Multipel skleros (MS), primärprogressiv

BAKGRUND

Cirka 85 % av multipel skleros (MS)-patienter insjuknar med skovvist förlopp (RRMS) och cirka 2/3 av dessa patienter kommer övergå till sekundärprogressivt förlopp (SPMS) inom två decennier. 10-15 % av MS-patienter insjuknar med primärprogressivt förlopp (PPMS) med gradvis försämring av funktionsbortfall utan distinkta skov. Skov ovanpå det progressiva sjukdomsförloppet samt inflammatorisk aktivitet på magnetkameraundersökning (MR) kan ibland ses vid progressiv MS, speciellt initialt i det progressiva förloppet.

Sjukdomsprogress innebär ökning av funktionsbortfall under en given tidsperiod, anamnestiskt eller via neurologstatus, oberoende av skov. Sjukdomsaktivitet talar för inflammatorisk aktivitet i sjukdomen och innebär förekomst av skov, nya eller större T2-lesioner eller kontrastladdande T1-lesioner på MR samt höga neurofilamentnivåer i likvor och/eller serum. Denna sjukdomsaktivitet talar för att immunmodulerande behandling kan ha effekt.

Vid progressiv MS är hjärnans och ryggmärgens förmåga att kompensera för ytterligare skador uttömd och sjukdomsmekanismen är nu mer av degenerativ än inflammatorisk natur.


 

KLASSIFIKATION

2013 gjordes en revidering av förloppstyperna då man nu endast talar om skovvist förlöpande sjukdom samt progressiv sjukdom, där den senare kan indelas i primär- eller sekundärprogressiv typ. Förloppstyperna delas in utifrån om sjukdomsaktivitet och/eller sjukdomsprogress föreligger.


Primärprogressiv MS
 

• Lika vanligt hos män som hos kvinnor
• Drabbar i regel nÃ¥got äldre än vid skovvist förlöpande MS (> 35 Ã¥r)
• Fluktuationer kan ses och 1/3 kan nÃ¥gon gÃ¥ng drabbas av ett skov

Sekundärprogressiv MS

Startar i regel i 40-årsåldern och föregås av skovvist fortlöpande MS.

Faktorer associerade med kort tid till progressivt förlopp är:
 

• Manligt kön
• Hög Ã¥lder vid första skovet
• Initialt motoriska eller cerebellära symtom
• Multifokal symtomatologi
• Inkomplett remission av initial skovsymtomatologi
• Kort tid till andra skovet
• Rikligt med MR-lesioner

Diagnoskriterier

För att kunna ställa diagnosen måste ett år av sjukdomsprogress (retro- eller prospektivt) föreligga. Dessutom måste minst 2 av följande 3 kriterier vara uppfyllda (den symtomatiska lesionen exkluderas om den finns spinalt eller i hjärnstam):
 

• Spridning i rum i hjärnan pÃ¥ MR
  Minst en T2-lesion på de MS-karakteristiska lokalerna (periventrikulärt, kortikalt/juxtakortikalt eller infratentoriellt)
   
• Spridning i rum i ryggmärgen pÃ¥ MR
  Minst två T2-lesioner i ryggmärgen
   
• Positivt likvorfynd
  Oligoklonala band och/eller förhöjt IgG-index

UTREDNING

För att säga att en patient har SPMS krävs en anamnes på minst ett kliniskt skov och därefter minst 6-12 månaders kontinuerligt funktionsbortfall som är oberoende av kliniska skov.

Avseende PPMS är diagnosen svårare att ställa eftersom spridningen i tid och rum är mindre tydlig, både kliniskt och morfologiskt.


Anamnes
 

• Symtombild
  Nuvarande neurologiska symtom och symtomutveckling. Haft tidigare skov?
• Hereditet
• Annan sjukdom

Status
 

• Neurologiskt status
  Objektiva fynd förenliga med diagnosen? Tecken till annan sjukdom? Grad av funktionsnedsättning?

Bilddiagnostik

Vid undersökning med magnetkamera (MR) ses fynd som ger stöd för diagnosen i 90-95 % av fallen och MR kan utesluta andra sjukdomar. Ingen specifik MS-bild finns på MR, men fördelningen och omfattningen av lesioner kan tala för MS. Vid misstanke om progressiv MS bör man ofta utföra både MR av hjärnan och ryggmärgen. Undersökning med T2-viktade bilder, FLAIR-sekvenser och T1-viktade bilder med kontrast ska utföras.

Konfluerande T2-lesioner ses vid progressiv MS. Vid PPMS finns det färre och mindre lesioner på MR och det tillkommer inte så många nya lesioner. Mycket få kontrastladdande lesioner på MR ses vid progressiv MS, som tecken till lågt inflammatoriskt inslag. Allmänt finns det färre lesioner cerebralt vid PPMS. Det finns mer diffusa skador än fokala skador och skador i den till synes normala vita och gråa substansen finns. Mer svarta hål på T1-viktade bilder ses vid SPMS än RRMS. Atrofi av både vit och grå substans ses tidigt främst vid PPMS.


Provtagning

Allmänna blodprover (blodvärde, vita blodkroppar, trombocyter, natrium, kalium, kreatinin, leverstatus, glukos, urinanalys) bör tas för att utesluta annat allvarligt tillstånd som kan påverka nervsystemet. Vid misstanke om primärprogressiv MS bör differentialdiagnostiken drivas bredare och nedanstående prover bör även tas:
 

• Sänka (SR), CRP
• B12
• Folat
• Homocystein
• ANCA, antikroppar mot preoteinas 3 och myeloperoxidas (MPO)
• ANA, anti-dsDNA, ENA, kardiolipinantikroppar, komplementanalys
• ACE
• Ev HIV (vid atypisk bild och riskfaktor för detta tillstÃ¥nd)
• Ev syfilis (vid atypisk bild och riskfaktor för detta tillstÃ¥nd)
• Ev Aquaporin 4-antikroppar (Neuromyelitis optica - NMO-antikroppar) och myelin-oligodendrocyt-associerat glykoprotein (MOG) antikroppar (MOG associerad sjukdom), främst vid lÃ¥ngsträckt myelit och ev optikusneurit. 
• Ev paraneoplastiska antikroppar

Likvoranalys

Likvoranalys skall alltid utföras och återspeglar sjukdomens immunologiska och inflammatoriska natur.
 

• Cellräkning
  Vanligen lätt mononukleär pleocytos med 5-50 vita blodkroppar/mm³
   
• Protein
  Lätt barriärskada kan föreligga
   
• Proteinelfores med isoelektrisk fokusering (IEF)
  Inklusive jämförelse med serum (hos 90-95 % ses intratekal IgG-produktion med oligoklonala band som ej finns i serum och/eller förhöjt IgG-index)
   
• Borreliaserologi
  
  
• Ev neurofilament
  
  
• Ev ACE

Likvorfynden är ej specifika för MS utan kan ses vid andra neuroimmunologiska sjukdomar (t ex SLE, sarkoidos, vaskulit) samt infektioner (t ex borrelia, lues, hiv).


 

SYMTOM

Alla centralnervösa symtom kan föreligga såsom:
 

• Sensoriska
• Motoriska
• Cerebellära
• Synnervsinflammation eller andra kranialnervssymtom
• Sfinkterstörningar
• Kognitiv dysfunktion
• Fatigue
• Depression
• Smärta

Patienterna presenterar sig dock mer progressivt monosymtomatiskt och det gör differentialdiagnostiken svårare.

Den vanligaste kliniska presentationen är progressiv myelopati med spastisk parapares som ses hos cirka 80 % av fallen. Andra syndrom är exempelvis progressiv hemipares, cerebellär-, sensorisk-, hjärnstams- och ibland visuell eller kognitiv försämring. Kognitiv dysfunktion sägs vara mindre vanligt vid PPMS än vid SPMS även om patienterna skulle ha lika högt funktionsbortfall, eventuellt beroende på mindre cerebral lesionsbörda vid PPMS.


 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Autoimmuna sjukdomar
 

• Neuromyelitis optica  spektrumsjukdom (NMOSD)
• Myelin-oligodendrocyt-glykoprotein-associerad sjukdom (MOGAD)
• Akut disseminerad encefalomyelit (ADEM)
• Postinfektiös och postvaccinationsmyelit/encefalomyelit
• SLE
• Primärt Sjögrens syndrom
• Primär eller sekundär vaskulit
• Sarkoidos
• Bechets sjukdom

Infektioner
 

• Neuroborrelios
• Virusassocierad myelit eller encefalit
• Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• HIV-associerad myelopati eller encefalopati
• HTLV-1 (Humant T-cellymfotropt virus typ I)-associerad myelopati
• Meningovaskulär syfilis

Neoplastiska sjukdomar
 

• Primär hjärntumör
• Spinal tumör
• CNS-metastaser
• CNS-lymfom
• Paraneoplastiska tillstÃ¥nd

Metabola sjukdomar
 

• Subakut kombinerad baksträngsdegeneration (vitamin B12-brist)
• TyreoideatillstÃ¥nd (bÃ¥de över- och underfunktion)

Tillstånd i bakre skallgropen och ryggmärg
 

• Spondylos
• Arnold-Chiari missbildning
• Icke-hereditära ataxier

Vaskulära sjukdomar
 

• Multipla cerebrala embolier
• Kärlmissbildningar i hjärnstam eller ryggmärg
• CADASIL (cerebralt autosomalt dominant arteriopati med subkortikala infarkter och leukoencefalopati)

Genetiska syndrom
 

• Hereditär spastisk parapares
• Hereditära ataxier
• Friedreichs ataxi
• Lebers optikusatrofi och andra mitokondriepatier som MELAS (mitokondriell encefalomyelit med laktacidos och strokeliknande episoder)
• Lysosomala sjukdomar
• Leukodystrofier

Motorneuronsjukdomar
 

• Primär lateralskleros
• Amyotrofisk lateralskleros (ALS)

BEHANDLING

Då det inflammatoriska inslaget i sjukdomen vid progressiv MS är litet har de idag tillgängliga immunomodulerande läkemedlen ingen eller viss effekt vid progressiv MS. Behandling kan bli aktuell vid förekomst av inflammatorisk aktivitet i form av skov eller nytillkomna lesioner på MR, främst kontrastladdande sådana. Kontroll med MR för att upptäcka eventuell inflammatorisk aktivitet är sålunda av stort värde. Förhöjda neurofilamentvärden i likvor och serum kan även tala för behandlingsindikation.

Vid förekomst av inflammatorisk aktivitet kan immunomodulerande behandling ha effekt. Interferon beta 1b (Betaferon, Extavia) har sedan länge indikationen sekundär progressiv MS. Siponimod (Mayzent) som är en peroral sfingosin-1-fosfat receptor modulator, med högre selektivitet och kortare halveringstid än fingolimod, har visat effekt vid sekundär progressiv MS. Siponimod reducerade jämfört med placebo risken för 3-månaders konfirmerad funktionsbortfallsprogress på 21 % och i en subgrupp med aktiv sjukdom (senaste två åren skov och/eller kontrastladdande MR-lesioner vid baslinjen) bättre effekt på 31 %. Effekt ses även på skovaktivitet och MR-aktivitet. Läkemedlet godkändes 2020 och enligt TLV är det endast förmånsberättigat när behandling med rituximab inte är lämpligt.  

Anti-B-cellsterapi som rituximab (Mabthera) och ocrelizumab (Ocrevus) kan ha effekt vid progressiv MS där inflammatorisk aktivitet förekommer.

Ocrelizumab har indikationen tidig primär progressiv MS med avseende på sjukdomsduration och nivå av funktionsnedsättning samt bilddiagnostiska fynd som är typiska för inflammatorisk aktivitet. Anti-B-cellsterapi kan vara aktuell vid progressiv MS som uppvisat inflammatorisk aktivitet i form av skov och/eller nytillkomna lesioner på MR senaste två åren.

Höga neurofilamentnivåer talar även för pågående inflammatorisk aktivitet. Vid uppföljning skall en normaliserad eller påtaglig sänkning av MR aktivitet och neurofilamentnivåer ses. Enligt NT-rådet skall en snävare indikation föreligga där följande faktorer skall vara uppfyllda vid ocrelizumab-behandling vid progressiv sjukdom:
 

• Primär progressiv MS
• Ã…lder ≤ 55 Ã¥r
• Sjukdomsduration < 15 Ã¥r
• EDSS ≤ 6,5
• Tecken till inflammatorisk aktiv sjukdom genom förekomst av kontrastladdande lesioner pÃ¥ nyligen (cirka 3 mÃ¥nader) utförd MR

Symtomlindrande behandling är av stor vikt och även rehabilitering för att patienten skall upprätthålla så god funktion och ha så lite funktionsnedsättning som möjligt.

Se behandlingsöversikt - Multipel skleros (MS), behandling


 

UPPFÖLJNING

Patienter med progressiv MS bör följas årligen av neurolog för att ta ställning till om immunmodulerande behandling kan vara aktuell men främst för att hjälpa patienten med symtomlindrande behandling och stöd.


 

PROGNOS

Debatt om huruvida PPMS och SPMS är del av samma sjukdomsspektrum eller olika entiteter pågår fortfarande. Naturalförloppsstudier har visat att:
 

• ÖvergÃ¥ng till SPMS är den viktigaste faktorn för lÃ¥ngtidsprognos, oberoende av sjukdomsduration och tidig skovfrekvens
   
• Försämring av funktionsbortfall gÃ¥r i samma hastighet för SPMS och PPMS oberoende av den initiala sjukdomsfasen

Irreversibelt funktionsbortfall kommer snabbare efter debuten vid PPMS än vid RRMS, men när väl funktionsbortfallet uppträder är hastigheten densamma. Det som påverkar sjukdomsförloppet vid PPMS är hastigheten av progressen tidigt i sjukdomsförloppet samt antalet olika funktioner som är påverkade. Tiden till död är 22,3 år och det är kortare än vid andra MS-förlopp och kan delvis förklaras av att patienterna är äldre vid insjuknandet.


 

ICD-10

Multipel skleros G35.9

 

Referenser
 

Defining the clinical course of multiple sclerosis. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Neurol 2014;83:278-286. Länk
 

Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Lancet Neurol 2015;14:189-193. Länk
 

Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Lucchinetti CF, Brϋck W, Parisi J, et al. Brain 1999;122:2279-2295. Länk
 

Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, et al. Lancet Neurol 2006;5:343-354. Länk
 

Secondary progresssive multiple sclerosis: definition and measurement. Plantone D, de Angelis FD, Doshi A, Chataway J. CNS Drugs 2016;30:517-526. Länk
 

Progressive multiple sclerosis. Ontaneda D and Fox RJ. Curr Opin Neurol 2015;28:237-243. Länk
 

Progressive multiple sclerosis. Willis MA, Fox RJ. Continuum (Minneap Minn) 2016;22:785-798. Länk