Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Lebers hereditära optikusneuropati (LHON)

FÖRFATTARE

Med dr, biträdande överläkare Martin Engvall, Klinisk genetik och CMMS/Karolinska universitetssjukhuset Solna

GRANSKARE

Professor, överläkare Jan Ygge, S:t Eriks Ögonsjukhus/Stockholm

UPPDATERAD

2021-05-04

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Lebers hereditära optikusneuropati (LHON) är en maternellt nedärvd ögonsjukdom som leder till bilateral uttalad synnedsättning. LHON är en mitokondriell sjukdom och orsakas av mutationer i mitokondriellt DNA (mtDNA).

 

LHON beskrevs första gången 1871 av Theodor von Leber. De flesta personer som beskrevs i den första publikationen var unga män med en snabbt insättande och bestående synnedsättning. Att orsaken till synskadan var mutationer i mtDNA kunde fastställas först 1988 och LHON var den första sjukdomen som kunde kopplas till mutationer i mtDNA. LHON ska inte förväxlas med Lebers kongenitala amauros, som ger en annorlunda klinisk bild och orsakas av mutationer i nukleära gener.

 

Vid LHON finns en nedsatt penetrans som dessutom skiljer sig mellan könen. Cirka 50 % av manliga anlagsbärare drabbas av synnedsättning under livet medan motsvarande siffra för kvinnor endast är cirka 10 %. Även omgivningsfaktorer har visat sig påverka risken att utveckla synnedsättning, hos rökare är risken signifikant ökad. Det finns även ett samband med högt alkoholintag, men sambandet är svagare än för rökning.

 

Prevalensen har inte undersökts närmare i Sverige men är troligen cirka 1/50 000, förutsatt att sjukdomen är lika vanlig som i Danmark och Finland.

 

 

Etiologi

Mer än 90 % av alla fall med LHON orsakas av 3 olika mutationer i mtDNA; 3460G>A i genen MT-ND1, 11778G>A i MT-ND4 och 14484T>C i MT-ND6. 11778G>A är den vanligaste mutationen både i Sverige och globalt. Övriga 10 % av patienterna har andra, mer ovanliga, mutationer i mtDNA eller, vilket nyligen framkommit, mutationer i nukleärt DNA som påverkar funktionen i komplex I i den mitokondriella andningskedjan.

 

 

 

SYMTOM 

 

  • Subakut synnedsättning på ena ögat med ett centralt skotom (synnedsättning i centrala synfältet)
    Vid typisk debut av LHON utvecklas skotomet inom några veckor utan samtidig smärta. Hos 75–90 % är debuten unilateral men efter några veckor eller månader uppträder synnedsättning även på det andra ögat. 10–25 % debuterar med bilateral parallell synförsämring på båda ögonen.

  • Lindrig svullnad (hyperemi med telangiectatiska kärl) av synnervspapillen (främre delen av synnerven)
    Med tiden atrofierar synnerven och synnervspapillen blir blekare.

  • Andra neurologiska symtom/sjukdomar
    I sällsynta fall förekommer andra neurologiska symtom/sjukdomar, där postural tremor, dystonier och multipel skleros är vanligast.

 

Vanligen drabbar LHON unga vuxna mellan 15–35 års ålder, men fall med synnedsättning som debuterat i tidig barndom eller i hög ålder förkommer och det verkliga åldersspannet är 0–80 års ålder. Vid typisk klinik ska LHON som differentialdiagnos alltså övervägas hos personer som insjuknar med synnedsättning med centralt skotom.

 

Synen försämras gradvis under några månader, varefter stabilisering sker (”platåfasen”) för att därefter i vissa fall kunna förbättras något (”dynamiska fasen”). Synen blir i regel inte återställd. Graden av eventuell förbättring varierar från person till person och i viss mån beroende på vilken mutation personen har.

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

  • Optikusneurit vid MS alternativt neuromyelitis optica eller annan atypisk optikusneurit
  • Optikusinfarkt
  • Kompressiv opticusneuropati
  • Nutritionell optikusneuropati (fr a brist på folsyra och B12)
  • Toxisk optikusneuropati (exempel; etambutol, metanol, amiodarone, tobak, alkohol)
  • Annan ovanlig mitokondriell eller metabol sjukdom

 

 

 

UTREDNING

 

Anamnes

 

  • Finns ytterligare fall av synnedsättning i släkten?
  • Rökning?
  • Alkoholkonsumtion?
  • Ensidig eller bristfällig diet?
  • Exponering för toxiska ämnen?

 

 

Status

Initialt bör man göra en fullständig synundersökning och, om andra neurologiska symtom finns, även ett neurologisk status.

 

  • Synundersökning
    Ska inkludera kontroll av visus, synfält och noggrann ögonbottenundersökning, helst inkluderande OCT av papill och makula. Visus blir relativt snabbt kraftigt nedsatt, oftast till att börja med bara på det ena ögat. Synfältsundersökningen visar nedsatt syn centralt med relativt välbevarat seende i periferin, så kallat centralt skotom. Vid ögonbottenundersökning ses akut och subakut ibland en lätt svullnad i synnervspapillen och hyperemiska kärl. Senare i förloppet utvecklas optikusatrofi med blek synnervspapill.

 

Som vid andra unilaterala synnervspåverkande sjukdomstillstånd kan en person med LHON i tidigt skede uppvisa relativ afferent pupilldefekt (RAPD).

 


Labb

  • B-vitaminstatus
    Förutom rutinprover bör vitaminstatus undersökas (homocystein, B12, folat och vid behov metylmalonat) för att påvisa eventuella näringsbrister. Detta gäller särskilt vid bilateralt symmetriskt insjuknande.

  • Lumbalpunktion
    Analys av celler, protein och elfores i cerebrospinalvätska. Görs på vida indikationer för att utesluta neuroinflammatorisk sjukdom.

  • Utredning för infektiösa och inflammatoriska tillstånd
    Vid misstanke om atypisk synnervsinflammation behöver extensiv utredning för infektiösa och inflammatoriska tillstånd genomföras, inkluderande bland annat antikroppar mot aquaporin-4 och MOG.

  • Genetisk analys
    Diagnosen LHON ställs med genetisk analys riktad mot de tre vanligaste mutationerna. Vid stark misstanke på kan man vid negativt svar gå vidare med att sekvensbestämma hela mtDNA för att påvisa ovanlig mutation.

 

 

Bilddiagnostik

 

  • MRT hjärna
    Görs för att undersöka om det finns tecken på neuroinflammatorisk sjukdom och för att utesluta expansiv process. Vid LHON är MRT hjärna ofta normal i akutskedet medan man senare kan se atrofi av synnerverna

 

 

Övriga undersökningar

  • OCT (ocular coherence tomography)
    Kan visa både näthinnans och gangliecellslagrets tjocklek. I akutskedet är oftast näthinnan och gangliecellslagret svullet och förtjockat men efter ett par månader kan man se en förtunning specifikt i gangliecellslagret. 

 

 

 

BEHANDLING 

 

Akut

Ingen botande behandling finns, men studier har visat viss positiv effekt av idebenone (Raxone) 150 mg 2 x 3. Behandlingen är godkänd av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA och behandlingen är subventionerad i Sverige. Utvecklingen går snabbt framåt och nyligen har en fas 3-studie som undersökt genterapi vid LHON publicerats. Genterapi mot LHON med mutationen G11778G>A granskas nu av EMA.



Kronisk

Behandling med idebenon rekommenderas i nuläget pågå i 12 månader och därefter utvärderas behandlingseffekten vid ögonundersökning. Vid utebliven förbättring avslutas behandlingen. Men fortsatt behandling kan övervägas vid konstaterad behandlingseffekt. Rekommendationerna kan ändras vartefter mera erfarenhet av behandlingens eventuella effekter publiceras.

 

 

 

REMISS

 

Vid misstanke på LHON bör handläggning och behandling ske i samråd med universitetsklinik.

 

Vid positivt svar på genetisk analys bör patienten remitteras för genetisk vägledning till klinisk genetiker eller motsvarande med kunskap om mitokondriella sjukdomar.

 

Viktigt är även att i ett tidigt skede remittera patienten till syncentral för att få hjälp att anpassa sig till synnedsättningen och för att få tillgång till lämpliga hjälpmedel. Personer som drabbas av LHON inträder i ofta av en livskris och kan behöva terapeutiskt stöd av psykolog eller kurator.

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

Patienten bör undersökas 3–6 månader efter debuten och därefter 12 månader efter debut, dels för att dokumentera hur synnedsättningen utvecklats och dels för att tillse att patienten har en adekvat rehabilitering. Uppföljningen bör därefter ske så länge behandling pågår och även styras av patientens individuella behov.

 

 

 

PROGNOS

 

LHON leder i de allra flesta fall till en permanent uttalad synnedsättning. Det är emellertid ovanligt att personer med LHON blir helt blinda utan de flesta har en varierande grad av bevarat perifert seende som gör att de kan leva ett relativt självständigt liv. Med god synrehabilitering och med hjälp av synhjälpmedel kan många av patienterna återgå till yrkeslivet. Personer med synkrävande arbetsuppgifter kan behöva hjälp med omskolning till andra yrken.

 

ICD-10
 

H470 Optikusförändringar som ej klassificeras annorstädes


Referenser

Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science (1988) 242(4884):1427-30. Epub 1988/12/09. doi: 10.1126/science.3201231. PubMed PMID: 3201231. Länk

 

Rosenberg T, Nørby S, Schwartz M, Saillard J, Magalhães PJ, Leroy D, et al. Prevalence and Genetics of Leber Hereditary Optic Neuropathy in the Danish Population. Invest Ophthalmol Vis Sci (2016) 57(3):1370-5. doi: 10.1167/iovs.15-18306. PubMed PMID: 27007794. Länk

 

Puomila A, Hamalainen P, Kivioja S, Savontaus ML, Koivumaki S, Huoponen K, et al. Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland. Eur J Hum Genet (2007) 15(10):1079-89. Epub 2007/04/05. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201828. PubMed PMID: 17406640. Länk

 

Stenton SL, Sheremet NL, Catarino CB, Andreeva N, Assouline Z, Barboni P, et al. Impaired complex I repair causes recessive Leber's hereditary optic neuropathy. J Clin Invest (2021). Epub 2021/01/20. doi: 10.1172/JCI138267. PubMed PMID: 33465056. Länk

 

Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain (2011) 134(Pt 9):2677-86. Epub 2011/07/27. doi: 10.1093/brain/awr170. PubMed PMID: 21788663; PubMed Central PMCID: PMCPMC3170530. Länk

 

Yu-Wai-Man P, Newman NJ, Carelli V, Moster ML, Biousse V, Sadun AA, et al. Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy. Sci Transl Med (2020) 12(573). Epub 2020/12/11. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz7423. PubMed PMID: 33298565. Länk

 

Carelli V, Carbonelli M, de Coo IF, Kawasaki A, Klopstock T, Lagreze WA, et al. International Consensus Statement on the Clinical and Therapeutic Management of Leber Hereditary Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol (2017) 37(4):371-81. Epub 2017/10/11. doi: 10.1097/WNO.0000000000000570. PubMed PMID: 28991104. Länk

 

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev