Narkolepsi

BAKGRUND

Narkolepsi är en kronisk neurologisk sjukdom som kännetecknas av störningar i regleringen av vakenhet och sömn. Patienterna har en uttalad sömnighet dagtid och uppsplittrad nattsömn. De flesta har också attacker med plötslig kraftlöshet i musklerna (kataplexiattacker) i samband med plötsliga känsloyttringar samt hallucinationer och förlamning (sömnparalys) vid insomnande och uppvaknande.

Narkolepsi klassificeras enligt International Classification of Sleep Disorders (ICSD3) som narkolepsi typ 1 eller 2 (NT1 eller NT2). Patienter med NT1 har kataplexi och/eller låga nivåer av det sömnreglerande hormonet orexin/hypokretin i cerebrospinalvätska (CSV). NT2 saknar kataplexi och har normala nivåer av orexin/hypokretin. Den vanliga åldern för insjuknande är tonår eller tidiga vuxenår. Narkolepsi har en prevalens som är lägre än 50/100 000 personer. Efter vaccination med Pandemrix mot svininfluensan 2009 insjuknade omkring 400–500 personer med narkolepsi, varav de flesta individerna var under tjugo års ålder.

 

Etiologi

Sjukdomen orsakas av skadade nervceller i hypothalamus laterala kärna som signalerar med transmittorsubstansen orexin (också benämnd hypokretin). Orexininnehållande nervceller har projektioner både till hjärnbarken och hjärnstammen. Nivåerna av hypokretin är normalt höga under dagen och låga under sömn. Sannolikt är det vita blodkroppar av T-cellstyp som attackerar och förstör de orexinproducerande nervcellerna. Djurförsök visar att REM-sömnsstörningar uppstår när 85 % av cellerna är skadade och kataplexiattacker när 95 % har försvunnit. Vid narkolepsi typ 1 är nästan alla kärnans normalt omkring 70 000 nervceller förstörda.

Det finns inget tydligt ärftlighetsmönster, men en förhöjd risk kan noteras hos förstagradssläktingar där 1–2 % drabbas, mot omkring 0,02 % i den allmänna befolkningen. Över 95 % av de som får NT1 har vävnadstypen HLA-DQB1*06:02. HLA (Human Leukocyte Antigen) är ett protein i immunsystemet som presenterar vita blodkroppar av T-cellstyp för ett antigen, vilket möjliggör en försvarsreaktion. Normalt sker en sådan försvarsreaktion endast mot kroppsfrämmande organismer och ämnen. Samtliga gener som är involverade i utvecklingen av narkolepsi är delar av immunsystemet och narkolepsi misstänks därför vara en autoimmun sjukdom där immunsystemet angriper och förstör nervcellerna i hypothalamus.

Även yttre faktorer är viktiga och både infektion av streptokocker och av influensavirus har associerats med narkolepsi. Den tydligaste riskfaktorn är vaccinet Pandemrix som gav en 6,6 gångers riskökning.


 

SYMTOM
 

Vid NT1 är kardinalsymtomen:
 

• Uttalad dagsömnighet och sömnstörningar, där patienten somnar lätt och okontrollerat under dagtid och särskilt i monotona situationer, såsom vid läsning, räkning, som åhörare vid lektioner, föreläsningar och möten, samt vid arbete som är stillasittande, exempelvis studier och kontorsarbete. Dagsömnigheten påverkar alla vardagssituationer även om fysisk aktivitet och rörelse temporärt kan minska sömnigheten något. Patienter bedöms och följs med Epworth Sleepiness Scale. Många beskriver ett behov av att sova efter skola eller arbete på en till flera timmars sömn, vilket kraftigt påverkar möjlighet till social samvaro, träning eller studier. En kort sovstund mitt på dagen kan minska sömnigheten. Sömnen innehåller ofta livliga drömmar och inte sällan mardrömmar. Klardrömmar och parasomnier förekommer också. Nattetid är sömnen ofta uppsplittrad och patienten vaknar upp kortare eller längre tid, vilket kan inträffa vid flera tillfällen under natten.
   
• Plötsliga attacker av svaghet i muskler (kataplexiattacker) förekommer hos majoriteten av patienter med narkolepsi. Kataplexiattacker utlöses i allmänhet av plötsliga emotioner. Oftast sker det vid glädje och skratt, men kan även uppkomma av en rad andra emotioner såsom förvåning, ilska, ledsnad eller vid sportaktiviteter. Hos somliga individer uppstår det i samband med orgasm. Svagheten varar under mindre än två minuter och kan skifta från svaghet i nack- och ansiktsmuskulatur till total paralys i hela kroppen med fall som följd. Medvetandet är bevarat under hela anfallet. Kataplexiattackerna kan uppkomma många gånger per dag och av många upplevs de som mycket handikappande då de ofta uppstår i sociala sammanhang.
   
• Sömnparalys uppträder oftast vid insomnandet eller uppvaknandet och innebär att patienten under någon minut inte kan röra tvärstrimmig skelettmuskulatur förutom andningsmuskulatur och ibland ögonmuskler.
   
• Hypnagoga (vid insomnandet) eller hypnopompa (vid uppvaknandet) hallucinationer utspelar sig i rummet där patienten sover och är av taktil, auditorisk och/eller visuell natur. Oftast är upplevelserna skrämmande med upplevelsen av främmande människor, djur eller vålnader i rummet, beröring eller strypning, röster och skrik.

Direkt insomning i REM-sömn är typiskt vid narkolepsi och kan ske både dag och natt. Det leder till ett drömmande i halvvaket tillstånd med både hallucinationer och paralys av tvärstrimmig muskulatur. Även helt friska individer kan ha sömnparalyser och hallucinationer i samband med insomning eller uppvaknande.

Vid NT2 saknas kataplexiattacker, men de andra symtomen uppträder ofta.

 

Övriga symtom
 

• Det finns en högre förekomst av psykiatriska tillstånd hos patienter med narkolepsi, särskilt avseende affektiva sjukdomar och där ses vanligast depression och ångest. Social fobi och panikattacker samt ADHD-liknande symtom är vanligt förekommande.
   
• En nedsatt förmåga till inlärning och minne är ett vanligt klagomål hos patienterna och i neuropsykologiska studier ses att verbal förståelse och arbetsminne är försämrat vilket kan leda till svårigheter att klara studier och arbete.
   
• Autonom dysreglering i hypothalamus kan förklara symtom som t ex temperaturkänslighet och svettning. Hos vissa patienter krävs subkutana injektioner med botulinumtoxin i armhålor och ansikte för att minska socialt handikappande svettning.
   
• Patienter med narkolepsi löper en ökad risk att utveckla övervikt och har en förändrad metabolism. Det finns en ökad förekomst av diabetes typ 2, sömnapné och metabola syndromet.

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

• Otillräcklig sömn
• Förskjuten dygnsrytm
• Obstruktiv sömnapné
• Vid idiopatisk hypersomni saknas kataplexi, sömnhallucination och -paralys. Dagsömnigheten innefattar sömndruckenhet efter uppvaknandet och lång sovtid. Tupplurar är ej uppiggande.
• Kleine-Levin syndrom innebär återkommande episoder av uttalad dagsömnighet associerat med beteendeförändringar, men normal kognition och vakenhet däremellan.
• Hypersomni av psykiatriska (depression, bipolär sjukdom), neurologiska (stroke, Parkinsons sjukdom, normaltryckshydrocefalus) eller internmedicinska orsaker.
• Menstruationsrelaterad hypersomni innebär sömnighet kring menstruation.
• Restless legs syndrome/Willis-Ekbom Disease (RLS/WED) eller Periodic limb movements (PLM) innebär också dagtrötthet.

UTREDNING
 

Anamnes
 

• Sömnmönster?
• Total sömntid?
• Insomningstendens?
• Uppsplittrad nattsömn?
• Livliga drömmar och mardrömmar?
• Kataplexiattacker i samband med plötsliga känsloyttringar, särskilt skratt?
• Hypnagoga eller hypnopompa hallucinationer?
• Sömnparalys i samband med insomnande eller uppvaknande?
• Tecken på sömnapné?
• Snarkning?
• Andningsuppehåll?
• Psykiatriska eller neurologiska sjukdomar?
• Sen dygnsrytmstörning?
• Otillräcklig nattsömn?

Status
 

• Allmänt somatiskt status
• Neurologisk status: Om neurologiska bortfall förekommer bör en annan diagnos än narkolepsi övervägas.
• Epworth Sleepiness Scale visar ofta en summa större än 10 av 24 poäng vid narkolepsi.

Sömnregistreringar
 

• Aktigrafi
  Vid undersökning med aktigrafi bär personen en rörelsedetektor (accelerometer) under en veckas tid för mätning av fysisk aktivitet och sömn. Detta ger ett objektivt mått på sömntid, dagtidssömn och förekomst av uppsplittrad nattsömn.
   
• Multipelt sömnlatenstest (MSLT)
  Innebär att patienten under dagtid skall somna vid fem tillfällen under samtidig EEG-registrering. Tiden till sömnstadium 1 mäts som sömnlatens. Sleep-onset REM definieras som REM-sömn inom femton minuter efter sömnstart. En sömnlatens kortare än 8 minuter anses patologisk.
   
• Polysomnografi (PSG)
  Utförs under sömn och där andningsuppehåll, syrgasmättnad, uppvaknanden, sympatikoton aktivitet, hjärtfrekvens och sömnstadier registreras. PSG utförs för att utesluta bl a obstruktiv sömnapné, periodic limb movement och avvikande sömnarkitektur.

Biokemisk diagnostik
 

• De nervceller som specifikt förstörs använder signalsubstansen orexin/hypokretin. Nivåerna kan mätas i ryggmärgsvätska och är kraftigt sänkt vid NT1 (oftast ≤ 110 pg/ml). Nivåerna är normala vid NT2.
   
• Orienterande laboratorieprover för att utesluta somatisk orsak till sömnighet, inklusive tyreoideaprover, elektrolyt- och leverstatus.
   
• En positiv HLA-typning stärker misstanken om narkolepsi ytterligare. I princip alla personer med NT1 är bärare av HLA-DQB1*06:02-haplotypen, men den är också vanligt förekommande i kaukasisk normalpopulation (15–25 %).

Bilddiagnostik
 

• MR hjärna utförs vid misstanke om förvärvad narkolepsi eller annan orsak till dagsömnighet, t ex vid stroke eller neurodegenerativ sjukdom.

DIAGNOS
 

Diagnostiska kriterier enligt den Internationella Klassifikationen för sömnrelaterade sjukdomar (International Classification of Sleep Disorders - Third edition, ICSD-3):


Narkolepsi typ 1 (NT1)

Både kriterierna A och B måste uppfyllas:

A: Patienten har dagliga perioder av oemotståndligt behov av att sova eller dagtidssömn i ≥ 3 månader.

B: Närvaron av en eller båda av följande:
 

1. Kataplexier och en genomsnittlig sömnlatens på ≤ 8 minuter och ≥ 2 sleep-onset REM (SOREM) vid MSLT som genomförts med standardiserade tekniker. En SOREM (inom 15 minuter från sömnstart) i en föregående polysomnografi kan ersätta en SOREM vid multipelt sömnlatenstest (MSLT).
    
2. CSV-orexin/hypokretin koncentration, mätt med immunoreaktivitet, är antingen ≤ 110 pg/ml eller < 1/3 av medelvärden hos normalbefolkningen med samma standardiserade metod.

Narkolepsi typ 2 (NT2)

Kriterierna A-E måste uppfyllas:
 

A. Patienten har dagliga perioder av oemotståndligt behov av att sova eller dagtidssömn i ≥ 3 månader.

B. En genomsnittlig sömnlatens på ≤ 8 minuter och ≥ 2 sleep-onset REM (SOREM) vid MSLT som genomförts med standardiserade tekniker. En SOREM (inom 15 minuter från sömnstart) i en föregående polysomnografi kan ersätta en SOREM vid multipelt sömnlatenstest (MSLT).

C. Inga kataplexier.

D. Antingen har CSV-orexin/hypokretin inte mätts eller koncentrationen är antingen > 110 pg/ml eller > 1/3 av medelvärdet hos normalbefolkningen med samma standardiserade metod.

E. Hypersomnin och/eller MSLT-fynden kan inte förklaras bättre av andra orsaker såsom otillräcklig sömn, obstruktiv sömnapné, sen sömnfasstörning eller effekten av medicin eller droger eller deras utsättning.

BEHANDLING
 

Vid narkolepsi saknas botande behandling.


Icke-farmakologisk behandling

Regelbundna sömnvanor, kost och motion samt kortvariga sovstunder dagtid är ofta av stor vikt som symtomlindring.


Farmakologisk behandling

Dagsömnighet

Centralstimulerande substanser som frisätter dopamin och noradrenalin används för att minska dagsömnigheten. Specialister i barn- och vuxenneurologi kan förskriva läkemedel med indikation ADHD vid narkolepsi. Kontrollera puls och blodtryck var 6:e månad eller vid doshöjning.

En vanlig startbehandling för vuxna är modafinil 100 mg, 1–2 tabletter på morgonen och vid lunch, upp till 4 tabletter per dag. Vid otillräcklig effekt eller biverkningar kan kapsel metylfenidat, 20 mg, 1–2 kapslar på morgonen och vid lunch provas. kapsel metylfenidat, 18–54 mg x 1, finns även i långverkande beredning. Om metylfenidat också ger otillräcklig effekt eller biverkningar kan amfetamin 5 mg, 1–4 tabletter morgon och lunch (licenspreparat) eller dexamfetamin i kort- eller långverkande beredning provas, i doserna 20–40 mg respektive 30–70 mg. Bland biverkningar finns oro och ångest, minskad aptit med ofrivillig viktnedgång, affektlabilitet, huvudvärk, illamående, muntorrhet, tremor och perifer kyla. Genom sina noradrenerga effekter via det sympatiska nervsystemet kan preparaten orsaka högt blodtryck och pulsstegring. Till barn rekommenderas långverkande metylfenidat morgon och lunch. Modafinil kan också användas till ungdomar.

 

Kataplexiattacker

SNRI (exv venlafaxin 75–150 mg x 2) eller SSRI (exv tablett citalopram 10–40 mg x 1 eller fluoxetin 20–60 mg x 1). Även tricykliska antidepressiva (exv klomipramin) 25–50 mg x 1–2 kan användas. Till barn rekommenderas i första hand fluoxetin 10–20 mg x 1.


Både dagsömnighet och kataplexiattacker

4-hydroxysmörsyra (natriumoxybat) 2,25–4,5 g vid sänggåendet och efter 2,5–4 timmar. Undvik föda minst två timmar innan intaget. Eftersom den har synergistiska effekter med alkohol är det riskfyllt att kombinera dessa preparat. Det har också ett relativt begränsat terapeutiskt fönster och för höga doser leder till andningsdepression. Patienten skall erhålla särskild information kring läkemedlets användning. Biverkningar kan vara huvudvärk, illamående, yrsel och urininkontinens. Somnambulism (sömngång) kan också uppträda. Pitolisant, en histamin H3-receptor antagonist/invers agonist ökar aktiviteten i det histaminerga systemet och ger ökad vakenhet samt en minskning av kataplexier. Dosen är 4,5–36 mg x 1. Biverkningarna är relativt milda och innefattar sömnlöshet, huvudvärk, illamående och ångest. Både natriumoxybat och pitolisant är inte godkänt för behandling av barn och ungdomar. God erfarenhet finns dock av behandling med natriumoxybat till ungdomar.


 

UPPFÖLJNING
 

Patienten följs upp av barn- eller vuxenneurolog. Patienter följs lämpligen i Narkolepsiregistret (www.neuroreg.se).


 

PROGNOS
 

Narkolepsi är en kronisk sjukdom med variationer över tid där försämring ofta ses under mörka årstider och vid hög arbetsbelastning. En betydande andel patienter har därför en reducerad studie- och arbetskapacitet. Se även "övriga symtom" ovan.


 

REMISS
 

Remiss skickas till neurolog för patienter med kardinalsymtomen för narkolepsi. Neurologspecialist utför kompletterande utredning för att fastställa diagnos och behandla patienten.


 

Referenser

Kornum BR et al. Narcolepsy. Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 9;3:16100. Länk

Läkemedelsverket (2011). Förekomst av narkolepsi med kataplexi hos barn/ungdomar i samband med H1N1‐pandemin och vaccinationer med Pandemrix. Länk

Ohayon MM. Narcolepsy Is Complicated by High Medical and Psychiatric Comorbidities: A Comparison With the General Population. Sleep Medicine (2013) 4:488-492. Länk

Szakács A et al. Psychiatric Comorbidity and Cognitive Profile in Children With Narcolepsy With or Without Association to the H1N1 Influenza Vaccination. Sleep. 2015 Apr 1; 38(4): 615–621. Länk