Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Anemi vid cancersjukdomar

FÖRFATTARE

Docent Herman Nilsson-Ehle, Sektionen för Hematologi och Koagulation/Specialistmedicin/Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

GRANSKARE

Professor Roger Henriksson, Cancercentrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet

UPPDATERAD

2021-05-26

SPECIALITET
INFORMATION
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Symtomgivande anemi är en vanlig och ur livskvalitetsaspekt ofta underskattad komplikation hos patienter med cancer. Cancerrelaterad anemi är en negativ prognostisk faktor; den indikerar mer avancerad sjukdom och korrelerar till sämre behandlingssvar. Prevalensen är störst hos patienter med avancerad sjukdom samt hos de som genomgår cytostatikabehandling, för vilka behandlingens längd, intensitet och cytostatikatyp(er) korrelerar till graden och frekvensen av anemi.

 

 

FÖREKOMST

 

Minst 30 % av cancerpatienter har anemi vid diagnos, i grupper med avancerad sjukdom 70-80 %, högre andel hos äldre patienter. Lungcancer, urogenital samt gastrointestinal cancer leder oftare till primär anemi än andra tumörer. Vid hematologiska maligniteter korrelerar sjukdomsstadium vid diagnos vanligen till anemigrad.


 

ORSAKER

 

Vid anemi orsakad av avancerad cancer har proinflammatoriska cytokiner, som frisätts av både tumör- och immunceller, stor betydelse. Vid avancerad sjukdom och framför allt vid benmärgsengagemang föreligger en överproduktion av erytropoes-inhiberande cytokiner (ff a gamma-interferon, interleukin-1, interleukin-6, TNF-alfa) i benmärgens mikromiljö, vilket leder till en nedsatt bildning och förkortad livslängd av röda blodkroppar samt störningar i järnmetabolismen, liknande det man ser vid sekundär anemi, se behandlingsöversikt Anemi sekundär. Ett inflammatoriskt påslag leder till en ökning av hepcidin som resulterar i nedsatt aktivitet av ferroportin. Konsekvensen av detta blir nedsatt järnabsorption från tarmen, liksom nedsatt mobilisering av järn från förråd till erytropoes. Erytropoetin (EPO)-nivån är låg i förhållande till anemigrad och njurfunktion; men sänkt njurfunktion kan också bidra till lågt S-EPO.

I tillägg till de som har anemi redan vid diagnos utvecklar många anemi p g a behandling. Cytostatikainducerad hämning av benmärgsfunktionen är en starkt bidragande faktor, medan nyare, målsökande behandlingar riktade mot tumörcellernas metabolism och monoklonala antikroppar ofta ger mindre grad av benmärgshämning. Vid strålbehandling uppstår sällan anemi, om inte betydande delar av benmärgsinnehållande skelettområden inkluderas i strålfältet.

 

 

 

SYMTOM

 

Huvudsymtomet vid anemi är uttalad trötthet (fatigue), som oftast kommer smygande allt eftersom anemin utvecklas. Denna trötthet kan inte vilas bort och gör att patienten gradvis kan komma att anpassa sitt dagliga liv till en lägre funktionsnivå, ofta t o m utan att vara medveten om detta. En riktad anamnes, i syfte att klarlägga performance status enligt ECOG-WHO-kriterierna, ger en god möjlighet att följa upp tröttheten, även för nästa läkare i vårdkedjan. Anemisymtomen misstolkas dessutom ofta av både patienten och läkaren såsom orsakade av tumörsjukdomen eller den antitumorala behandlingen. Det gäller dock att hela tiden vara vaksam på tillkommande anemimekanismer. Observera t ex att akuta anemisymtom hos patienter med stillsamma lymfoproliferativa tillstånd (KLL eller lågmaligna lymfom) förutom blödning kan bero på akut hemolys - det är då viktigt att omgående kontrollera blodstatus när en sådan patient hör av sig.

Fysiska symtom såsom ansträngningsdyspné, hjärtklappning och yrsel är vanligt förekommande vid mera uttalad anemi. Depressiva symtom och kognitiv svikt kan förekomma. Utlöst eller förvärrad angina pectoris ses hos predisponerade individer. Muskeltrötthet (svårigheter att gå i trappor) kan bli uttalad även hos hjärt-lungfriska individer.

 

 

 

KLINISKA FYND

 

De kliniska fynden är, till skillnad från de flesta andra komplikationer som inträffar under pågående antitumoral behandling, ofta mycket diskreta. Detta gör att anemisymtomen ofta förbises eller underskattas. Blekhet (munhåla, konjunktiva) noteras i regel först vid mycket uttalad anemi (Hb < 85 g/L). Takykardi och viss dyspné föreligger om anemin är uttalad. Samtidig hjärtlungsjukdom försämras.

Laboratoriemässigt ses utöver det sänkta Hb-värdet ofta ett normalt MCV och låga retikulocyter. Ibland ses lätt förhöjd MCV vid cytostatikainducerad anemi eller retikulocytos (blödning, hemolys). Inflammatorisk laboratorieprofil föreligger oftast, vilket försvårar bedömningen av S-Fe, S-transferrin (= TIBC), järnmättnad och ferritin. Järnmättnad skall alltid bedömas i skenet av S-transferrin. S-ferritin är "aldrig" lågt. Ökad koncentration av S-sTfR (löslig transferrinreceptor) och låga retikulocyter talar starkt för järnbrist även vid uttalad inflammation, då transferrinmättnad är svårbedömd och S-ferritin inte är lågt. Canceranemi utan bristtillstånd har mycket gemensamt med sekundär anemi men kan utöver bristtillstånd/blödning/hemolys kompliceras av nedsatt benmärgsfunktion p g a sjukdom, cellgifter och strålbehanding.


 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

Innan behandlingsförsök med blodtransfusioner eller, i förekommande fall, erytropoes-stimulerande mediciner (epoetin) övervägs måste andra behandlingsbara orsaker till anemin diagnostiseras och åtgärdas:
 

  • Akut blödning ger en snabbt uppkommen anemi där i regel blodtransfusion behöver ges. Se behandlingsöversikt Anemi, allmän utredning, akut behandling.
     
  • Järnbrist uppstår när den totala blodförlusten akut eller via upprepade småblödningar överstiger eventuella transfusioner (1 enhet ertytrocytkoncentrat höjer Hb med ca 10 g/L). Se behandlingsöversikt Anemi, järnbrist. Se nedan om utredning och provtagning.
     
  • Folat- och B12-brist kan förekomma hos malnutrierade cancerpatienter eller vid sjukdom i eller resektion av magsäck eller distala tunntarmen, men är ovanligt som enda orsak till anemin. Se behandlingsöversikt Anemi, B12- och folatbrist.

    Observera att folatbrist kan orsakas av progredierande cancertillväxt och då är folsyrebehandling kontraindicerad. Inom onkologi och hematologi används ibland cellgifter som är folatantagonister, och som kan reverseras med folinsyrebehandling under kontrollerade former.
     
  • Autoimmun hemolys (sänkt haptoglobin, ökade retikulocyter, ev DAT-positivitet) förekommer hos bl a patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller indolenta lymfom. OBS att retikulocytosen kan utebli vid uttalad benmärgshämning eller brist. Hemolys korrelerar ibland, men långt ifrån alltid, till en sjukdomsprogress. Kall hemolys kan hos patienter med nedsatt immunförsvar uppkomma vid infektion (mest känd är Mycoplasma pneumoniae). Hemolys fordrar alltid snabb bedömning av hematologispecialist. Se behandlingsöversikt Anemi, hemolytisk.
     
  • En tillfällig aggravering av anemin förekommer regelmässigt vid akuta infektioner, t ex pneumonier eller sepsis, varvid ett eventuellt beslut om erythropoes-stimulerande terapi ska uppskjutas tills infektionen är utläkt.

  • Differentialdiagnostiskt måste också tumörsjukdomen samt den eventuellt pågående antitumorala behandlingen i sig själv bedömas i relation till graden av fatigue - erfarenhetsmässigt överskattas dessa faktorer av både patient och behandlande läkare. Följden kan då bli att en bidragande anemi inte diagnostiseras och behandlas. Om patienten har/uppnår optimalt Hb ökar möjligheterna till fysisk aktivitet/träning, ett evidensbaserat sätt att behandla fatique.

 

 

 

UTREDNING/PROVTAGNING

 

  • Noggrann anamnes enligt ovan; föreligger mer eller mindre dolda anemisymtom? Har patienten anpassat sitt livsmönster till en lägre social och fysisk funktionsnivå än vad som var fallet innan Hb-värdet sjunkit? En strukturerad anamnes för att fastställa ”perfomance status” enligt t ex ECOG/WHO underlättar uppföljning och ingår i en del risk-scores vid malignitet.

  • Okomplicerad inflammations- och canceranemi leder normalt till ökat S-ferritin, t o m över referensintervallet, ibland till lätt sänkt MCV och låg transferrinmättnad utan tydlig ökning av S-transferrin (TIBC).

  • Uteslut i förekommande fall järnbrist, folat- eller B12-brist med följande prover: Blodstatus med MCV, MCHC och retikulocyter, S-Fe, transferrinmättnad, S- ferritin, P-homocystein/S-kreatinin/B12, P-folat. Graden av inflammation bedöms med CRP/SR och serum-elektrofores (där lågt haptoglobin dessutom indikerar hemolys).

  • Att fastställa absolut järnbrist vid canceranemi kan göras med hjälp av S-TfR (löslig transferrinreceptor), som stiger vid järnbrist. Observera att S-TfR också stiger när retikulocyterna ökar (blödning, hemolys) - kontrollera B-retikulocyter, som är låga vid järnbrist. Transferrinmättnaden är låg, framför allt p g a lågt S-Fe, men även S-transferrin (= TIBC) sjunker vid inflammation. S-ferritin blir aldrig lågt vid samtidig inflammation, men blir lägre inom referensintervallet. Om man av andra skäl gör en benmärgsundersökning kan man färga ett glas för järn; hittar man depåjärn är det ingen absolut järnbrist. Funktionell järnbrist beskrivs som ett tillstånd med bristande åtkomst av kroppens (depå)järn vilket kan leda till sämre svar på erytropoetinbehandling (se nedan). OBS att absolut järnbrist indikerar gastrointestinala förluster, som beroende på den kliniska situationen kan behöva utredas närmare.

 

 

BEHANDLING


Blodtransfusion

Patienter med mycket uttalad eller livshotande anemi behandlas alltid omgående med blodtransfusion. Transfusioner är fortfarande hörnstenen i behandlingen av cancer- eller cytostatikarelaterad anemi. Efter att ha behandlat ev uttalad anemi med akut blodtransfusion och man har uteslutit järnbrist/blödning, hemolys och B12-/folatbrist bör ställning tas till om man ska fortsätta med enbart blodtransfusioner (ges i regel när Hb går under 80-85 g/L, klart högre gräns hos hjärtsjuka patienter och hos patienter med kroniskt, upprepat transfusionsbehov) eller om epoetin-behandling ska prövas. Det bör noteras att vissa patienter har nedsatt fysisk funktionsförmåga redan vid Hb-nivåer runt 100 g/L, d v s innan transfusion övervägts med nuvarande transfusionspolicy.

Observera att begreppet ”transfusionsgräns” kan uppfattas olika - doktorn kan mena en Hb-nivå som ej skall underskridas, men sköterskan uppfattar det som att blodtransfusion skall ges först när Hb understiger nivån. Det är inte alltid säkert att det går åt fler blodtransfusioner över tid för att hålla Hb > t ex 110 g/L jämfört med 80-85 g/L.

Om transfusionskrävande anemi föreligger och durationen av anemin förväntas uppgå till minst 3 månader (fortsatt cytostatikabehandling), kan behandlingsförsök med epoetin övervägas, med vissa viktiga undantag enligt nedan.


Erytropoetin i utvalda fall

Denna bedömning görs individuellt, se riktlinjer från ASCO/ASH från 2019 (Bohlius et al) och baseras dels på anemins förväntade duration (vid måttligt sänkt Hb och om t ex endast 1-2 planerade cytostatikakurer återstår finns inte skäl att insätta behandling) och framför allt på patientens kliniska situation och målsättningen med behandlingen.

Vid myelodysplastiskt syndrom i tidiga stadier kan epoetin prövas enligt en prediktiv modell där lågt transfusionsbehov och lågt S-erytropoetin ger högre svarsfrekvens. Se behandlingsöversikt Myelodysplastiskt syndrom (MDS) och riktlinjer för NMDS från sfhem.se.

Epoetinbehandling bör i dagsläget undvikas till:
 

  • Patienter med head/neck tumörer, oavsett om cytostatika eller strålbehandling: Flera randomiserade studier har visat förkortad överlevnad om epoetin-behandling ges i denna situation och är möjligen (men inte bevisat) kopplat till EPO-receptoruttryck på tumörcellerna (Henke et al, JCO 2006).

  • Patienter med cancerrelaterad anemi och som inte erhåller cytostatikabehandling (för MDS, se ovan). Flera randomiserade studier har visat risk för försämrad överlevnad hos epoetinbehandlade patienter i denna situation speciellt om aktiv sjukdom föreligger.

  • Patienter med potentiellt botbar sjukdom och som genomgår kurativt syftande cytostatikabehandling. Denna rekommendation kvarstår även om evidensen minskat något, bl a har nya fas 3 studier vid t ex Mb Hodgkin och högmaligna B-cellslymfom inte kunnat påvisa någon överrisk vid epoetinbehandling. 

 

För patienter med övriga tumörformer i kronisk eller palliativ sjukdomsfas och med pågående cytostatikabehandling finns ingen säkerställd överlevnadsrisk dokumenterad avseende epoetinbehandling. Restriktivitet bör dock iakttagas och ev risker vägas mot nyttan av behandlingen hos varje enskild patient. Transfusionsbehov bör föreligga för att epoetinbehandling ska vara aktuellt att pröva. Hb-värden över 100 g/L ska undvikas under epoetinbehandlingen och målet med behandlingen är att uppnå transfusionsfrihet (mål-Hb: ca 95 g/L).

En del patienter svarar snabbt med en uppgång i Hb varför man i början av behandlingen behöver följa Hb med täta intervall, t ex en gång per vecka. Snabb uppgång i Hb till värden över 120 g/L innebär ökad risk för arteriell och venös trombos.

Innan behandlingsförsök inleds rekommenderas att en överenskommelse görs med patienten om att behandlingen sker försöksvis och att den kommer att avbrytas om tydliga tecken till effekt av behandlingen (i form av stigande Hb-värde och/eller upphört transfusionsbehov och förbättrat allmäntillstånd (performance, t ex ECOG-WHO-skalan)) inte noterats efter 5 veckors behandling.

Fortsatt behandling av patienter som inte uppenbart svarar på epoetin är tyvärr ibland förekommande, vilket innebär felanvändning av dyra preparat.

Ett flertal epoetin-preparat, inkluderande biosimilars, finns på marknaden. Detta dokument ger medvetet inte råd avseende vilket/vilka preparat man ska välja, utan här hänvisas till framför allt lokala upphandlingar.

  • Järnbrist: i tillägg till absolut järnbrist (se ovan) föreligger ofta en funktionell järnbrist med låg järnmättnad och S-ferritin < ca 150 µg/L. Överväg behandling med intravenöst järntillskott initialt; detta kan leda till att epoetin-dosen kan minskas.  

    Dosen justeras individuellt via Hb-kontroll varje vecka under de första 6 veckorna. Dosökning rekommenderas inte.

    Hos patienter som inte uppvisar vare sig stigande Hb-värde, upphört transfusionsbehov eller bättre performance efter maximalt 6 veckors behandling rekommenderas att behandlingsförsöket avbryts (se ovan).

  • Målsättningen för de flesta patienterna är att uppnå en Hb-nivå där transfusionsbehovet har eliminerats, dock inte högre än 95-100 g/L. Högre Hb-värden ska undvikas av säkerhetsskäl. Underhållsdosen av epoetin kan därefter sänkas hos många patienter utan att symtomgivande anemi återkommer, ibland ned till mycket låga underhållsdoser. Denna uttitrering av lägsta möjliga underhållsdos måste göras individuellt med stegvisa små justeringar av doseringen varannan till var tredje vecka. Vid uppnådda mycket låga underhållsdoser prövas kontinuerligt även utsättande av epoetin-behandlingen. Kortast möjliga behandlingstid ska eftersträvas.

    Vid stabil Hb-nivå och uppnådd underhållsdos kontrolleras Hb lämpligen en gång per månad och aktivt ställningstagande tas till fortsatta dosjusteringar. Epoetinbehandlingen ska utsättas när cytostatika utsätts.

 

Enkla, tillförlitliga prediktorer för respons för epoetin saknas, med undantag för myelodysplastiska syndrom, där lågt S-EPO och förhållandevis lågt transfusionsbehov ökar sannolikheten för svar på EPO. Observera att ett svar på EPO kan avta efter hand, varvid indikationen måste omprövas.

Typen av tumörsjukdom liksom vilken typ av cytostatikaregim som ges är av underordnad betydelse för möjligheten till svar på behandlingen.


 

UPPFÖLJNING

 

Blodtransfusioner

Följ antalet givna enheter, kontrollera järnstatus efter storleksordningen 15-20 enheter. Varje enhet blod betyder ett tillskott av 200 mg järn vilket inte kan elimineras med mindre än att patienten blöder. Hos patienter med kroniskt transfusionsbehov och förväntad överlevnad på flera år kan ett sekundärt järnöverskott uppstå, och efter noggrann individuell bedömning kan en kelering av överskottsjärn bli aktuell. Se behandlingsöversikt Hemokromatos, sekundär.


Erytropoetinbehandling

Se ovan för detaljer. Viktigt är att effekten och säkerheten av behandlingen kontinuerligt utvärderas och omprövas hos varje patient, med syfte att minimera behandlingstidens längd, och snarast utsätta behandlingen hos patienter som inte svarar på epoetin.

En allmänt försiktig hållning rekommenderas och en meta-analys av Bohlius et al (Lancet 2009) förefaller att styrka slutsatsen att dessa preparat är förhållandevis säkra vid försiktig och balanserad användning inom ramen för gällande godkänd indikation.

 

 

ICD-10

Anemi vid tumörsjukdom D63.0

 

Referenser
 

Barrett-Lee et al: Independent risk factors for anemia in cancer patients receiving chemotherapy: results from the European Cancer Anaemia Survey.Oncology. 2006;70:34-48. Länk

Österborg A et al: Preclinical studies of erythropoietin receptor expression in tumour cells: Impact on clinical use of erythropoietic proteins to correct cancer-related anaemia. Eur J Cancer 2007;43:510-9. Länk

Swift S et al: Abscence of functional EpoR expression in human tumor cell lines. Blood 2010;115:4254-63. Länk

Bennet LB et al: Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008;299:914-24. Länk

Smith RE, et al: Darbepoetin alfa for the treatment of anemia in patients with active cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol 2008;26:1040-50. Länk

Aapro M et al: Prevalance and management of cancer-related anemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Ann Oncol 2012;23:1954-62. Länk

National Comprehensive Cancer Network; Practice guidelines in oncology V.1.2013

Bohlius J et al: Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomized trials. Lancet 2009;373:1532-42. Länk

Bohlius J et al: Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2019;37(15):1336-51. Länk

Glaspy J et al: Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes. Br J Cancer 2010;102:301-15. Länk

Ludwig H et al: Pooled analysis of individual patient-level data from all randomized, double-blind, placebo-controlled trials of darbepoetin alfa in the treatment of patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2009;27:2838-47. Länk

Ludwig H et al: A European patient record study on diagnosis and treatment of chemotherapy-induced anaemia. Supportive Care in Cancer, 2014;22:2197-206. Länk

Madeddu C et al: Pathogenesis and treatment options of cancer related anemia: perspective for a targeted mechanism-based approach. Front physiol 2018;9:1294. Länk

www.lakemedelsverket.se

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev