Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Neuroendokrina tumörer, gastrointestinala

FÖRFATTARE

Professor Eva Tiensuu Janson, Professor/ Överläkare/Uppsala Universitet

GRANSKARE

Professor Roger Henriksson, Cancercentrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet

UPPDATERAD

2022-05-24

SPECIALITET
INFORMATION
INNEHÅLL

KLASSIFIKATION

 

Neuroendokrina tumörer klassificeras enligt WHO klassifikationen 2019 i G1, G2 och G3 NET eller NEC samt utifrån var primärtumören sitter. Graden bestäms utifrån vilken proliferation och differentiering som tumören uppvisar:

  • NET G1 har Ki-67 < 3 %
  • NET G2 har Ki-67 3-20 %
  • NET G3 har Ki-67 > 20 % (well-differentiated)
  • NEC har Ki-67 > 20 % (poorly differentiated)

 

 

 

TUNNTARMS-NET

 

BAKGRUND

 

  • Endokrina tumörer i tunntarmen utgår från enterochromaffina celler i tarmslemhinnan.

  • Enligt den senaste WHO-klassificeringen ska dessa tumörer benämnas tunntarms-NET (neuroendokrin tumör).

  • Tunntarms-NET tillhör gruppen neuroendokrina tumörer. Dessa tumörer har den gemensamma egenskapen att de kan producera hormoner, vilka ger upphov till symtom.

  • Tunntarms-NET producerar serotonin och ger upphov till carcinoidsyndromet.

  • Tumörerna är vanligen belägna i nedre delen av tunntarmen just innan övergången till tjocktarmen, men till gruppen räknas alla neuroendokrina tumörer lokaliserade i tarmen från ligamentum Treitz till mitten av colon transversum.

  • Man känner idag inte till några särskilda riskfaktorer för att utveckla tunntarms-NET.

  • Tumören är lika vanlig bland män och kvinnor. I Sverige insjuknar mellan 50-100 personer per år.

  • Medelåldern vid insjuknande är ca 60 år, men spridningen såväl uppåt som nedåt i åldrarna är stor.

  • Tunntarms-NET växer ofta långsamt och orsakar i allmänhet inte endokrina symtom förrän de har metastaserat. Proliferationsindex (Ki-67) är oftast mindre än 1 %. Högre Ki-67 (G2 tumör) kan tala för en sämre prognos.

  • Det finns en undergrupp av tunntarms-NET som är ärftlig. De ärftliga tumörerna skiljer sig inte kliniskt från de sporadiska. Man har ännu inte kunnat identifiera en specifik mutation som ligger bakom den ärftliga sjukdomen, men mutationer i DNA-reparationssystemet av samma slag som förekommer hos patienter med endokrina pankreastumörer har påvisats.

 

 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

 

Vanliga symtom vid tunntarms-NET är:
 

  • Buksmärtor
  • Carcinoidsyndromet (> 50 % av patienterna)
    • Flush
    • Diarré
    • Högersidig hjärtsvikt (< 10 %)
    • Bronkkonstriktion (< 5 %)

 

Buksmärtor

Vid sidan om carcinoidsyndromet brukar buksmärtor vara ett framträdande besvär.

En orsak till smärtorna kan vara subileusliknande tillstånd till följd av tumörväxt i tarmväggen. I andra fall är buksmärtorna relaterade till tarmischemi som uppstår när tumören växer kring bukkärlen.

 

Carcinoidsyndromet

Flushen brukar oftast vara mest framträdande i ansiktet och på övre kroppshalvan. Vid svår flush kan dock hela kroppen vara involverad.

Vanligen är flushen mörkröd och har en duration mellan 30 sekunder och upp till några minuter. Hos patienter med uttalat carcinoidsyndrom kan flushen vara mer långvarig, en del utvecklar en kronisk flush. Sådana patienter kan ha teleangiektasier på näsa och kinder.

Ibland åtföljs flushen av blodtrycksfall på grund av den kraftiga vasodilatationen i huden.

Diarréerna vid carcinoidsyndromet kan vara av mycket varierande grad; allt ifrån lös avföring ett par gånger på morgonen upp till 15-20 vattentunna diarréer per dag.

Ibland är diarréerna förenade med buksmärtor. Framför allt förekommer detta när tarmischemi föreligger.

 

Högersidig hjärtsvikt

 

  • Den carcinoida hjärtsjukdomen drabbar klaffarna i höger hjärthalva.

  • Klaffarna blir fibrotiska och stela, vilket leder till att patienten utvecklar pulmonalisstenos och tricuspidalisinsufficiens.

  • I svåra fall kan en grav högersidig hjärtsvikt utvecklas.

 

Vissa patienter utvecklar astmaliknande besvär, men detta är idag ganska sällsynt.

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

Flush
 

 

Diarré
 

 

 

UTREDNING/PROVTAGNING
 

Rutinstatus

 

  • Blodbild
  • Leverprover
  • Njurfunktion
  • Elektrolyter

 

Det är ganska vanligt att patienter som genomgått primärtumörsoperation med resektion av distala ileum drabbas av olika bristtillstånd (spårämnen, vitaminer och järn). Detta bör särskilt beaktas vid provtagning.


Specifik provtagning

 

  • 5HIAA i serum
  • tU-5HIAA används fortfarande som alternativ till blodprov särskilt vid nedsatt njurfunktion
  • S-kromogranin A

 

 

Specifika undersökningar

 

  • Provtagning från tumörvävnad för histopatologisk diagnos (vid operation eller biopsi via ultraljud)
  • Datortomografi av thorax och buk (alternativt MR av buken)
  • 68Ga-DOTATOC-PET
  • Ekokardiografi
  • 11C-5HTP-PET

 

Det är mycket viktigt att ställa histopatologisk diagnos. Genom denna kan man skilja en tunntarms-NET från en neuroendokrin tumör utgående från t ex pankreas. Detta är av betydelse eftersom behandlingen skiljer sig åt. Tunntarms-NET färgar vanligen positivt för kromogranin A och synaptofysin vilket är gemensamt för alla NET. För att få en specifik diagnos ska tumören också färgas med antikropp mot serotonin. Alla NET ska också graderas enligt WHO klassifikationen i Grad 1-3. Tunntarms-NET är vanligen av Grad 1 (Ki-67 < 3 %) och mer sällan av Grad 2 (Ki-67 3-20 %).

Det är av vikt att tidigt skaffa sig en uppfattning om tumörutbredningen via CT, samt att utreda om tumören uttrycker somatostatinreceptorer (av betydelse för behandlingen). 68Ga-DOTATOC-PET är idag förstahandsundersökning för att avgöra tumörens somatostatinreceptorstatus. PET-undersökningen är känslig och man ser betydligt fler metastaser med PET-undersökningen än med enbart CT.

Ekokardiografi bör utföras när diagnosen ställs. Vid tecken till hjärtsvikt bör undersökningen upprepas.

11C-5HTP-PET används framför allt när det är svårt att lokalisera tumören, samt för att utesluta kvarvarande tumörvävnad postoperativt. Denna undersökning har under senare tid ersatts av 68Ga-DOTATOC-PET hos patienter med somatostatinreceptorpositiv tumör.

 

 

BEHANDLING
 

Behandlingen av tunntarms-NET kan delas in i flera grupper:

 

Tumörreducerande behandling

Tumörreducerande behandling ska alltid övervägas. Elektiva operationer bör utföras av kirurger med särskild erfarenhet av denna tumörtyp. Särskilt resektion av mesenteriella metastaser kan vara av stor betydelse för att minska framtida symtom.

Leverembolisering och radiofrekvensablation är andra metoder som används för att minska tumörbördan.

 

 

Symtomatisk behandling

Symtomatisk behandling syftar framför allt till att minska patientens besvär av flush och diarré. Diarrébesvären kan ofta lindras med loperamid (Dimor), ibland måste höga doser ges.

En del patienter kan vara hjälpta av kolestyramin (Questran). I särskilda fall måste opiumtinktur ges. Opiumtinktur kan doseras allt ifrån 0,5 ml 1-2 gånger dagligen upp till 2 ml 4 gånger dagligen. Dosen titreras fram individuellt.

Det är viktigt att försöka hitta orsaken till patientens diarré, eftersom detta påverkar behandlingen.

 

 

Antihormonell behandling

Somatostatinanaloger, oktreotid (Sandostatin) och lanreotid (Somatuline) används för att minska hormonutsöndringen från tumören. Oktreotid finns i både kortverkande och långverkande beredningar. Till de flesta patienter ges långverkande preparat, vanligen 1 gång per månad. Patienter med mycket hög hormonproduktion kan behöva höga doser av kortverkande somatostatinanaloger för att hålla symtomen under kontroll. Man har i randomiserade studier visat att behandling med somatostatinanaloger ger en signifikant förlängd tid till progress av tumören jämfört med placebo. Således verkar somatostatinanalogbehandling kunna påverka tumörens tillväxt. Denna kombinerade effekt på både tumörens tillväxt och hormonutsöndring gör att somatostatinanaloger är förstahandsbehandling vid metastaserad sjukdom som inte kan opereras radikalt.

Nyligen har en helt ny klass av läkemedel godkänts för behandling av hormonella symtom vid tunntarms-NET. Serotoninsynteshämmare minskar produktionen av serotonin i tumörcellerna vilket leder till lägre 5HIAA-värden och minskade diarréer. Detta läkemedel, telotristatetyl (Xermelo), har visat sig ha effekt på hormonellt utlösta diarréer, men påverkar inte diarré av annan orsak som t ex ischemi och korttarmsyndrom. Preparatet bör endast användas i samråd med specialist inom NET-området.

 

 

Tumor targeting

Tumor targeting med radioaktivt märkt somatostatinanalog används i vissa av de fall där patienten har ett upptag av tracer vid somatostatinreceptorskintigrafi. Idag används framför allt 177-Lutetiummärkt octreotide (Lutathera)

För att nå ett gott behandlingsresultat måste man vara noga med att enbart välja ut patienter som har ett högt tracerupptag. Nyligen publicerade data från en randomiserad studie där behandling med 177-Lutetiummärkt octreotide jämfördes med behandling med en somatostatinanalog i ökad dos till patienter med progredierande tunntarms-NET visade att 177-Lutetiummärkt octreotide gav en förlängd progressionsfri överlevnad.

 

 

mTOR-hämmare

I en nyligen publicerad studie (RADIANT-4) visades att gastrointestinala NET får en förlängd progressionsfri överlevnad vid behandling med everolimus. Det europeiska läkemedelsverket EMA har nyligen godkänt indikationen gastrointestinala NET för behandling med everolimus. Troligen är det patienter med Ki67 i det högre intervallet som svarar bäst och denna typ av behandling bör endast inledas av läkare med vana att behandla patienter med tunntarms-NET.

 

 

UPPFÖLJNING
 

Många patienter med tunntarms-NET kan leva åtskilliga år med god bibehållen livskvalitet om de får rätt behandling. Alla patienter med tunntarms-NET bör bli föremål för diskussion vid multidiciplinär rond såväl vid insjuknandet som vid progress av sjukdomen.

Kontinuerlig uppföljning av aktiv behandling avseende tumörutbredning och hormonproduktion är nödvändig och bör ske med intervaller som bestäms av patientens symtom och tumörens tillväxthastighet. En asymtomatisk patient med mycket långsam progress kan kontrolleras 1-2 gånger per år, medan en patient med mycket symtom och/eller snabbare tillväxt av tumören bör kontrolleras var 3:e månad.

När det gäller patienter som är opererade med resektion av all synlig tumör är det viktigt att följa kromogranin A och vid tecken till recidiv utföra en somatostatinreceptor-PET-undersökning. Genom sådan uppföljning får man god tid på sig att överväga ytterligare behandling eller förnyad kirurgi.

Det är viktigt att kontinuerligt följa hjärtfunktionen med ekokardiografi för att i tid upptäcka patienter som utvecklar carcinoid hjärtsjukdom. Dessa är ofta hjälpta av operation med byte av de påverkade hjärtklaffarna.

 

 

 

ANDRA GASTROINTESTINALA NEUROENDOKRINA TUMÖRER

 

Tunntarmen är den vanligaste lokalen för GI-NET, men andra neuroendokrina tumörer i mag-tarmkanalen förekommer:
 

  • Ventrikel-NET
    • ECLom typ 1-3
    • Neuroendokrin cancer i ventrikeln (NEC i ventrikeln)
    • Ghrelinom
  • Appendix-NET
  • Kolon-NET/NEC
  • Rektal-NET

 

 

Ventrikel-NET

NET i magslemhinnan utgår från de så kallade ECL-cellerna (enterochromaffin like cells). De indelas i 3 undergrupper:

 

  • ECLom typ 1
    Utvecklas vanligen hos patienter med kronisk atrofisk gastrit. Den patofysiologiska bakgrunden är stigande gastrinnivåer som svar på utebliven syrasekretion i ventrikeln. Gastrin verkar som en trofisk faktor på ECL-cellerna, vilka i sin tur svarar med en hyperplasi och, så småningom, utveckling av polypösa förändringar.

    ECLom kan producera ett flertal olika hormon och man bör kontrollera s-kromogranin A, s-gastrin och om misstanke om serotoninproduktion serum-5HIAA nivåer. Observera att nivåerna av kromogranin A och gastrin är förhöjda till följd av patientens atrofiska gastrit och därmed inte av större värde som tumörmarkörer varför endast ett initialt värde för att fastslå diagnosen behöver tas. Vanligen förekommer multipla polyper som är < 1-2 cm stora.

    Oftast är tillståndet benignt, men det finns enstaka fall rapporterade där ECLom typ 1 har metastaserat. Lymfkörtelmetastaser kan ses hos patienter med tumörer som är 1-2 cm stora.

    Man bör också vara uppmärksam på solitära ECLom som uppträder i samband med kronisk atrofisk gastrit då det förekommer att dessa är av typ 3 (maligna).

    Uppföljning och behandling består av gastroskopi med endoskopisk resektion av polyper. Om tumören är > 1 cm, om man har > 3-5 lesioner eller om man noterar recidiv efter genomförd lokal resektion bör mer extensiva åtgärder övervägas, t ex partiell ventrikelresektion. Vissa data tyder på att behandling med somatostatinanalog kan få ECLom i regress. Om detta är en effekt direkt på ECL-cellerna eller sekundärt via hämning av gastrin-produktionen är inte klarlagt.

  • ECLom typ 2
    Dessa tumörer uppstår till följd av tumörorsakad hypergastrinemi (Zollinger-Ellisons syndrom) och patienterna har en förhöjd syrasekretion i ventrikeln. Många av patienterna har MEN 1 (multipel endokrin neoplasi typ 1) med en endokrin pankreastumör som orsak till sitt Zollinger-Ellisons syndrom.

    Tumörerna i magslemhinnan är vanligen multipla och små och uppvisar samma hormonella profil som ECLom typ 1.

    Metastaserande sjukdom är något mer vanligt förekommande i denna grupp jämfört med patienter med ECLom typ 1.

    Uppföljning och behandling är densamma för båda tumörgrupperna.

  • ECLom typ 3
    Uppträder som solitära lesioner i magslemhinnan utan säkerställd relation till hypergastrinemi. När de diagnostiseras är de ofta > 2 cm i diameter, har ett proliferationsindex som överstiger 2 %, samt växer infiltrativt.

    Diagnosen ställs via gastroskopi med biopsier. Hormonell screening för histamin- och serotoninproduktion samt kontroll av s-kromogranin A bör genomföras. Dessutom bör ultraljud, datortomografi och/eller 68Ga-DOTATOC-PET övervägas för att avgöra om metastasering föreligger.

    Behandlingsrekommendationen är partiell eller total ventrikelresektion. Vid metastaserande sjukdom bör cytostatikabehandling övervägas. Patienter med Ki67 3-20 % (NET G2) kan behandlas med streptozotocin i kombination med fluorouracilnatrium medan patienter med högre Ki67 med högt differentierat växtmönster (NET G3) bör behandlas med temozolomid ofta i kombination med kapecitabin.

    Andra terapimöjligheter för patienter med metastaser är RF-behandling och tumor targeting med radioaktivt märkt somatostatinanalog.

  • NEC i ventrikeln
    Mycket ovanlig tumörform, tillhör gruppen neuroendokrina karcinom med låg differentiering. Uppvisar ett mycket aggressivt växtmönster. Tumören är ofta mycket stor när den upptäcks med spridd metastasering och har en proliferation som överstiger 20 %. Ofta är det enda tecknet på neuroendokrin differentiering en positiv reaktivitet för synaptofysin (ibland även kromogranin A) vid immunfärgning.

    Cytostatika - i första hand i form av cisplatin/karboplatin och etoposid - bör övervägas, men prognosen för denna patientgrupp är betydligt sämre än för andra grupper av ECLom. Kirurgi är endast indicerat om man bedömer det möjligt att uppnå radikalitet. Under senare år har man också prövat att ge behandling med temozolomid ofta i kombination med kapecitabin som alternativ till cisplatin/karboplatin och etoposid, särskilt till patienter med Ki67 mellan 20-50 %.

  • Ghrelinom
    Endokrin tumör i ventrikeln som är en ghrelinproducerande NET. Det är oklart hur vanligt förekommande denna tumörform är och om de höga nivåer av ghrelin som kan uppmätas i blodet leder till specifika symtom. Man bör överväga att undersöka förekomst av ghrelin i tumörceller med hjälp av immunhistokemi när man finner en solitär endokrin tumör i ventrikelslemhinnan, och om så är fallet mäta ghrelinnivåer i blodet. Behandlingen är i första hand kirurgi och vid metastaserande sjukdom får cytostatikabehandling övervägas.

 

 

Appendix-NET

Appendix-NET är vanligen helt godartade, lokaliserade till spetsen av appendix och < 1 cm i diameter. De diagnostiseras ofta en passant i samband med en appendektomi eller vid obduktion och sorterar in under huvudgruppen tunntarms-NET. De producerar serotonin och takykininer, men kan också vara positiva för antigenet S-100.

För små tumörer 1-2 cm utan riskfaktorer behövs efter radikal operation ingen ytterligare uppföljning. Detsamma gäller små tumörer (< 1 cm) med endast en riskfaktor (R1-resektion, WHO grad > 2, inväxt i lymf- eller blodkärl, inväxt i subserosa eller i mesoappendox >3 mm, växt genom peritoneum eller inväxt i andra organ eller rupturerad tumör) lokaliserade till appendix. Om tumören är < 1  cm i diameter och man har 2 riskfaktorer bör man utreda patienten med biokemi och radiologi och om denna utredning är positiv bör patienter erbjudas hemikolektomi. Vid negativ utredning bör man följa upp patienten under 5-10 år. Om tumören mäster > 2 cm brukar man rekommendera högersidig hemikolektomi med lymfkörtelutrymning eftersom risken för metastaserande sjukdom ökar med tumörstorleken. Vid metastaserande sjukdom handläggs patienten på samma sätt som en klassisk tunntarms-NET-patient.

 

 

Kolon-NET

NET lokaliserade till distala delen av kolon uppvisar ofta hög malignitetsgrad med snabb proliferation. Immunfärgning kan påvisa uttryck av kromogranin A, neuronspecifikt enolas och synaptofysin, men tumören producerar sällan hormoner som ger upphov till hormonrelaterade symtom.

De symtom som för patienten till läkare kan vara t ex tarmblödning eller buksmärtor. Vid diagnos har tumören ofta metastaserat.

Kirurgi utgör det huvudsakliga behandlingen. Cytostatika i form av cisplatin/karboplatin i kombination med etoposid kan prövas vid snabbt växande tumör (NEC), men erfarenheterna av detta är mycket begränsade. Under senare år har man allt oftare prövat att ge behandling med temozolomid ofta i kombination med kapecitabin som alternativ till cisplatin/karboplatin och etoposid, särskilt till patienter med Ki67 mellan 20-50 %.

 

 

Rektal-NET

Liksom appendix-NET utgör en undergrupp till tunntarms-NET är rektal-NET en undergrupp till kolon-NET.

Rektal-NET upptäcks vanligen vid rektalpalpation och är en liten (< 1 cm) knappformad tumör. Den är högt differentierad med proliferationsindex < 2 % och det är sällsynt att denna tumörform metastaserar.

I tumören kan man se immunfärgning för ett flertal olika hormoner som kromogranin A, serotonin, somatostatin och olika former av glukagon, PP och takykininer. Det är dock mycket sällsynt att man finner förhöjda nivåer av hormonerna i blod eller urin.

Små tumörer kan med fördel reseceras endoskopiskt, medan stora/maligna tumörer ska handläggas som vanliga adenokarcinom i rektum. Uppföljning bör ske med endoskopi.

 

 

Vårdprogram

Ett nationellt vårdprogram för gastrointestinala NET finns nu tillgängligt, se länk.



Kvalitetsregister

Ett INCA-baserat kvalitetsregister för gastrointestinala NET finns sedan maj 2017 tillgängligt för registrering av NET-patienter.



 

ICD-10

Karcinoidsyndrom E34.0
Icke specificerad lokalisation av malign tumör i kolon C18.9
Benign tumör i tjocktarm, ändtarm, anus och analkanal D12
Benign tumör i appendix D12.1
Benign tumör i magsäck D13.1
Benign tumör i rektum D12.8
Icke specificerad lokalisation av malign tumör i magsäcken C16.9
Icke specificerad lokalisation av malign tumör i tunntarmen C17.9

 

Sjukskrivning

Länk till försäkringsmedicinskt beslutsstöd från Socialstyrelsen:

C18 Malign tumör i tjocktarmen


Referenser

Caplin M et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371:224-33. Länk

Dumanski JP et al. A MUTYH germline mutation is associated with small intestinal neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer 2017;24:427-443. Länk

Janson ET et al. Nordic Guidelines 2021 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Acta Oncologica 2021;60:931-941. Länk

Kulke MH et al. Telotristat ethyl, a tryptophan hydroxylase inhibitor for the treatment of carcinoid syndrome. J Clin Oncol 2017;35:14-23. Länk

Rinke A et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut carcinoid tumors: a report from the promid study group. J Clin Oncol 2009. Länk

Strosberg J et al. Phanse 3 trial of 177Lu-DOTATATE for midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2017;376(2):125-135. Länk

Yao J et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functioning neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomized placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2016;387:968-77. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev