Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT)

BAKGRUND

Sjukdomsgruppen Charcot-Marie-Tooth neuropatier är den vanligaste formen av ärftlig polyneuropati och består idag (2022) av ett drygt åttiotal kända sjukdomar, ofta med likartade symtom.

Sjukdomsförloppet vid Charcot-Marie-Tooths sjukdom är långsamt fortskridande och kännetecknas av successiv muskelförtvining (atrofi) och känselbortfall framför allt i fötter, underben, händer och underarmar. Förlopp, sjukdomsbild och svårighetsgrad kan skilja sig något mellan de olika typerna. En del former av sjukdomen innebär måttlig funktionsnedsättning medan andra leder till omfattande begränsningar i dagligt liv, studier och yrkesval.

Charcot-Marie-Tooths sjukdom beskrevs första gången 1886 av den franske neurologen Jean-Martin Charcot och hans elev Pierre Marie samt den brittiske neurologen Howard Henry Tooth.


Förekomst

Prevalensen är sammantaget ca 40 per 100 000 invånare, varav den vanligaste typen (CMT1) utgör ungefär hälften. CMT2 och ärftlig tryckkänslig neuropati (HNPP) förekommer vardera hos cirka 6-8/100 000. Den X-kromosombundna formen (CMTX) finns hos cirka 3-4/100 000. Övriga former av Charcot-Marie-Tooths sjukdom är mycket ovanliga. Sjukdomen är ungefär lika vanlig i hela världen.

ORSAK

Charcot-Marie-Tooths sjukdom orsakas av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i någon av de gener som kodar för något av de proteiner som är nödvändiga för den perifera nervens struktur och funktion.

Mutationen kan påverka myelinbildningen så att den antingen blir felaktig (demyeliniserad polyneuropati) eller avstannar (hypomyeliniserad polyneuropati), alternativt att själva axonet kan skadas (axonal polyneuropati). Skadas axonet, följer med tiden automatiskt att även myelinet skadas, och vice versa. Resultatet blir att nerverna får försämrad förmåga att leda signaler, varvid känselnedsättning och muskelförtvining i fötter/ben och i händer/underarmar uppkommer.

Charcot-Marie-Tooths sjukdom delas traditionellt in i olika grupper: CMT1-CMT4, ärftlig tryckkänslig neuropati (HNPP) och CMTX. Dessa grupper delas sedan in i ytterligare ett antal olika former utifrån symtom, förlopp, svårighetsgrad och genetisk orsak. Nyligen har Magy L et al (2018) föreslagit en annan klassifikation som helt baseras på den underliggande genvarianten (mutationen).

CMT1, CMT4 och HNPP räknas till de demyeliniserande polyneuropatierna. CMT2 är en axonal polyneuropati och CMT3 en hypomyeliniserad polyneuropati. CMTX är en blandform med både demyelinisering och axonskada. De genetiska orsakerna varierar. Endast de vanligaste formerna kommenteras nedan.


CMT1

Ett tiotal former är idag kända. CMT1A och HNPP orsakas båda av en sjukdomsorsakande variant i genen PMP22, belägen på kromosom 17 (17p12), som kodar för perifert myelinprotein 22 (PMP22). CMT1A orsakas av att en liten del av kromosomen har fördubblats (en duplikation). Vid HNPP saknas i stället oftast motsvarande segment (en deletion). Även mindre förändringar i PMP22 (punktmutationer) kan leda till CMT1A eller till HNPP. Vid CMT1B är MPZ-genen på kromosom 1 (1q22.3) muterad. MPZ kodar för myelinprotein zero (MPZ).


CMT2

Ett trettiotal olika former är idag kända. Sjukdomsorsakande varianter som ligger bakom CMT2 påverkar kodningen av proteiner som har betydelse för funktionen i nervcellens cellkropp eller i axonet, vilket leder till nervcellsdöd och därmed till muskelförtvining samt känselpåverkan. Vanligen påverkas de mekanismer som är nödvändiga för transport av proteiner och signalsubstanser i nerven (axonal transport) eller för mitokondriefunktionen i nerven. Den vanligaste typen CMT2A2 orsakas av en mutation i genen MFN2 på kromosom 1 (1p36.22), en gen som kodar för ett protein som behövs för mitokondriernas funktion.


CMT3

Fyra olika former är idag kända. CMT3 benämndes tidigare Dejerine Sottas sjukdom (DSS). Denna form är inte välavgränsad. CMT3 kan nedärvas genomsjukdomsorsakande varianter i en av flera olika gener som har betydelse för myeliniseringen av perifera nerver. De gener som idag är kända vid CMT3 är PMP22, EGR2, MPZ och PRX.


CMT4

CMT4 orsakas av sjukdomsorsakande varianter i någon av ett tiotal olika gener. Alla former av CMT4 är mycket ovanliga.



CMTX

Ett tiotal former med X-kromosombunden nedärvning är idag kända. Den vanligaste X-kromosombundna formen, CMTX1, orsakas av en mutation i genen GJB1. Genen kodar för proteinet gap junction beta-1-protein som finns i paranoderna. Paranoder är områden invid Ranviers noder med tunnare myelinskida där proteinet medverkar till att laddade joner och små molekyler normalt passerar upp till 1000 gånger snabbare än över det annars kompakta myelinet.


 

NEDÄRVNING

• CMT1, CMT2 och HNPP nedärvs alla autosomalt dominant
• CMT4 nedärvs autosomalt recessivt
• CMT3 kan nedärvas antingen dominant eller autosomalt recessivt
• CMTX är X-kromosombundet (könsbundet) nedärvd

SYMTOM

Symtomen vid Charcot-Marie-Tooths sjukdom kan visa sig alltifrån tidigt i barndomen upp till 70 års ålder, men ofta visar sig symtomen under tonåren eller i tidig vuxen ålder. Sjukdomen påverkar både motoriska och sensoriska nerver. Ibland påverkas även det perifera autonoma nervsystemet vilket kan medföra symtom som t ex svettning, tarmrörelser, hjärtats puls och blodtrycket. Neuropatisk smärta och smärta till följd av felställda fötter är vanligt.

Vanligtvis ses:

• Muskelatrofi
• Snubblig gÃ¥ng
• Droppfot
• Balansproblem

De svaga musklerna och balansproblemen leder lätt till återkommande stukningar och till att fotledsfrakturer kan uppstå. Felställda fötter kan leda till smärta. Med tiden påverkas även motoriken i händerna, vilket gör det svårare att till exempel hantera bestick, hålla i en penna eller knäppa knappar. Känseln är nedsatt i fötterna och underbenen och med tiden även i händerna.

De flesta typer av sjukdomen påverkar inte livslängden.

Förutom den generella sjukdomsbilden finns skillnader i symtom. Nedan berörs dessa endast övergripande.


CMT1

Vid alla former av CMT1 är symtomen likartade oberoende av form (med undantag för den mycket ovanliga CMT1E som har svårare symtom). De flesta (85 %) med CMT1 får symtom före 20 års ålder. Vid CMT1 kan följande ses:

• MÃ¥ttlig motorisk funktionsnedsättning, personer med CMT1 har sällan behov av gÃ¥nghjälpmedel
• Smärtor, pÃ¥ grund av pÃ¥verkan pÃ¥ de tunna smärtreglerande nervfibrerna
• Skolios
• Ataxi
• Tremor
• Kvinnor med CMT1 kan i samband med graviditet fÃ¥ förvärrade symtom

HNPP

Vid ärftlig tryckkänslig neuropati, HNPP (Hereditary Neuropathy with liability for Pressure Palsies), förekommer perioder av domningar och förlust av muskelfunktion efter tryck mot perifera nerver. Sjukdomen visar sig vanligtvis före 40 års ålder (debutålder kan dock ses upp till 60 års ålder), ofta redan i tonåren. Perioder av domningar kan vara från timmar upp till månader. Ofta uppkommer symtomen i anslutning till en mindre skada eller ett tryck mot en nerv, som hos friska inte skulle ha gett upphov till några symtom eller endast en snabbt övergående domning, till exempel när man lutar sig mot armbågarna, sitter med benen i kors eller när man använder en sax. Ungefär en tredjedel av de med HNPP får med tiden bestående symtom på grund av lokal nervskada. Sjukdomen medför även en permanent lätt demyeliniserad polyneuropati.


CMT2

Symtomen är något mindre uttalade och visar sig för de flesta former vanligen först i 30-40 årsåldern. Förloppet är långsamt. Undantaget är CMT2A2 där symtomen vanligen visar sig före 10 års ålder och sjukdomsutvecklingen är snabbare. Vid CMT2A2 kan även centrala nervsystemet påverkas med syn och hörselnedsättning som följd. Tremor och nedsatt känslighet för smärta förekommer.


CMT3 och CMT4

Gränserna mellan CMT3 och CMT4 är inte skarpa och överlappningar finns. Symtomen visar sig tidigt i barndomen och leder till svåra funktionsnedsättningar. Beroende på typ kan även tungan, bröstkorgens muskler och lårmuskler drabbas. Även symtom som skolios, grön starr (glaukom) och hörselnedsättning förekommer.


CMTX

Nedärvs X-kromosombundet och medför därför mer uttalade och tidigare symtom hos pojkar/män än hos flickor/kvinnor. Hörselnedsättning förekommer, liksom ibland tecken på att det centrala nervsystemet är påverkat. Kvinnorna har betydligt lindrigare symtom.

KLINISKA FYND

Diagnosen Charcot-Marie-Tooths sjukdom kan misstänkas vid fortskridande muskelförtvining och svaghet i fötter/underben och händer/underarmar, speciellt om sjukdomen finns hos flera personer i samma familj.

Kliniskt ses ofta:
 

• Felställda fötter med höga fotvalv och böjda tÃ¥r (hammartÃ¥r), vilket medför att fotens form blir hög och kort.
   
• Muskelatrofier, framför allt i underben och fötter och med tiden även i handmuskler.
   
• Nedsatta eller bortfallna senreflexer.
   
• Nedsatt känsel nedom knäna.
   
• Undantagsvis ses samtidiga tecken till CNS engagemang sÃ¥som hyperreflexi eller optikusatrofi.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Ärftliga
 

• Hereditär sensorisk neuropati (HSN) och hereditär sensorisk-autonom neuropati (HSAN), idag (2023) 15 olika kända varianter.
• Distal hereditär motorisk neuropati (dHMN)
• Ärftlig neuralgisk amyotrofi (HNA)
• Jätteaxonneuropati (GAN)

Många ärftliga systemsjukdomar har polyneuropati som ett delsymtom. Hit hör t ex:
 

• Familjär Amyloidos med polyneuropati (FAP, ATTRv-amyloidos)
• Sjukdomar med pÃ¥verkan pÃ¥ lipidmetabolism
  - Fabry
  - Refsum
  - Krabbe
  - Metakromatisk leukodystrofi
  - Adrenomyeloneuropati
  - Tangiers sjukdom
• Mitokondriella sjukdomar
  - NARP
  - MNGIE m fl
• Hereditära ataxier med polyneuropati
  - SCA, vissa subtyper
  - Friedreichs ataxi
• Andra nedärvda sjukdomar med polyneuropati
  - Fragilt X-associerat tremor/ataxi-syndrom (FXTAS)
  - Ataxia telangiectasia
  - Porfyrisjukdomar

Polyneuropati som inte är nedärvd är vanligt vid:
 

• Diabetes
• Uremi
• Hematologiska sjukdomar
  - Monoklonal gammapati (MGUS)
  - Polycytemia vera
  - Lymfom
• Reumatologiska sjukdomar
  - Polyarterit
  - Granulomatös polyangiit
  - SLE
  - Sjögrens syndrom
• Alkoholberoende
• Vissa bristsjukdomar
  Vitamin B1, B6, B12
  - Vitamin E
• Exponering för gifter
  - Organiska lösningsmedel
  - Tungmetaller
• Biverkan till farmaka
• Hivinfektion
• Cancersjukdomar (paraneoplastiskt fenomen)

UTREDNING/PROVTAGNING

En neurofysiologisk undersökning med elektroneurografi (ENeG) påvisar låga nervledningshastigheter (under 38 m/s) vid CMT1, vilket är ett tecken på att myelinets funktion är försämrad. Vid CMT3 och CMT4 är nervledningshastigheterna vanligen mycket låga, medan ledningshastigheterna inte påverkas nämnvärt vid den axonala formen av CMT, d v s CMT2.

Diagnosen kan ofta bekräftas med DNA-analys. Införandet av helgenomsekvensiering (WGS) och analys med genpaneler har medfört att många gener kan undersökas samtidigt.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Om mutationen i familjen är känd finns det möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom för preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD/PGT) i samband med provrörsbefruktning.

BEHANDLING

Det finns idag inte någon behandling som botar Charcot-Marie-Tooths sjukdom varför insatserna inriktas på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna. Läkemedel som kan förvärra perifera nervskador bör användas med försiktighet vid Charcot-Marie-Tooths sjukdom, dit hör:
 

• Doxorubicin (Caelyx)
• Amiodaron (Cordarone)
• Cisplatin
• Dapson
• Disulfiram (Antabus)
• Etionamid
• Fenytoin (Epanutin)
• Hydralazin (Apresolin)
• Isoniazid
• Kloramfenikol
• Kolkicin
• Litium (Lithionit)
• Metronidazol (Flagyl)
• Nitrofurantoin (Furadantin)
• Ciprofloxacin (Ciproxin)
• Lustgas (vid missbruk)
• Paklitaxel (Abraxane)
• Penicillamin
• Statiner
• Vinkristin (Oncovin)
• Mycket höga doser av vitamin A, vitamin B6 och vitamin D

Ortopediska operationer behövs ibland vid felställda fötter. Ortoser kan användas för att försöka fördröja felställningar (kontrakturer). Droppfot motverkas med en speciellt utformad ortos. Ortopediska specialskor och inlägg stödjer fotleden och gör det lättare att gå. Ibland behövs ortoser även till händerna för att förebygga felställningar och stabilisera handlederna.

Frakturer behandlas på vanligt sätt med till exempel gips eller gipsskenor, men det är mycket viktigt att undvika tryck mot perifera nerver så att inte tryckskador uppkommer i nerverna.

Inför operationer måste speciell hänsyn tas till den stora risken för tryckskador, som annars kan uppkomma i samband med bedövning eller narkos. Vid gipsbehandling är det extra noga att gipset inte trycker mot någon kroppsdel där en nerv passerar. Speciell hänsyn ska tas i samband med förlossning hos gravida med HNPP för att undvika tryck mot nerver.

Vid graviditet behöver kvinnor med Charcot-Marie-Tooths sjukdom kontakt med specialistmödravården.


 

UPPFÖLJNING/FORTSATT OMHÄNDERTAGANDE

Personer med Charcot-Marie-Tooths sjukdom bör erbjudas habiliterings-/rehabiliteringsinsatser av ett team, i vilket det ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om neuromuskulära sjukdomar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som man vistas i. Insatserna planeras utifrån de behov som finns och varierar över tid. Ett nära samarbete sker med kommunen som kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet. Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

ICD-10

Hereditär motorisk och sensorisk neuropati G60.0

 

Referenser

Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J, Greenslade M, Forester N, Duff J, Bradshaw A, Kleinle S, Boczonadi V, Steele H, Ramesh V, Franko E, Pyle A, Lochmüller H, Chinnery PF, Horvath R. Genetic heterogeneity of motor neuropathies. Neurology. 2017; 88: 1226–1234. Länk

Barreto LC, Oliveira FS, Nunes PS, de França Costa IM, Garcez CA, et al. Epidemiologic Study of Charcot-Marie-Tooth Disease: A Systematic Review. Neuroepidemiology. 2016; 46(3): 157-165. Länk

Burns J, Ramchandren S, Ryan MM, Shy M, Ouvrier RA. Determinants of reduced health-related quality of life in pediatric inherited neuropathies. Neurology 2010; 75: 726-731. Länk

Chan G, Bowen JR, Kumar SJ. Evaluation and treatment of hip dysplasia in Charcot-Marie-Tooth disease. Orthop Clin North Am 2006; 37: 203-209. Länk

Cornett KMD, Menezes MP, Shy RR, Moroni I, Pagliano E, Pareyson D, Estilow T, Yum SW, Bhandari T, Muntoni F, Laura M, Reilly MM, Finkel RS, Eichinger KJ, Herrmann DN, Bray P, Halaki M, Shy ME, Burns J., CMTPedS Study Group. Natural history of Charcot-Marie-Tooth disease during childhood. Ann Neurol. 2017; 82: 353–359. Länk

Corrado B, Ciardi G, Bargigli C. Rehabilitation management of the Charcot-Marie-Tooth syndrome: a systematic review of the literature. Medicine (Baltimore). 2016; 95: e3278. Länk

Fridman V, Bundy B, Reiily MM, Pareyson D, Bacon CBurns J, et al. CMT subtypes and disease burden in patients enrolled in the Inherited Neuropathies Consortium natural history study: a cross-sectional analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2015; 86: 873-878. Länk

Hoff JM, Gilhus NE, Daltveit AK. Pregnancies and deliveries in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology 2005; 64: 459-462. Länk

Jani-Acsadi A, Ounpuu S, Pierz K, Acsadi G. Pediatric Charcot-Marie-Tooth disease. Pediatr Clin North Am. 2015; 62(3): 767-786. Länk

Johnson NE, Heatwole CR, Dilek N, Sowden J, Kirk CA, Shereff D et al. Quality-of-life in Charcot-Marie-Tooth disease: The patient's perspective. Neuromuscul Disord 2014; 24: 1018-1023. Länk

Kenis-Coskun O, Matthews DJ. Rehabilitation issues in Charcot-Marie-Tooth disease. J Pediatr Rehabil Med. 2016; 9(1): 31-34. Länk

Kramarz C, Rossor AM. Neurological update: hereditary neuropathies. J Neurol 2022; 269(9): 5187-5191. doi: 10.1007/s00415-022-11164-1. Epub 2022 May 21. Länk


Laurá M, Pipis M, Rossor AM, Reilly MM. Charcot-Marie-Tooth disease and related disorders: an evolving landscape. Curr Opin Neurol 2019; 32: 641–650. Länk

Magy L, Mathis S, Le Masson G, Goizet C, Tazir M, Vallat JM. Updating the classification of inherited neuropathies: results of an international survey. Neurology. 2018; 90: e870–876. Länk

McCorquodale D, Pucillo EM, Johnson NE. Management of Charcot-Marie-Tooth disease: improving long-term care with a multidisciplinary approach. J Multidiscip Healthc. 2016; 9:7–19. Länk

Morena J, Gupta A, Hoyle JC. Charcot-Marie-Tooth: from molecules to therapy. Int J Mol Sci 2019; 20: 3419. Länk

Padua L, Pazzaglia C, Schenone A, Ferraro F, Biroli A, Esposito C et al. Rehabilitation for Charcot Marie tooth: a survey study of patients and familiar/caregiver perspective and perception of efficacy and needs. Eur J Phys Rehabil Med 2014; 50: 25–30. Länk

Pisciotta C, Calabrese D, Santoro L, Tramacere I, Manganelli F, Fabrizi GM, Schenone A, Cavallaro T, Grandis M, Previtali SC, Allegri I, Padua L, Pazzaglia C, Saveri P, Quattrone A, Valentino P, Tozza S, Gentile L, Russo M, Mazzeo A, Trapasso MC, Parazzini F, Vita G, Pareyson D, et al. Pregnancy in Charcot-Marie-Tooth disease: data from the Italian CMT national registry. Neurology 2020; 95: e3180–e3189. Länk

Pouwels S, de Boer A, Leufkens HGM, Weber WEJ, Cooper C, de Vries F. Risk of fracture in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Muscle Nerve 2014; 50: 919-924. Länk

Ramdharry GM, Day BL, Reilly MM, Marsden JF. Foot drop splints improve proximal as well as distal leg control during gait in Charcot-Marie-Tooth disease. Muscle Nerve 2012; 46: 512-519. Länk

Wang Y, Yin F. A Review of X-linked Charcot-Marie-Tooth Disease. J Child Neurol. 2016; 31(6): 761-772. Länk

Ward CM, Dolan LA, Bennett DL, Morcuende JA, Cooper RR. Long-term results of reconstruction for treatment of a flexible cavovarus foot in Charcot-Marie-Tooth disease. J Bone Joint Surg Am 2008; 90: 2631-2642. Länk

Wilmshurst JM, Ouvrier R. Hereditary peripheral neuropathies of childhood: an overview for clinicians. Neuromuscul Disord 2011; 21: 763-775. Länk


Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

GeneReviews, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116

Orphanet, europeisk databas, www.orpha.net

Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd Länk