CNS-lymfom, inklusive lymfomatös meningit

BAKGRUND

Lymfom i centrala nervsystemet (CNS-lymfom) kan uppträda i olika kliniska situationer:
 

• Lymfom som utgår från CNS (primärt CNS-lymfom). Primära CNS-lymfom sprider sig mycket sällan utanför CNS
  
  
• Del av generaliserad lymfomsjukdom vid lymfomdiagnos
  
  
• Vid återfall av malignt lymfom

När lymfom uppträder i hjärnhinnorna, antingen som enda lokal i CNS eller tillsammans med förändringar i hjärnparenkymet, används benämningen lymfomatös meningit.

Lymfomceller i CNS skyddas av blod-hjärnbarriären som inte släpper igenom de läkemedel som normalt används i lymfombehandling.

För mer information om lymfom, se:
 
Behandlingsöversikt - Lymfom - symtom och utredning

Behandlingsöversikt - Lymfom - behandling

Incidens nationellt
 

• Primära CNS-lymfom: 30-40 patienter/år
• Spridning av lymfom till CNS vid lymfomdiagnos: 20 patienter/år
• Återfall i CNS av tidigare behandlat lymfom: ca 40 patienter/år

Histologi
 

• Primära CNS-lymfom utgörs till 95 % av diffust storcelligt B-cellslymfom (se Lymfom - behandling).
   
• CNS-engagemang vid lymfomdiagnos och vid återfall är vanligast hos patienter med ”högmaligna' lymfom (se Lymfom - behandling) såsom diffust storcelligt B-cellslymfom, Burkitts lymfom och lymfoblastlymfom, men kan i sällsynta fall uppkomma vid andra histologiska undergrupper.

Riskfaktorer

Negativa riskfaktorer för prognos vid primärt CNS-lymfom:
 

• Hög ålder
• Dåligt allmäntillstånd WHO > 2
• Förhöjt LD-värde
• Djup lokalisation (periventrikulärt, basala ganglier, hjärnstammen och cerebellum)
• Hög nivå spinal-protein

Riskfaktorer för CNS-engagemang vid lymfomdiagnos och återfall i CNS:
 

• Lymfoblastlymfom
   
• Burkitt's lymfom
  
  
• Diffusa storcelliga med > 3 riskfaktorer:

1. 1. Stadium III-IV
   2. Dåligt allmäntillstånd WHO > 2
   3. Förhöjt LD-värde
   4. Ålder > 60 år
   5. > 1 extranodal lokal
   6. Engagemang av njure/binjure

• Lymfomengagemang i testikeln

SYMTOM

CNS-lymfom orsakar symtom som vid andra tumörer i hjärnan där neurologiska bortfall, epilepsi och personlighetsförändring är vanligast.

Vid lymfomatös meningit ses ofta symtom kopplade till kranialnervspåverkan, såsom dubbelseende och ansiktsförlamning. Huvudvärk kan också förekomma.


 

DIAGNOSTIK

MR är den bästa radiologiska metoden för att upptäcka CNS-lymfom och följa behandlingseffekt.

Primärt CNS-lymfom: Diagnos fås oftast genom kirurgisk biopsi. Ibland (10-20 % av fallen) kan diagnosen fås genom analys av spinalvätska. Diagnostiken av primära CNS-lymfom kan vara mycket svår, speciellt när lymfom uppstår på svårbiopserade lokaler basalt/centralt i hjärnan och det inte finns några maligna celler i spinalvätskan.

Det är frestande att starta behandlingen på klinisk/radiologisk misstanke. Det är dock svårt att fullfölja den toxiska behandlingen utan att ha en histopatologisk verifikation d v s biopsi. Hos patienter som fått kortison kan diagnostiken försvåras. Om möjligt bör kortison undvikas före biopsi om kliniskt möjligt. Hos patienter som fått kortison och tumören försvunnit får man sätta ut kortison, avvakta och göra upprepade MR-undersökningar och biopsera så fort tumören kommer tillbaka.

CNS-engagemang vid känd lymfomdiagnos och återfall: Kravet på kirurgisk biopsi är mindre och diagnosen CNS-lymfom kan vara radiologisk.

I utredning av CNS-lymfom ingår (Sp=Spinalvätska):
 

• Sp-cytologi
• Sp-cellräkning
• Sp-protein
• Flödescytometri av spinalvätska
• MR hjärna
• CT thorax och buk
• Konsultera ögonläkare med frågeställning: Lymfom i glaskroppen?
• Palpation av testiklar
• Serologi för HIV
• Serologi för hepatit
• Immunsupprimerad patient: serologi för EBV

Vid lymfomatös meningit finns så gott som alltid maligna celler i spinalvätska.

Sp-analys av MYD 88 och Il 10 kan ge värdefull information om biopsi inte går att utföra.


 

BEHANDLING

CNS-lymfom behandlas med intravenös och ibland intratekal cytostatikabehandling. Intratekal behandling ges främst vid lymfomatös meningit. Strålbehandling ger tilläggseffekt men kan ge strålinducerad demensutveckling, se biverkningar.

 

Intratekal (i.t.) cytostatika

I Sverige ges intratekal behandling så gott som alltid via lumbalpunktion. Ett mer sällsynt alternativ är att ge behandlingen via en i skallen inopererad dosa som är ansluten med en kateter till hjärnans ventrikel (Rickham-dosa). Intratekal cytostatika ges vid lymfomatös meningit och som profylax för patienter med vissa lymfomdiagnoser/spridning (se nedan).
 

• Metotrexat (Methotrexate) har varit mest använt. Dosen är 12 mg, vilket vid lymfomatös meningit ges 1 gång/v 3-6 ggr, därefter med längre intervall.
   
• Cytarabin (Arabine, Cytarabine) ges i dosen 30-50 mg och kan ges ensamt eller tillsammans med metotrexat med samma tidsintervall (se ovan).

Intravenös/peroral behandling
 

• Högdos metotrexat i.v. (> 3 g/m² givet på 2-3 timmar) är den cytostatika som oftast används. Kalciumfolinat/folinsyra ges med start 4-24 timmar efter avslutad infusion för att bryta effekten som annars blir för toxisk. Regelbundna mätningar av koncentrationen metotrexat är nödvändigt för att avgöra längden och intensiteten av folinsyra- och vätskebehandlingen. Vanligtvis ges 10 doser folinsyra med 6 timmars mellanrum. I många scheman ges första dosen i.v. och resten p.o. Flera läkemedel bör undvikas i samband med metotrexatbehandlingen eftersom de kan påverka utsöndringen av metotrexat (t ex antibiotika, NSAID, kontrastmedel, omeprazol). 
   
• Andra cytostatika ges ofta som tillägg till metotrexat. I den för äldre vanligen använda kuren MPV ingår procarbazin (Natulan) och vinkristin tillsammans med metotrexat. Högdos cytarabin i.v. ges ofta som tillägg efter MPV. Kuren MATRIX (metotrexat, cytarabin och thiotepa) används nu ofta i Sverige för yngre patienter. MATRIX ger mer risk för neutropeni och därmed infektioner, jämfört med MPV.
   
• Temozolamide (Temodal) har blivit ett värdefullt tillskott framför allt för äldre och sköra patienter som inte tål metotrexat. Behandlingen ges peroralt först i 3 dagar 2 ggr med 2 veckors mellanrum och därefter var 4:e vecka under 1 år. Temozolamide var 4:e vecka i 1 år kan också användas som adjuvant behandling efter uppnådd remission med mer intensiv behandling.
   
• Rituximab kan möjligen förstärka cytostatikabehandlingen trots att rituximab har svårt att passera blod-hjärnbarriären. I en nyligen randomiserad studie påvisades ingen positiv effekt hos de äldre patienterna.
   
• Autolog benmärgstransplantation: BCNU och thiotepa är de cytostatika som framför allt används inför autolog stamcellstransplantation som har blivit en allt mer använd behandling till yngre patienter (riktlinje < 70 år) som har uppnått remission med konventionell behandling (numera oftast MATRIX)

Primära CNS-lymfom - vanlig strategi

Yngre patienter (riktlinje < 70 år) som klarar högdos med autologa stamceller
 

• R-MATRIX x 4 (rituximab, metotrexat, cytarabin, thiotepa)
   
• Högdos. Vid bra svar på behandling rekommenderas högdosbehandling med BCNU och thiotepa med stöd av autolog stamcellstransplantation +
   
• Temozolamide 1 ggr/månad i 1 år som underhållsbehandling start 1-2 mån efter ABMT.

Pat  som inte klarar högdos med autologa stamceller men klarar högdos metotrexat

• MPV x 5 +
   
• Cytarabin x 2
   
• Strålbehandling mot hela hjärnan 23,4 Gy med 1,8 Gy/fraktion
   
• Temozolamide 1 ggr/mån i 1 år som underhållsbehandling

Övriga (palliativ intention)

• Temozolamide i 3 dagar x 2 (2 veckors intervall) +/- rituximab
   
• Strålbehandling 28,8 Gy med 1,8 Gy/fraktion + Temozolamide lågdos dagligen under hela strålbehandlingstiden +
   
• Temozolamide 1 ggr/månad i 1 år som underhållsbehandling

Att tänka på vid behandling av alla med manifest CNS-lymfom
 

• Steroider ges ofta tidigt i förloppet som symtomlindring. Steroider ska trappas ned så fort som symtom tillåter och bör om möjligt vara borta till cykel 2
  
  
• Pneumocystisprofylax. Utsättes tillfälligt i samband med metotrexatbehandling
  
  
• Osteoporosprofylax
  
  
• Bilkörningsförbud

Biverkningar av behandling vid CNS-lymfom

Vanligaste biverkningar vid intratekal behandling är kemisk meningit med:
 

• Huvudvärk
• Ryggvärk
• Feber
• Illamående

Vanligaste biverkningarna efter i.v. cytostatika (MATRIX, MPV):
 

• Neutropeni
• Nedsatt njurfunktion

Behandling med metotrexat i.v. eller cytarabin i.v. ger risk för benmärgspåverkan med framför allt neutropeni och mukosit, vilket i sin tur ger upphov till infektionskänslighet. Metotrexat kan första dagarna efter behandling ge njurskador som oftast läker efter 2-4 veckor.

Vanligaste biverkning av strålbehandling:
 

• Håravfall
  
  
• Demens som kommer smygande åren efter strålbehandling. Risken för denna biverkan ökar markant hos patienter som är äldre än 60 år och som tidigare fått högdos metotrexat, samt vid stråldoser över 30 Gy.

PROGNOS

Primärt CNS-lymfom botas hos cirka 30 % av de patienter som genomgår intensiv cytostatikabehandling. Patienter med CNS-lymfom som ett led i generaliserat lymfom har som regel sämre prognos med ca 20 % långtidsöverlevnad förutom hos patienter med Burkitts lymfom där majoriteten kan botas. Recidiv i CNS innebär mycket dålig prognos med oftast några månaders förväntad överlevnad och endast enstaka yngre patienter som tolererar mycket intensiv behandling blir långtidsöverlevare.

FRAMTID

Det finns ett stort behov att förbättra behandlingen för lymfom i CNS. Primära CNS lymfom har t ex biologiska egenskaper som borde kunna utnyttjas. Strategier att påverka blod-hjärn barriären kan utvecklas så att man kan använda de vanliga effektiva lymfom-läkemedlen. Immunologiska behandlingar som CAR-T cellsterapi och PD-1 hämning studeras.

ICD-10

Diffust storcelligt B-cellslymfom C83.3

 

Referenser

Fererri AJ et al. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine,thiotepa and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomization of the international extranodal lympohoma study group-32 (IELSG32) phase 2 trial. Lancet Hem 2016;217-27. Länk

Calimeri et al. How we treat primary central nervous system lymphoma. ESMO guidelines. Länk

Han CH and Batchelor TT. Diagnosis and management of primary central nervous system lymphoma. Cancer 2017;22:4314-4324. Länk

Schmitz N et al. CNS International Prognostic Index: A Risk Model for CNS Relapse in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP. JCO 2016:34;3150-6 Länk

Chin CK, Cheah CY. How I treat patients at high risk of CNS relapse. Blood 2017 Aug 17;130(7):867-874 Länk

Batchelor T, Primary central nervous system lymphoma: A curable disease. Hematol Oncol. 2019 Jun;37 Suppl 1:15-18. Länk

Nationella riktlinjer för aggressiva B-cellslymfom. Uppdatering 2021. Länk