BAKGRUND
Bartters syndrom är en ovanlig ärftlig salt-förlorande tubulopati som karakteriseras av
- Hypokalemi
- Hypoklorem metabol alkalos
- Lågt till normalt blodtryck
- Sekundär hyperaldosteronism
Prevalensen är okänd men uppskattas vara ungefär 1: 1 000 000.
Sjukdomen orsakas av en defekt saltåterresorption i den distala delen av nefronet, främst i den tjocka delen av Henles uppåtgående slynga (thick ascending limb, TAL). Den kliniska bild som uppstår kan jämföras med en kronisk kontinuerligt för hög tillförsel av loopdiuretika som t ex furix, med ständig intorkning och elektrolytrubbningar som följd. Sjukdomen kan potentiellt vara livshotande, främst på grund av de grava elektrolytrubbning som kan uppstå.
I dagsläget finns fem olika sjukdomsorskande genmutationer beskrivna. Oavsett vilken underliggande molekylär defekt mutationerna orsakar resulterar de i en renal saltförlust som aktiverar renin-angiotensin systemet, vilket ger hypokalemi, hypoklorem metabol alkalos och ökad prostaglandinsyntes.
Etiologi
Bartters syndrom är en ärftlig sjukdom. Typ 1–4 ärvs autosomalt recessivt och typ 5 är X-bunden. Hos 5–15 % av patienterna med Bartters syndrom kan endast en heterozygot mutation påvisas. Vid typ 5 ses väldigt allvarlig polyhydramnios, vid typ 1, 2 och 4 är den något mildare. Vid typ 3 kan polyhydramnios saknas helt eller vara mild.
|
|
Typ 1 |
Typ 2 |
Typ 3 |
Typ 4a |
Typ 4b |
Typ 5 |
|
Gen |
SLC12A1 |
KCNJ1 |
CLCNKB |
BSND |
CLCNKA+CLCNKB |
MAGED2 |
|
Debutålder |
Prenatalt |
Prenatalt |
Barn–vuxen |
Prenatalt
|
Prenatalt |
|
|
Symtom |
Polyuri, hypokloremisk alkalos, hypokalemi |
Polyuri, hypokloremisk alkalos, transient neonatal hyperkalemi |
Hypokalemi, hypokloremisk alkalos, failure to thrive |
Polyuri, hypokloremisk alkalos, hypokalemi |
Polyuri, hypokloremisk alkalos, hypokalemi |
|
|
U-Ca |
↑ |
↑ |
Varierande |
Varierande
|
↑ |
|
|
Nefrokalcinos |
Väldigt vanligt |
Väldigt vanligt |
Sällan, mild |
Sällan, mild
|
Sällan, mild |
|
|
Övrigt |
|
|
Ofta hypomagnesemi |
Dövhet, risk för kronisk njursvikt |
Övergående |
|
SYMTOM
- Polyuri och polydipsi
- Ökad törst
- Salthunger
- Muskelsvaghet, muskelvärk, arytmier (sekundärt till hypokalemi)
- Fatigue, nedsatt ork
- Intorkning, ofta med takykardi som följd
- Muskelkramper, sendrag, tetani
DIFFERENTIALDIAGNOSER
- Gitelmans sjukdom (oftast med hypokalciuri och/eller hypomagnesemi)
- Hypokalemi av annan orsak (se behandlingsöversikt ”Hypokalemi”, förlust via GI-kanalen, förflyttning av kalium intracellullärt, andra renala orsaker till kaliumförlust, primär hyperladosteronism, läkemedelsorsakad kaliumförlust, lakrits, missbruk av diuretika och/eller laxantia)
- Metabol alkalos av annan orsak
- Andra tubulopatier (distal tubulär renal acidos, EAST/SeSAME syndrom, apparent mineralocorticoid excess, Liddles syndrom, HELIX syndrom, CASR syndrom, Fanconis syndrom)
- Pseudo-Bartter (t ex stora kloridförluster vid cystisk fibros)
UTREDNING
Anamnes
Diagnosen Bartter är mycket sällsynt. Vanliga orsaker till elektrolytrubbningar bör därför misstänkas och utredas i första hand om ingen känd hereditet finns för Bartter. Därefter inriktas anamnes med fördel på:
- Ärftlighet
- Förekomst av tidig polyhydraminos, prematur födsel
- Failure to thrive, linjär tillväxthämning, dålig viktuppgång, försenad pubertet
- Vätskebalans - polyuri, polydipsi, ökad törst, perioder med intorkning
- Förstoppning, återkommande kräkningar, oförklarad feber
- Muskelsvaghet, muskelvärk
- Salthunger och extrem preferens för salt mat
Status
- Tecken på intorkning (nedsatt hudturgor, hög puls, ökad andningsfrekvens)
- Lågt till normalt blodtryck
- Tecken på muskelsvaghet
Labb
I basutredning bör omfattande provtagning ingå med sedvanliga njurfunktionsprover liksom omfattande elektrolytstatus inklusive (i både blod och urin):
- Natrium
- Kalium
- Magnesium
- Fosfat
- Kalcium
- Klorid
Samt urinkvoter av:
- Kalcium/krea
- Albumin/krea
- Fosfat/krea
- Protein/krea
Syra-bas status, renin, aldosteron, PTH bör även ingå i basutredningen.
Vanliga fynd vid Bartter är:
- Hypokalemi
- Hyponatremi
- Hyperreninemi
- Hyperaldosteronism
- Hypoklorem metabol alkalos
- Hos vissa patienter förekommer även hypofosfatemi och hypomagnesemi
- I urin ses ofta normala till höga nivåer av klorid, calcium, natrium och kalium
Observera att pågående medicinering kan påverka renin/aldosteronkvoten liksom halterna av elektrolyter i både plasma och urin.
Bilddiagnostik
Ultraljud av njurar kan användas för att påvisa nefrokalcinos/njursten.
Övriga undersökningar
- EKG bör kontrolleras åtminstone en gång med tanke på eventuella arytmier och förlängd QTc-tid sekundärt till hypokalemi.
- Genetisk testning bör erbjudas. Hos 5–15 % av patienterna med klinisk diagnos kan sjukdomsorsakande mutation inte påvisas eller förekommer endast i heterozygot form.
- Njurbiopsi är inte nödvändigt för diagnos.
BEHANDLING
Akut behandling
Vid alla tillstånd som påverkar vätskebalansen, som t ex gastroenterit, diarré, kräkningar, feber, värmebölja, intensiv eller långvarig fysisk aktivitet etc. kan akuta medicinjusteringar behöva göras.
Behandlingen består av att återställa vätskebalansen genom ökad tillförsel av elektrolytinnehållande vätska som vätskeersättning samt ökat peroralt saltintag. Om patienten står på NSAID bör dessa utsättas under den akuta dehydreringen.
Vid grav hypokalemi (K < 2,5 mmol/L) ska intravenös kaliumtillförsel (Addex-Kaliumklorid i NaCl) ges med infusionstakt på max 20 mmol/timme. Vid samtidig förekomst av arytmi rekommenderas att infusionen ges under telemetriövervakning.
Grundbehandling
| Natriumklorid | Bartter är primärt en saltförlorande tubulopati och saltersättning är essentiellt i behandlingen. Rekommenderad dos NaCl är minst 5–10 mmol/kg/dygn. För en vuxen kan lämplig dos vara tablett NaCl 500 mg x 6–12. Patienter bör uppmuntras till obehindrat och högt saltintag via kosten. |
| Kalium | Mycket höga doser kaliumklorid kan behövas (Kaleorid 750 mg, Addex-Kaliumklorid 20 mmol). Kaliumcitrat (Kajos) ska i allmänhet undvikas då det innehåller citrat vilket kan förvärra alkalosen. Beakta att tillfört kalium vanligen försvinner ur kroppen genom urinen inom ett par timmar varför kaliumdoserna bör fördelas över så stor del av dygnet som patienten tolererar. Normala kaliumnivåer går inte alltid att uppnå trots medicinering och ett kalium på 3,0 kan anses vara acceptabelt om patienten är asymtomatisk, annars bör högre kaliumvärde eftersträvas. |
| Magnesium | Vid eventuellt lågt magnesium ges magnesiumersättning (magnesiumsalt i form av aspartat/citrat/laktat 120 mg x 1–2). Lågt magnesium kan aggravera hypokalemi och göra den behandlingsrefraktär. |
| Vätska | Vätskeintaget ska vara fritt och frikostigt. En vuxen patient bör om möjligt dricka minst 2,5–3 liter vätska per dag, helst med tillsats av elektrolyter. |
| NSAID | Defekten i TAL i Henles slynga ökar ofta produktionen av renalt prostaglandin E2. Behandling kan därför prövas med indomethacin (1–4 mg/kg/d), celecoxib (2–10mg/kg/d), ibuprofen (15–30 mg/kg/d) eller andra NSAID. Klinisk evidens är diskutabel. Läkemedlet bör sättas ut vid akut dehydrering. Om magskyddande läkemedel behövs bör PPI undvikas p g a risken för hypomagnesemi. Andra anti-acida eller H2-blockerare är att föredra. |
| Kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, ARB | Kaliumsparande diuretika (Midamor, Spironolakton, Eplerenon), ACE-hämmare (enalapril, kaptopril, lisinopril) och ARB (losartan, valsartan, kandesartan) kan användas med försiktighet men rekommenderas inte rutinmässigt p g a risken för ökade förluster av NaCl och ökad risk för hypovolemi. |
| Fosfat | Vid låga värden kan per oral substitution med Fosfat APL 120 mg/ml 30–60 ml övervägas. |
UPPFÖLJNING
Regelbunden uppföljning rekommenderas hos njurspecialist. Vid varje uppföljning rekommenderas kontroll av vätskestatus, grad av polyuri och grad av muskelsvaghet samt utförlig kontroll av elektrolyter, syra-bas status och njurfunktion. Hos barn bör särskild vikt läggas på längd, vikt, tillväxthastighet och pubertetsutveckling.
PROGNOS
Sjukdomen är kronisk och kräver vanligen livslång substituering av elektrolyter. Elektrolytrubbningarna kan vara livshotande men prognosen är dock god för de flesta patienterna vid adekvat medicinering. Hos yngre patienter kan tillståndet påverka skolgången negativt med frånvaro, inlärnings- och koncentrationssvårigheter. Vuxna patienter kan drabbas av fatigue, muskelsvaghet, nedsatt muskulär ork, nedsatt arbetsförmåga och sänkt livskvalitet.
Njurtransplantation har utförts på enstaka patienter som av olika orsaker utvecklat slutstadium av kronisk njursvikt. Transplantation har hos dessa patienter varit botande och inga elektrolytrubbningar har återkommit.
ICD
Bartters syndrom E.268
Referenser
Emmett M, Sterns RH, Forman JP. Bartter and Gitelman syndromes. UpToDate, Review version 2019;19:06. Länk
Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, Berthlet-Thomas A, Calo LA, Capasso G, et al. Diagnosis and Managment of Bartter syndrome: Consensus and Recommendations from ERKNet WorkingGroup for Tubular Disorders. 2021. Länk
Eder, M., Darmann, E., Haller, M. C., Bojic, M., Peck-Radosavljevic, M., Huditz, R.,..& Kikić, Ž. (2020). Markers of potassium homeostasis in salt losing tubulopathies-associations with hyperaldosteronism and hypomagnesemia. BMC nephrology, 21(1), 1-8. Länk
Walsh, P. R., Tse, Y., Ashton, E., Iancu, D., Jenkins, L., Bienias, M., ... & Bockenhauer, D. (2018). Clinical and diagnostic features of Bartter and Gitelman syndromes. Clinical kidney journal, 11(3), 302-309. Länk
