • Biverkningar främst i form av autoimmuna reaktioner
  • Om komplett remission efter 6–12 månaders behandling finns stor chans till bot trots att behandling avbryts

 

 


PREPARAT


För exakt formulering inklusive kombinationer av indikation var god se FASS.
 

Godkänt preparat Angreppspunkt
Avelumab (Bavencio) PD-L1
Atezolizumab (Tecentriq) PD-L1
Durvalumab (Imfinzi) PD-L1
Ipilimumab (Yervoy) CTLA-4
Nivolumab (Opdivo) PD-1
Pembrolizumab (Keytruda) PD-1
Cemiplimab (Libtayo) PD-1
Cancersjukdom Godkänt preparat
Urotelial cancer atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab
Hodgkin pembrolizumab, nivolumab
Lungcancer atezolizumab, durvalumab, nivolumab, pembrolizumab
Njurcancer ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, avelumab
Melanom ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab
Kolorektalcancer undergrupp ”mismatch repair” nivolumab, pembrolizumab
Esofaguscancer ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab
Merkelcellscancer avelumab
Skivepitel huvud- hals cancer nivolumab, pembrolizumab
Bröstcancer (trippelnegativ) atezolizumab
Skivepitelcancer i hud cemiplimab

 

 


BIVERKNINGAR

 

Immunaktivering mot frisk vävnad är vanligaste biverkan och ses hos 10–30 % av patienterna. Vanligaste rapporterade symtom är ”trötthet” som ofta förekommer vid autoimmuna angrepp. Det finns nu rapporter om olika autoimmuna angrepp på i stort sett alla vävnader i människokroppen. Vanligast är påverkan på hormonella organ (endokrinopatier), fr a störningar av tyreoidea (både hyper- och hypofunktion). Om olika ICI kombineras, t ex antikroppar mot CTLA-4 och PD-1, ökar risken för biverkningar. De vanligaste autoimmuna biverkningar är:

  • Endokrinopatier: t ex tyreoidit, diabetes mellitus, adrenalit, hypofysit
  • Kolit
  • Nefrit
  • Hepatit
  • Pneumonit
  • Myokardit

 

Behandling av dessa biverkningar är hämning av immunsystemet, fr a med kortison men även andra preparat kan användas, t ex TNF-hämmare vid kolit. Det är en svår balans mellan att behandla med immunologiskt hämmande medel samtidigt som man ger immunstimulerande behandling.

Hyperstimulering av cancer av ICI har rapporterats hos 10–20 % av patienter med lungcancer. Mekanismen bakom denna oönskade händelse är okänd men beror troligen på att PD-1 kan uttryckas på subgrupper av T-celler (ej regulatoriska) som ger tumörstimulerande signaler.

Antibiotika förefaller minska förmågan att behandling med ICI skall fungera. Förklaringen förefaller vara att normal tarmflora är en viktig komponent för bra svar. Huruvida kortisonbehandling minskar ICI-effekt är kontroversiellt (se ref Arbour). En dos motsvarande > 10 mg prednisolon/dag skall om möjligt undvikas (ref. Arbour et al.)


 

UPPFÖLJNING

 

Vid radiologisk uppföljning av behandlingseffekt finns en svårighet i form av pseudoprogress, d v s ökning av tumörstorlek trots effektiv behandling. Vid pseudoprogress förändras attenueringen i tumören vilket kan vara till hjälp i bedömningen.

Eftersom autoimmuna biverkningar kan drabba alla kroppens vävnader behövs ett brett batteri av blodprover inför varje behandling där fr a mätning av tyreoideafunktionen är viktig.



FRAMTID

 

Flera nya ICI är på väg att godkännas och indikationerna växer snabbt. Adjuvant behandling efter kirurgi har visat framgångar bl.a lung-. urotelial- och esofaguscanceroch kan vara av värde  vid fler  cancerdiagnoser. Kombination av olika ICI undersöks. Redan nu vet man att t ex kombinationen CTLA-4/PD1-hämning ökar chansen till bra svar vid melanom och lungcancer. Kombinationen cytostatika/ICI har visat framgångar vid behandling av lungcancer. Fler cytostatika-känsliga cancerfromer kan ha nytta av denna kombination. Ett annat sätt att stimulera immunologisk effekt är att exponera tumören tillsammans med något annat antigen, t ex genom att injicera genmodifierat virus/främmande protein i tumören alternativt frisläppa antigen från tumören via strålbehandling. Eftersom tarmfloran förefaller viktig pågår studier med att påverka tarmmiljön.

Nya indikationer som inte är cancer studeras, t ex progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) som är en virusinfektion (JC-virus) i hjärnan hos immunsupprimerade patienter (v g se referens Cortese). När immunsystemet aktiveras av ICI kan viruset bekämpas. Ett problem för immunsupprimerade patienter med organtransplantation är biverkningar i form av avstötning av det transplanterade organet.


Referenser

Ullenhag G. Årets Nobelpris - Nu etableras immunterapi som primär behandling vid folksjukdomen cancer – med visionen att alla ska botas. Läkartidningen 2018, dec 4; 115. Länk

Brahmer et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune check point inhibitors therapy: American society of clinical oncology clinical practice guidelines. J. Clin Oncol 2018 June 10;36:1714-1768. Länk

Cortese et al. Pembrolizumab treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 25 April 2019:380; 1597-1605. Länk

Arbour KC et al. Corticosteroids use at start of PD-1/PD-L1 inhibitory therapy affects outcomes in patients with advanced non-small lung cancer. J Clin Oncol 36:2872, 2018. Länk

Giuseppe Lo Russo et al. Hyperprogressive Disease upon Immune Checkpoint Blockade: Focus on Non-small Cell Lung Cancer.  Curr Oncol Rep2020 Apr 16;22(5):41. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev