Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

CAR-T-celler, immunologisk cancerbehandling

FÖRFATTARE

Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala

GRANSKARE

Professor Roger Henriksson, Cancercentrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet

UPPDATERAD

2021-09-20

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND


CAR-T-celler är godkänt som behandling för vissa lymfom och akut lymfatisk leukemi. CAR-T-celler är en immunologisk behandling d v s utnyttjar det egna immunsystemet för att förstöra cancerceller. De viktigaste immunologiska behandlingarna som används är:

  • Allogen benmärgstransplantation
  • Antikroppar som ospecifikt stimulerar immunsystemet. Mest potent är CTLA-4, PD-1 och PDL-1 antikroppar
  • Bispecifika antikroppar
  • CAR-T-celler

CAR T-cells-behandling använder sig av en chimär antigenreceptor (CAR) som man sätter in i ptientens  T-celler. Dessa T-cell känner igen antigen på tumörcellerna och kan då angripa och döda tumörcellen. De CAR-T-celler som är i kliniskt bruk är ännu så länge riktade mot CD19.


För att antigenreceptorn skall fungera behövs förstärkande signaler som för närvarande skapas med hjälp ko-stimulatorerna CD28 eller 4-1BB. Komplexet antigenreceptor och förstärkare kallas för en vektor. Innan de uppodlade, genetiskt modifierade, CAR-T-cellerna ges tillbaka får patienten cytostatika under ett par dagar cyklofosfamid och fludarabin). Detta görs för att avlägsna de regulatoriska T-cellerna som skyddar tumörcellerna från angreppet av CAR-T-cellerna.

Därefter återförs de uppodlade CAR-T-cellerna med en injektion intravenöst. CAR-T-cellerna aktiveras när de känner igen antigenet på tumörcellerna. CAR-T-cellerna förökar sig snabbt och dödar tumörcellerna med cytotoxiska molekyler.

CAR T-cellerna lever vidare under en period och kan vara svåra att mäta efter en tid. Effekt av behandlingen tycks kunna kvarstå trots att CAR-T-cellerna inte längre kan påvisas.

 

Produktion av CAR T-celler
 

  • Patientens egna T-celler skördas via leukaferes.

  • T-cellerna modifieras genetiskt på laboratoriet med hjälp av en vektor. Vektorn förs in i T-cellens cellkärna med hjälp av ett retrovirus.

  • Uppodling av CAR T-celler sker därefter under 3-4 veckor i ett risklaboratorium.


BEHANDLING (kortfattat)
 

  • Överbryggande behandling (”bridging therapy”). Under de 3-4 veckorna då T-cellerna framställs kan behandling ges som minskar tumörbördan. Behandlingen kan bestå av cytostatika, antikroppar eller strålning.
  • Cytostatika (oftast fludarabin/cyklofosfamid) ges under 3 dagar före infusion av CAR-T celler för att optimera miljön för  CAR-T cellerna.

  • CAR-T-cellerna ges tillbaka dag 4 genom en snabb intravenös infusion

  • Noggrann observation och blodprovstagning under första veckorna när CAR-T-cellerna tillväxer och kan ge biverkningar (se avsnitt om biverkningar)

 

 

BIVERKNINGAR

 

Pancytopeni


En vanlig biverkan 1-2 veckor efter infusion av CAR-T celler är brist på blodkroppar (pancytopeni) som dels beror på den cytostatika som givits men även kroppens reaktion på CAR-T cellerna. Neutropeni är största problemet med risk för infektioner.

 


Cytokinstorm (CRS)

I samband med att T-cellerna dödar tumörcellerna och expanderar produceras olika cytokiner, t ex interleukin-6, vilket kan ge biverkningar i form av ”cytokine releasing syndrom”, CRS. Symtomen är influensaliknande och kan variera i allvarlighetsgrad. CRS kan ge olika organskador och i enstaka fall vara livshotande. Cytokinstormen inträffar oftast första veckan efter behandlingen och är vanligare ju större tumörbörda som finns när behandlingen ges. En annan riskfaktor är en pågående infektion.


Neurologiska biverkningar

Neurologiska biverkningar i form av symtom från centrala nervsystemet med övergående mental påverkan såsom förvirring och afasi förekommer. I enstaka fall har detta varit livshotande. Trolig orsak är skador i blodkärlens väggar. Neurologiska biverkningar är vanligare ju större tumörbörda som finns när behandlingen ges. Neurologiska biverkningar kommer oftast 1-3 veckor efter behandling.


Hypogammaglobulinemi

Vid behandling med CAR-19 (se nedan) kan de friska B-cellerna försvinna och ge en kvarstående hypogammaglobulinemi och kan vid infektionskänslighet behandlas med injektioner av gammaglobulin.


 

KOMMERSIELLA LÄKEMEDEL


De första läkemedlen som godkänts med denna mekanism är riktade mot CD-19, ett äggviteämne som finns på cellytan hos tumörcellsomvandlade B-celler och således på lymfom och leukemiceller som utgår från B-lymfocytlinjen. Tre läkemedel är nu godkända av FDA/EMA, d v s de organ i USA och Europa som bedömer om läkemedel har effekt. I nuläget har två CAR-T-cellsterapier (Yescarta och Kymriah) rekommenderats av NT-rådet på nationell nivå.


Tisagenlecleucel (Kymriah)

Kymriah är godkänt för yngre patienter med akut lymfatisk leukemi (ALL) som sviktat på konventionell behandling samt för svårbehandlade aggressiva B-cellslymfom. Majoriteten av patienterna svarar på behandlingen, speciellt de med ALL, och många är i komplett remission 1 år senare. Det är fortfarande osäkert hur många patienter som har livslång remission, men återfall efter 1 år förefaller ovanligt. Kymriah säljs av Novartis.



Axicabatagene ciloleucel (Yescarta)

Yescarta har godkänts för behandling av aggressiva B-cellslymfom som recidiverat efter två eller fler tidigare behandlingar efter en fas II-studie som fortfarande har relativt kort uppföljningstid. Yescarta har i denna studie 50 % remission, varav hälften är långvariga. Återfall efter 1 år förefaller ovanligt. Yescarta saluförs av Gilead Sciences. Rekommenderas av NT-rådet för för behandling av vuxna patienter med recidiverat eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) och primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL), efter två eller fler linjer av systemisk terapi.


 

FRAMTID

 

CAR-behandling är i början av sin utveckling och nästa generations CAR-T kommer troligen både vara mer effektiva och ha mindre biverkningar.

 

En utveckling är att tillverka CAR-celler som är riktade mot flera mål. Tidiga lovande resultat finns för CAR-T celler riktade både mot CD19 och CD22.

 

Andra hematologiska maligniteter är också kandidater för CAR-behandling. Tidiga studier på myelom visar att antigenet B-cell maturation factor (BMCA) är mycket lovande. Andra potentiella antigen är CD22 (ALL och lymfom), CD123 (myelodysplastiskt syndrom) och CD30 (Hodgkins lymfom). Vid solida tumörer har än så länge CAR T-celler inte varit framgångsrik behandling men studier pågår för synoviala sarkom.



Allmänt

Kostnaden för CAR behandlingar är högt, 3-4 miljoner kronor, vilket kan begränsa användningen.

 

Referenser

Shannon L et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemi. New Engl J Med 2018: 378;439-48. Länk

Park JH et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemi. New Engl J Med 2018:378;449-59. Länk

Neelapu SS et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. New Engl J Med 2017:377;2531-44.Länk

Schuster SJ et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphomas. New Engl J Med 2019:380;45-56. Länk

 

Sterner RC and Sterner RM. CAR-T cell therapy:current limitations and potential strategies. Blood Cancer Journal 06 April 2021:69. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev