Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Huntingtons sjukdom

FÖRFATTARE

Med dr Jimmy Sundblom, Neurokirurgiska kliniken/Akademiska sjukhuset

Överläkare Anders Johansson, Neurologiska kliniken/Karolinska Universitetssjukhuset

GRANSKARE

Professor, specialistläkare Dag Nyholm, Neurologkliniken/Akademiska sjukhuset Uppsala

UPPDATERAD

2022-02-18

SPECIALITET
INFORMATION

Patientbroschyr Ett svårt val
INNEHÅLL

BAKGRUND


Huntingtons sjukdom (HS) är en autosomalt dominant ärftlig neurodegenerativ sjukdom som orsakas av en mutation i Huntingtin (HTT)-genen på kromosom 4p. Symtomdebuten sker företrädesvis i 30-50-årsåldern, men kan ses i andra åldrar, inklusive barnaåren. Kardinalsymtomet, som givit sjukdomen dess tidigare namn, är korea - ofrivilliga rörelser, men även andra neurologiska manifestationer, psykiatriska besvär och kognitiv påverkan ingår i sjukdomsbilden.

Patofysiologin är inte fullständigt klarlagd, men ackumulation av det muterade huntingtin-proteinet påverkar intracellulär transport, transkriptionell reglering, samt energiomsättningen i celler och leder till celldöd. De områden i hjärnan som drabbas tydligast initialt är nucleus caudatus och globus pallidus, men senare i förloppet ses även generell atrofi. Den relativt selektiva nedbrytningen leder till obalans i dopaminerga bansystem, vilket är en förklaringsmodell till symtomatologin. Hormonella faktorer, med bland annat störd orexinfrisättning, tros också spela en roll i sjukdomsprocessen. Aktivering av immunologiska faktorer som YKL-40 är också mätbar i cerebrospinalvätska hos patienter med HS.

Prevalensen av HS är högst (5-7/100 000) i befolkningar av europeiskt ursprung. Sjukdomen förekommer dock över hela världen.


Genetik

Mutationen vid HS är en så kallad triplettexpansion, bestående av en repetitiv CAG-sekvens (kodar för aminosyran glutamin). Hos friska individer är denna sekvens 10-35 repetitioner lång medan personer med HS har en allel med >39 repetitioner. Intervallet 36-39 brukar anges som reducerad penetrans-allel – individer med sådan uppsättning kommer inte med säkerhet att utveckla symtom. Antalet repetitioner korrelerar omvänt med åldern vid symtomdebut, men kan inte användas för att förutsäga förloppet hos den enskilda patienten. Flera andra faktorer spelar in, såsom andra genetiska faktorer, livsstil och miljöfaktorer.

Antecipation förekommer, det vill säga att expansionen kan öka i längd till följande generation. Detta sker oftast om anlaget ärvs från fadern och kan leda till tidigare symtomdebut.

Sedan mutationen beskrevs 1993 finns ett tillförlitligt PCR-baserat gentest, vilket bör erbjudas potentiella anlagsbärare. Presymtomatisk testning ska undantagslöst ske vid centra med erfarenhet av sådan, vilket finns vid de flesta universitetskliniker. Testprotokollet som personen genomgår är utformat i samråd mellan forskare, kliniker och patientorganisationer. Några punkter som är viktiga att notera är:
 

  • Sjukdomen bör vara genetiskt verifierad i familjen. Fenokopior förekommer - d v s sjukdomar som är kliniskt oskiljaktiga från HS, men har annan genetisk orsak.
     
  • Initiativet till testning måste komma från individen själv.
     
  • Personen som testas måste vara myndig (innebär också att föräldrar inte har rätt att testa sina barn).
     
  • Minst en månad bör gå mellan första besök hos genetisk rådgivare och provtagningen.
     
  • Uppföljning efter testet, oavsett resultat, måste erbjudas. Även personer som får besked om icke-bärarskap löper stor risk (omkring 20 %) att drabbas av depressiva reaktioner i efterförloppet.

Fosterdiagnostik finns tillgänglig. Även preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) är möjlig. Med PGD kan man även utan att ta reda på sitt eget anlagsstatus säkerställa att anlaget ej förs vidare.


 

SYMTOM


Symtomen på HS kan delas in i tre grupper: motoriska, psykiatriska och kognitiva. Sjukdomen kan debutera med vilken kombination av dessa symtom som helst, även om de motoriska symtomen anses som mest kännetecknande.


1. Motoriska symtom
 

  • Korea/chorea (ofrivilliga, snabba, ryckiga, oregelbundna rörelser med till synes slumpmässig distribution) är det mest kända symtomet. De flesta patienter drabbas av korea i någon utsträckning under sjukdomsförloppet, men undantag finns. Initialt kan koreatiska rörelser ofta ”maskeras” till viljemässiga rörelser, ex lägga håret tillrätta, plocka upp ett föremål och liknande. Korea kan debutera i en viss del av kroppen, men ofta manifesterar den sig snabbt i flera extremiteter och även i bålen och orofacialt.
     
  • I senare fas dominerar ofta rigiditet (stelhet, tonusökning vid passiva rörelser) och bradykinesi (förlångsamning med sjunkande amplitud och frekvens vid upprepade rörelser). Detta ger bland annat nedsatt finmotorik.
     
  • Dystoni är ett relativt vanligt symtom som består av ofrivilliga muskelkontraktioner som leder till oönskade kroppsställningar eller repetitiva rörelser i ett givet mönster. Det kan drabba hela kroppen inklusive nacke, bål, ansikte, och extremiteter.
     
  • Svårigheter att uppehålla förlängd muskelkontraktion, så kallad ”motor impersistence” eller negativ korea, kan leda till exempelvis knäande gång eller vid test svårigheter att hålla tungan utsträckt en längre tid
     
  • Balansstörning, är ett viktigt och vanligt symtom som medför fallrisk.
     
  • Oralmotoriska störningar såsom dysartri och sväljningssvårigheter drabbar undantagslöst patienten någon gång under förloppet.
     
  • Andra symtom är tics och myoklonier.


2. Psykiatriska symtom
 

  • Depression drabbar en stor del av patienterna med HS, men kan också sammanblandas med apati och passivitet, som snarare utgör del i den kognitiva funktionsnedsättningen.
     
  • Bipolär sjukdom kan vara en sjukdomsmanifestation.
     
  • Risken för suicidhandlingar är hög hos patienter med HS.
     
  • Irritabilitet, nedsatt sjukdomsinsikt och personlighetsförändring är mycket vanligt förekommande.
     
  • Psykos förekommer hos några procent av patienterna medan psykosnära symtom såsom misstänksamhet och isolering är vanligare.
     
  • Tvångssyndrom har ansetts vanliga hos patienter med HS, men det är oftare uttryck för perseveration, upprepade beteendemönster, än äkta tvång.
     
  • Sömnsvårigheter med dygnsrytmstörning förekommer hos över hälften av patienterna.


3. Kognitiva symtom

De tidigaste tecknen på HS ligger ofta på det kognitiva planet. Studier har visat störningar i emotionell perception (igenkänning av ansiktsuttryck) hos personer med mutationen långt innan andra symtom uppträder. Också tidsuppfattningen kan drabbas.

Tydligare tecken på den kognitiva funktionsnedsättningen är:
 

  • Dysexekutivitet
  • Uppmärksamhetsstörning
  • Svårighet att planera aktiviteter såsom matlagning, städning m m
  • Passivitet (vanligt)
  • Apraxi (viljemässig handlingsoförmåga) i varierande grad förekommer hos de flesta med HS

 

Långtidsminnet är däremot ofta bibehållet långt in i förloppet.


Juvenil form

Vid den juvenila formen av HS, med symtomdebut innan 20 års ålder, är symtombilden annorlunda. Den motoriska störningen karakteriseras oftare av stelhet och bradykinesi. Myoklonier och generaliserade epileptiska anfall förekommer hos omkring 25% av patienterna med juvenil HS.


 

KLINISKA FYND


Den kliniska bedömningen av ovanstående symtom är grundstenen för diagnosen, men flera andra utredningsmetoder kan vara till hjälp:
 

  • MR-undersökning kan påvisa atrofi av nucleus caudatus och putamen.
     
  • Vid PET-undersökning kan nedsatt metabolism i dessa områden ofta visualiseras.
     
  • Uttalat lågamplitudigt EEG finns beskrivet i litteraturen.
     
  • I CSV ses höjda nivåer av neuronskademarkörer som tau och neurofilament. Inget av dessa fynd är dock specifika för diagnosen.

 

De motoriska fynden kan vara såväl diskreta som atypiska (med företrädesvis stelhet och bradykinesi), vilket kan försvåra diagnostiken.

Om undersökningsfynd gör att diagnosen misstänks bör genetisk diagnostik utföras. Klinisk testning utförs som rutin; hänsyn till de riktlinjer som gäller för presymtomatisk testning behöver ej tas. Om diagnosen ställts är det viktigt att anhöriga i möjligaste mån informeras och erbjuds kontakt med erfaren klinik.


 

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

Vanliga felaktiga diagnoser inkluderar:

 

Vid omisskännlig korea är det vid avsaknad av positiv familjehistoria viktigt att utesluta andra orsaker till rörelsestörningen. Sekundär korea förekommer vid ett flertal tillstånd. Bland dessa märks:
 

  • Stroke i basala ganglierna (kan ge kraftig kontralateral korea som ofta är relativt snabbt övergående)
  • Postinfektiösa autoimmuna centralnervösa sjukdomar (PANDAS)
  • Systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Antifosfolipidsyndrom
  • Tyreotoxikos

 

Som angivits förekommer fenokopior, sjukdomar som är oskiljaktiga från Huntington’s sjukdom men har annan genetisk orsak. Gruppen av genetiska sjukdomar som kan imitera HS inkluderar bland andra:
 

  • C9orf72-mutation (möjligen den vanligaste fenokopian)
  • Vissa spinocerebellära ataxier (SCA), som SCA 1, 3, 6 och 17
  • Neuroakantocytos
  • Dentatorubro-pallidoluysiansk atrofi (DRPLA)
  • Wilson’s sjukdom
  • Neurodegenerativa sjukdomar med järninlagringar (NBIA)
  • Benign hereditär korea

 

Korea-liknande manifestationer förekommer också som läkemedelsbiverkan. Mest känt är sannolikt tardiv dyskinesi orsakad av neuroleptika och L-doparelaterade hyperkinesier, men också antiepileptika, bensodiazepiner, CNS-stimulantia, litium och dopaminagonister kan i ovanliga fall ge korea.


 

BEHANDLING


Grunden i behandlingen av HS är kontakt med multidisciplinärt team, vilket finns vid de flesta universitetssjukhus. Dessa bör erbjuda kontakt med relevanta specialistläkare (neurolog, psykiater, klinisk genetiker, geriatriker), psykolog, fysioterapeut, arbetsterapeut, dietist, logoped, kurator och teamsjuksköterska. Former för samarbete med tandvården bör finnas.


Läkemedelsbehandling

Behandling av HS bör i första hand skötas av specialinriktad läkare. Läkemedelsbehandling av symtom ska erbjudas. Evidensläget är dock skralt och förutom för behandling av korea förlitar man sig i nuläget på klinisk erfarenhet. Nedan kommenteras den symtomatiska behandlingen i detalj.


Korea
 

  • Tetrabenazin (Tetmodis, Xenazine) är en evidensbaserad behandling mot korea som nu ingår i läkemedelsförmånen. Behandlingen ska trappas upp till effektiv dos från initialt 12,5 mg 2 gånger dagligen med ökningstakt på 12,5 mg var tredje/fjärde dag till effektiv dos. Maximal dos är 200 mg/dag. Försiktighet måste iakttas då depression är en vanlig biverkan. Hos patienter som kräver höga doser kan det vara meningsfullt att genotypa CYP2D6.
     
  • Neuroleptika har en dämpande effekt på korea och kan användas i låga doser. Äldre typer av neuroleptika såsom haloperidol (Haldol) anses generellt vara effektivare mot korea än de nyare mer receptorspecifika preparaten, vilka dock kan ha andra fördelar när det gäller övriga symtom och biverkningsprofil. Quetiapin (Seroquel) och klozapin (Clozapine) anses inte effektiva mot korea då de inte har affinitet för dopamin D2-receptorer.


Stelhet, rigiditet, bradykinesi

Läkemedel som används mot Parkinsons sjukdom kan prövas, i första hand amantadin (Dinetrel som också kan lindra korea) eller levodopa (Madopark, Sinemet, Stalevo). Patienter som utvecklar dystoni kan försöksvis ges botulinumtoxinbehandling. Baklofen (Baklofen) eller bensodiazepiner kan förbättra stelheten i vissa fall.


Nedstämdhet och depression
 

  • SSRI-preparat (t ex citalopram, sertralin). Ofta behövs höga doser, alternativt byte till SNRI-preparat (t ex venlafaxin). Följsamheten till behandling är viktig. En tumregel vid framgångsrik depressionsbehandling vid HS är att denna bör vara livslång - utsättningsförsök kan leda till suicidhandlingar.
     
  • Mirtazapin (lågdos, 3,75-7,5 mg) eller propavan kan ges till patienter med sömnsvårigheter.

 


Apati, tanketröghet

Det är viktigt att utesluta att dessa symtom uppstått sekundärt till depression. I händelse av depression behandlas sådan enligt ovan. Låga doser risperidon (Risperdal), t ex 0,5-1 mg, har erfarenhetsmässigt visat sig kunna ha en stimulerande effekt vid apati och tanketröghet. Bupropion (Voxra), ett antidepressivum med viss dopaminerg effekt, kan ha en roll i behandlingen av depression med uttalad apati. Centralstimulantia kan prövas med försiktighet.


Irritabilitet och aggressivitet
 

  • Irritabilitet och aggressivitet kan ibland svara på antidepressiv behandling, vilket bör prövas i första hand.
     
  • Neuroleptika, företrädesvis nyare preparat såsom olanzapin (Zyprexa), kan bli nödvändigt. Patienterna svarar ofta på inledningsdos på 5-10 mg dagligen.
     
  • Viss försiktighet bör vid irritabilitet och aggressivitet iakttas vid användning av risperidon (se ovan), då sådan erfarenhetsmässigt gett upphov till en stimulerande effekt.
     
  • Valproat (Ergenyl, Absenor) kan prövas. Initial dosering som vid epilepsi, 300 mg två gånger dagligen. Dosökning med en tablett var tredje till sjunde dag till effektiv dos, vid dåligt svar kan serumkoncentrationsbestämning vara av värde.
     
  • Bensodiazepiner kan vara effektiva på kort sikt. Tillvänjningsrisk.

 

Hos patienter i sen sjukdomsfas är det av yttersta vikt att i möjligaste mån försöka undvika läkemedelsbehandling mot irritabilitet och aggressivitet. Uteslutande av smärta eller annan organisk åkomma, samt anpassning av vårdinsatser och vårdmiljö bör vidtas innan läkemedelsbehandling insätts.

Vid insättande av läkemedelsbehandling mot symtom vid HS kan inte symtomen bedömas var för sig. En terapi riktad mot ett visst symtom kan förvärra andra yttringar, medan synergieffekter kan uppnås i en del fall (exempelvis kan neuroleptika mot psykosnära symtom eller aggressivitet förvärra stelhet och rigiditet, men minska korea).

Någon bromsande eller botande behandling mot HS finns inte i nuläget. Ett flertal kliniska studier pågår för närvarande såväl av symtomlindrande behandlingar och förloppspåverkande behandlingar som av mer avancerade genetiska behandlingsstrategier.


Övrig behandling
 

  • Fysioterapi och neurologisk rehabilitering har på kort sikt visat sig ha god effekt och bör erbjudas alla patienter.
     
  • Munhälsan påverkas av sjukdomen, Regelbunden tandvård är mycket viktig – ett nationellt resurscentrum finns i Västra Götaland (Mun-H-Center).
     
  • Viktnedgång är ett vanligt problem i senare faser av sjukdomen och kan i viss mån förebyggas med näringsberikad kost. Patienter bör i ett tidigt skede av sjukdomen ta ställning till eventuell kommande gastrostomi. Anhöriga instrueras i Heimlichs manöver.
     
  • Kognitiva hjälpmedel och strukturering av tillvaron kan vara till stor hjälp. På grund av passiviteten och den ofta störda sjukdomsinsikten bör man vara proaktiv med stödinsatser.

Förmågan att köra bil bör kontinuerligt utvärderas, liksom eventuellt vapeninnehav.


 

PROGNOS


HS indelas ofta i tre faser:
 

  • Den tidiga fasen kännetecknas av en individ som i stort sett kan fungera som vanligt. Symtomen är milda och kan hanteras med hjälpmedel och medicinering, eller behöver inte behandlas alls.
     
  • I mellanfasen börjar funktionsnedsättning påverka arbetsförmåga, bilkörning och även komplex ADL. Sväljningssvårigheter och viktnedgång uppstår. Fallolyckor kan ske.
     
  • I den sena fasen behöver individen hjälp med all ADL och är rullstolsbunden eller sängliggande. Svår korea förekommer, men oftare karakteriseras motoriken av stelhet. Förmågan att kommunicera kan gå helt förlorad. Den sena fasen kan pågå i många (>10) år.

 

Någon skarp skiljelinje mellan de olika faserna går inte att dra. Nyare forskning visar också att subtila kognitiva förändringar kan iakttas långt innan patienten eller anhöriga upplever några symptom överhuvudtaget.

Överlevnaden vid HS anges i litteraturen ofta till 15-20 år efter symtomdebut, men man bör ha i åtanke att dessa siffror till viss del baseras på äldre material. I dagsläget har vi mer kunskap om tidiga sjukdomstecken och också möjligheter till bättre omhändertagande i senare faser av sjukdomen. Vanliga dödsorsaker vid HS är pneumoni, kakexi, suicid och olyckor (inkluderande intracerebrala blödningar).


 

ICD-10

Huntingtons sjukdom G10.9

 

Referenser


Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd Länk

Nance M, Paulsen JS, Rosenblatt A, Wheelock, V. A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease. 3D edition. Huntington's Disease Society of America. 2011.

Macleod R, Tibben A, Frontali M, Evers-Kiebooms G, Jones A, Martinez-Descales A, Roos R; Editorial Committee; Working Group ‘Genetic Testing Counselling’ of the European Huntington Disease Network. Recommendations for the predictive genetic test in Huntington's disease. Clin Genet. 2012 May 29.

Wild EJ, Tabrizi SJ. The differential diagnosis of korea.
Pract neurol 2007 Nov;7(6):360-73. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev