Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Lymfangioleiomyomatos (LAM)

FÖRFATTARE

Med dr, överläkare Maryam Fathi, Lung och Allergikliniken/Karolinska Universitetssjukhuset

GRANSKARE

Docent Bengt Göran Hansson, Medicinkliniken/Hallands sjukhus, Halmstad

UPPDATERAD

2020-05-17

SPECIALITET
INNEHÅLL




BAKGRUND
 

Lymfangioleiomyomatos (LAM) är en sällsynt multiorgan sjukdom tillhörande tumör familjen PEComa (perivaskulär epiteloidcellstumör) och karaktäriseras av:
 

  • Progredierande cystisk destruktion av lungan
  • Förändringar i det lymfatiska systemet
  • Buktumörer, så kallat angiomyolipom (AML)


LAM kan förekomma antingen utan bakomliggande genetisk sjukdom (sporadisk LAM), eller vara associerad med tuberös skleros (TS-LAM).


Epidemiologi

Etiologin bakom utveckling av LAM är okänd. Bortsett från TS är inga riskfaktorer kända för utveckling av LAM. Sjukdomen drabbar framför allt fertila kvinnor med en medelålder på ca 35 år vid diagnos. Den beräknade prevalensen varierar från 3,3-7,7 fall per miljon kvinnor, men den verkliga siffran är troligen betydligt högre då sjukdomen ofta felaktigt diagnostiseras som emfysem, KOL eller astma. Högsta prevalens av LAM rapporterad hos patienter med TS på 30-80 %. Sjukdomen förekommer hos ca 13 % av män med TS och har oftast lägre klinisk signifikans.


Patogenes

Sjukdomen kännetecknas av proliferation av abnormala glattmuskelliknande celler (LAM-celler) i bronker, samt i blod- och lymfkärl. Det kan leda till förträngning av luftvägarna, samt till ”air trapping” (retention av luft i hela eller delar av lungan speciellt under utandning). Destruktion av alveoler leder till att tunnväggiga cystor uppstår i lungorna och dessutom kan cystiska förändringar bildas i lymfsystemet. Sjukdomen kan progrediera under loppet av ett fåtal år till flera decennier.

Tuberös skleros bedöms vara orsakad av mutationer i TS-generna TSC1 och TSC2. TSC1-genen kodar för hamartin och är belägen på kromosom 9 medan TSC2-genen kodar för tuberin och är belägen på kromosom 16. En viktig roll av hamartin-tuberin komplexet är hämning av en kinas så kallad mammalian target of rapamycin (mTOR) som är en central regulator av celltillväxt, proliferation samt motilitet. Mutationer i TSC1 och TSC2 gener resulterar i aktivering av mTOR som leder till ohämmad celltillväxt och tumörbildning. Sporadisk LAM är orsakad av mutationer i TSC2, även om TSC1-mutationer också har rapporterats.

Det kvinnliga könshormoment östrogen bedöms också spela roll i sjukdomens utveckling. Det faktum att symtomatisk sjukdom förekommer endast hos kvinnor och försämring kan ske under behandling med östrogen, graviditet samt att LAM-celler uttrycker östrogen och progesteron receptorer på sin yta stödjer denna teori.


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND
 

Symtom

De tre vanligaste symtomen är trötthet, dyspné och pneumothorax. Ca 2/3 av patienter klagar över trötthet. Dyspné förekommer hos ungefär 70 % av patienterna medan cirka 80 % får enstaka eller recidiverande pneumothorax under sin sjukdomstid. De övriga torakala manifestationer är bröstsmärtor, hosta, hemoptys, kylotorax (förekomst av kylos, fettrik lymfa, i lungsäcken), kyloptys (upphostning av kylos) och pulmonell hypertention.

De extrapulmonella symtomen domineras av främst renal angiomyolipom, kyloascites (förekomst av kylus i buk), lymfadenopati och lymfangiomyom (lymffylld benign tumör i buken).

 

Kliniska fynd

Fysisk undersökning av patienter med LAM är oftast utan anmärkning, men ibland kan krepitationer eller ronki höras vid auskultation av lungorna. Tecken på pneumothorax, pleuravätska samt ascites kan förekomma.



DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

  • KOL
  • Astma
  • Emfysem
  • Langerhans cell-histiocytos (eosinofilt granulom)
  • Birt-Hogg-Dube syndrom
  • Lymfocytär interstitial pnumoni (LIP)/follikulär bronkiolit
  • Light chain deposition disease


UTREDNING
 

Laboratorietester

Det finns inga specifika blodprover som säkerställer diagnosen LAM. Förhöjda (≥ 800 pg/ml) nivåer av Vascular Endothelial Growth Factor-D (VEGF-D) i serum i kombination med för LAM typiska cystiska lungförändringar på datortomografi (DT) av thorax ger underlag för diagnosen LAM. Ett normalt VEGF-D-värde utesluter dock inte diagnosen. Vid initial utredning kontrolleras även andra prover som alfa-1-antitrypsin, autoimmun serologi (CCP, ANA, SS-A, SS-B) samt serum- och urinelektrofores för att utesluta ovan nämnda differentialdiagnoser.


Radiologi

I tidigt stadium av sjukdomen är lungröntgen som regel normal men pleuravätska eller pneumothorax kan ibland noteras trots i övrigt normal bild. I avancerade fall kan ofta diffusa, bilaterala retikulära, retikulonodulära interstitiella infiltrat, tecken till hyperinflation och emfysem liknande förändringar förekomma. Samtliga dessa fynd är icke specifika och aldrig tillräckliga för diagnos av LAM.

Även om inga förändringar iakttas på vanlig lungröntgen kan DT av thorax visa karaktäristiska fynd för LAM tidigt under sjukdomens utveckling. Det vanligaste fyndet är förekomst av multipla tunnväggiga cystor diffust spridda över båda lungorna med mellanliggande normal lungvävnad. Cystornas storlek kan variera från några millimeter till 4,5 centimeter (Fig 1). Då det förekommer isolerade cystor på Dt av lungor även hos friska icke rökare krävs mer än 10 cystor för att betrakta fyndet patologiskt. Antal cystor kan variera från ett 10-tal till fullständig ersättning av normal lungvävnad.

Vid utredning av misstänkt LAM bör en datortomografi eller magnetkameraundersökning (MR) av buken göras för att påvisa eventuella angiomyolipom, lymfangiomyom eller retroperitoneal adenopati (Fig 2).
 

Lymfangioleiomyosmatos, Fig 1: bilaterala tunnväggiga cystor

Figur 1: Datortomografi av thorax med förändringar i form av bilaterala, tunnväggiga cystor hos 34-årig kvinna med lymfangioleiomyomatos.

 

lymfangioleiomyosmatos, Fig 2: multipla bilaterala njurförändringar med fettinnehåll

Figur 2: MR buk med multipla bilaterala njurförändringar med fettinnehåll talande för angiomyolipom hos 35-årig kvinna med tuberös skleros.

 

Lungfunktionstest

Lungfunktionen testas med spirometri. Ca 31 % av patienter med sporadisk LAM respektive 53 % av patienter med TS-LAM har normal lungfunktion. Tidigare registerstudie har visat så väl obstruktiv, restriktiv som blandad obstruktiv-restriktiv lungfunktionsnedsättning hos patienter med sporadisk LAM. Nedsatt diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) är rapporterad hos upp till 90 % av patienter med LAM och förekommer även hos de med normala lungvolymer. Nedsatt DLCO och ökad residualvolym generellt betraktas vara de tidigaste fysiologiska manifestationerna av LAM.


Diagnos

För en definitiv diagnos av LAM krävs cytologisk eller patologisk påvisande av LAM celler i lungor, lymfkörtel eller olika kroppsvätskor. Men klinisk diagnos av LAM kan ställas på basen av en karaktäristisk DT-bild av lungorna tillsammans med tuberös skleros diagnos, förekomst av angiomyolipom (AML), kylothorax/kyloascites, lymfangiomyom eller serum VEGF-D ≥ 800 pg/ml.

Vid osäker diagnos bör man eftersträva cytologisk/histopatologisk verifikation genom cytologisk examination av kylus respektive thorakoskopiska eller transbronkiella lungbiopsier. Även AML och förstorade retroperitoneala körtlar kan biopseras beroende på tillgänglighet. Diagnosen av LAM kan baseras på den typisk morfologiska bilden av LAM-celler och positiv färgning för glattmuskelcellsmarkörer och HMB-45 antikroppar vid immunhistokemisk analys.


 

BEHANDLING
 

Aktiv exspektans, uppföljning och symtomatisk behandling av sjukdomskomplikationer rekommenderas hos patienter med normal eller mild lungfunktionnedsättning. Vid eventuell obstruktivitet ges bronkdilaterande medel. Recidiverande pneumothorax behandlas med kemisk eller kirurgisk pleurodes. Pleurodesbehandling rekommenderas vid förstagångspneumothorax hos patient med känd diagnos. Genom thorakocentes respektive ascitestappning kan vätskeutgjutningarna i hålrummen minskas och tillhörande symtom lindras.

Asymtomatiska, små AML (< 4 cm) behöver endast följas upp årligen med datortomografi (DT) alternativt magnetkamera (MR) då ultraljudsundersökning inte är tillräckligt känslig för bedömning av små förändringar. Stora AML och även små med risk för blödningar ska kontrolleras oftare.

Sirolimus (Rapamune, också känt som rapamycin) är numera förstahandsbehandling för AML. Vid refraktära fall av AML görs ”coiling” (embolisering) alternativt njursparande kirurgi.

Sirolimus är också förstahandsbehandling av patienter med symtomgivande lungfunktionnedsättning, patienter med snabbt sjunkande lungfunktion eller patienter med symtomgivande kylothorax respektive kyloascites. Behandling med syrgas och sirolimus är också indicerad hos patienter med hypoxi i vila eller desaturering i samband med ansträngning.

Som vid andra kroniska lungsjukdomar rekommenderas lungrehabiliteringsprogram hos LAM Patienter. Tidigare studier visar en förbättring av livskvalitet med ökad 6 minuters gångsträcka och maximal syrgasförbrukning.

För patienter som inte svarar på medicinsk behandling är lungtransplantation ett viktigt behandlingsalternativ. Det finns inga definitiva inklusions- och exklusionskriterier för transplantation specifik för LAM. Som vid andra lungsjukdomar är som regel dubbel lungtransplantation att föredra.

Patienterna uppmanas att inte röka, ta regelbundna influensa- och pneumokockvaccinationer, träna regelbundet, äta hälsosamt och undvika övervikt.

Hormonell behandling har använts i olika former med kontroversiella resultat och rekommenderas därför inte.


 

PROGNOS OCH UPPFÖLJNING
 

Tidigare rapporter pekade på en dyster prognos med tilltagande andningssvårigheter, andningssvikt och för tidig död. Numera anses dock prognosen vara betydligt mer gynnsam, med en 10-årsöverlevnad över 90 % och en median-transplantfri överlevnad på mer än 20 år. De vanligaste rapporterade faktorerna som är associerade med ökad dödlighet är bl a låg FEV1/FVC, dyspné som debutsymtom, behov av syrgas, avancerade histologiska fynd samt högt serum VEGF-D. Postmenopausala kvinnor med LAM har en bättre överlevnad jämfört med premenopausala.

Studier visar ett gynnsamt resultat för lungtransplantation hos LAM patienter med 1, 3 respektive 5 års överlevnad på 92 %, 73 % respektive 67 %. Sjukdomen kan återkomma i lungtransplantatet men detta är sällsynt.


 

PATIENTFÖRENING
 

Nätverket LAM Academy är ett ideellt samarbetsprojekt mellan LAM-patienter,
anhöriga och Lung-/Allergikliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset i Solna.

Adressen är

LAM Academy
Box 5967
102 42 Stockholm
Telefon: 08-665 33 45
Epost: info@lamacademy.org

LAM Academy ingår i Riksförbundet Sällsynta Diagnoser, en rikstäckande samarbetsorganisation för patienter med ovanliga sjukdomar.

Adressen är
Riksförbundet Sällsynta diagnoser
Box 1386
172 27 Sundbyberg
Telefon: 08-764 49 99
Hemsida: www.sallsyntadiagnoser.se


 

ICD-10

Tuberös skleros Q85.1
Andra specificerade interstitiella lungsjukdomar J84.8

 
Sjukskrivning

Länkar till försäkringsmedicinskt beslutsstöd från Socialstyrelsen:

-
J84 Andra interstitiella lungsjukdomar (sjukdomar i lungornas stödjevävnad)
Q85 Fakomatoser som ej klassificeras annorstädes

Referenser

Taveira-DaSilva AM, Pacheco-Rodriguez G, Moss J. The natural history of lymphangioleiomymatosis: markers of severity, rate of progression and prognosis. Lymphat Res Biol 2010; 8 (1):9-19. Länk

Taveira-DaSilva AM, Moss J. Clinical features, epidemiology, and therapy of lymphangioleiomyomatosis. Clinical Epidemiology 2015: 7; 249-257. Länk

Fujita A, Ando K, Kobayashi E, et al. Detection of low-prevalence somatic TSC2 mutations in sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis tissues by deep sequencing. Hum Genet 2016; 135: 61-68. Länk

Mavroudi M, Zarogoulidis P, Katsikogiannis N, et al. Lymphangioleiomyomatosis: current and future. J Thorac Dis 2013; 5: 74-79. Länk

Hammes SR, Krymskaya VP. Targeted Approaches toward understanding and treting pulmonary lymphangioleiomyomatosis (LAM). Horm Cancer 2013; 4: 70-77. Länk

Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, et al. European Respiratory Society's guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2010; 35:14-26. Länk

Radzikowska E. Lymphangioleiomyomatosis: New treatment perspectives. Lung 2015; 193: 467-475. Länk

McCormack FX, Inoue Y, Moss J et al. Efficacy and safety of Sirolimus in lymphangioleiomyomatosis N Engl J Med 2011; 364(17):1595-1606. Länk

Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus long-term use in patients with tuberos sclerosis complex: four-year update of the EXIST-2 study. PLOS ONE, August 9, 2017. Länk

McCormack FX, Gupta N, Finlay GA et al. Official American Thoracic Society/Japanese respiratory Society clinical practice guidelines: Lymphangioleiomyomatosis diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194(6): 748-761. Länk

Gupta N, Finlay GA, Kotloff RM et al. Lymphangioleiomyomatosis diagnosis and management;high resolution chest computed tomography, transbronchial lung biopsi and pleural disease management. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196 (10):1337-1348. Länk

Ussavarungsi K, Hu X, Scott JP, et al. Mayo clinic experience of lung transplantation in pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Respiratory Medicine 2015; 109(10): 1354-1359. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev