Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Hyperlipidemi, kombinerad

FÖRFATTARE

Professor Olov Wiklund, Avdelningen för Molekylär och Klinisk Medicin/Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet

GRANSKARE

Allmänläkare Helen von Sydow, /

UPPDATERAD

2022-01-07

SPECIALITET
INFORMATION

Patientbroschyr Kolesterol
INNEHÅLL

BAKGRUND

Kombinerad hyperlipidemi är en vanligt förekommande rubbning där både S-kolesterol och S-triglyceridnivåer är förhöjda. Tillståndet är associerat med en ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar och det är vanligt förekommande hos patienter med kardiovaskulär sjukdom.

Lipider transporteras i blod som makromolekyler, lipoproteiner, innehållande lipider och proteiner. LDL (Low Density Lipoprotein) är kolesterolrikt. VLDL (Very Low Density Lipoprotein) är triglyceridrik. LDL och VLDL är de s.k. apoB bärande lipoproteinerna, d.v.s. de innehåller apolipoprotein B (apoB). Vid kombinerad hyperlipidemi är både LDL och de triglyceridrika lipoproteinerna (VLDL) förhöjda. VLDL och LDL kan kvantifieras som non-HDL kolesterol (Totalkolesterol minus HDL kolesterol). För patienter med kombinerad hyperlipidemi rekommenderas idag att non-HDL används både för riskvärdering och behandlingsmål, I non HDL ingår både VLDl och LDL. ApoB i plasma är ett annat mått på halten av aterogena lipoproteiner. Vid kombinerad hyperlipidemi är S-HDL ofta lågt.

 Under senare år har betydelsen av VLDL som riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom visats (Ginsburg et al).Optimala nivåer av kolesterol och triglycerider bör relateras till patientens aktuella risk för kardiovaskulär sjukdom. Målvärden för behandling avseende LDL, apoB och non-HDL anges i tabell nedan. Optimal nivå av S-Triglycerider är < 1,7 mmol/l och nivå över 2,0 mmol/l betraktas som hypertriglyceridemi.

Kombinerad hyperlipidemi är ofta associerad med metabol rubbning, såsom diabetes typ 2 eller metabolt syndrom Tillståndet och dess behandling diskuteras utförligt i de nya europeiska riktlinjerna för behandling av dyslipidemi, se litteraturhänvisningen nedan (1). Se också Hypertriglyceriemi, Hyperkolesterolemi. 

 

 

Orsaker
 

Ökade halter av både S-kolesterol och S-triglycerider kan orsakas av ett flertal olika tillstånd. Detta förekommer ofta vid sekundär hyperlipidemi som t ex vid:
 

  • Diabetes mellitus
  • Övervikt
  • Hypotyreos
  • Kolestatisk leversjukdom
  • Nefrotiskt syndrom
  • Njursvikt

Kombinerad hyperlipidemi är oftast en kombination av genetiska faktorer och livsstil, inkluderande, kost, övervikt och motion.

En vanlig hereditär orsak är familjär kombinerad hyperlipidemi. Den karakteriseras av att flera personer i samma släkt uppvisar måttligt förhöjda serumnivåer av kolesterol och triglycerider i varierande utsträckning. Misstanke om familjär kombinerad hyperlipidemi kan styrkas genom analys av apolipoprotein B, som vid detta tillstånd är förhöjt (> 1,3 g/L). Ärftligheten vid detta tillstånd är komplex och involverar flera gener.

En mer sällsynt orsak till ärftlig kombinerad hyperlipidemi är dysbetalipoproteinemi (hyperlipoproteinemi typ III). Dessa patienter har ofta både kolesterol- och triglyceridernivåer i storleksordningen 8-10 mmol/L. Denna lipidrubbning beror på en genetisk variant av apolipoprotein E (E2/E2), som orsakar en ackumulation av s k remnantpartiklar (restpartiklar som bildas vid nedbrytning av triglyceridrika partiklar). Tillståndet är sällsynt (1/10 000) men är förenat med en kraftigt ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. För diagnos kan genotypning av apoE göras på större klinisk kemi-laboratorier.


 

UTREDNING/PROVTAGNING
 

  • Halten S-triglycerider påverkas av matintag. Senare studier har dock visat att påverkan av S-triglycerider är liten och en första provtagning för screening kan göras icke-fastande, men vid höga triglycerider bör värdet kontrolleras fastande.
     
  • Innan beslut om behandling tas bör serumlipider kontrolleras minst en gång samtidigt som sekundära orsaker utreds. För bedömning av lipidstatus bör minst totalkolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och non-HDL-kolesterol analyseras.
     
  • Önskvärd triglyceridnivå är under 1,7 mmol/l. Över 2,0 mmol/l är hypertriglyceridemi.
     
  • Det är svårt att ange ett exakt värde för optimal nivå av kolesterol och triglycerider. Önskvärda nivåer av LDL och non-HDL bör relateras till övrig klinisk bild och framför allt till den totala kardiovaskulära risken (se Tabell). Målvärden för LDL kolesterol i olika kliniska situationer anges i behandlingsriktlinjer. De flesta regioner i Sverige har anslutit sig till de riktlinjer som publicerats av Europeiska kardiologföreningen (ESC). 2019 publicerade ESC/EAS riktlinjer för behandling av lipider i kardiovaskulär prevention (Mach et al). Dessutom publicerade ESC generella riktlinjer för kardiovaskulär prevention 2021 (Visseren et al 2021). I dessa riktlinjer har målvärden för behandling av LDL-kolesterol sänkts jämfört med tidigare. Framför allt rekommenderas de lägre målvärdena till patienter med ytterligare riskfaktorer eller annan orsak till särskild hög risk. SwedHeart har i SEPHIA-registret anammat det lägre målvärdet för LDL-kolesterol (1,4 mmol/l) i sekundärprevention. I lokala och regionala riktlinjer anges fortfarande ofta de högre målvärdena. I tabellen nedan anges två målvärden. De lägre målvärdena gäller för patienter som bedöms ha en särskilt hög risk.

  • Vid kombinerad hyperlipidemi bör non-HDL kolesterol användas som målvärde.

  • I de senaste riktlinjerna från ESC finns ett nytt riskvärderingsinstrument, SCORE2. Dessutom finns en variant av SCORE anpassad för personer över 70 år, SCORE2-OP. I SCORE2 anges %-risk för kardiovaskulär sjukdom, fatal och icke fatal. (Tidigare SCORE angav risk för CVD-död). I SCORE2 användes non-HDL kolesterol.

  • För att utesluta bakomliggande sjukdom bör utredningen även omfatta följande prover: P-glukos, HbA1C, S-TSH, S-kreatinin, S-albumin, leverstaus. Dessa analyser kan avslöja diabetes mellitus, hypotyreos, kolestatisk leversjukdom, nefrotiskt syndrom och njursvikt, vilka samtliga kan bidra eller i sig själva leda till kombinerad hyperlipidemi.


Målvärden för riskgrupper

Riskgrupp Målvärde för LDL apoB Non-HDL
Mycket hög risk
Patienter med mycket hög risk enligt SCORE2, patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom, patienter med diabetes tillsammans med minst tre riskfaktor och/eller organskada samt patienter med kronisk njursjukdom (GFR < 30 ml/min).
1,8 mmol/l
-
1,4 mmol/l

0,8 mg/ml
-
0,6 mg/ml)

2,6 mmol/l
-
2,2 mmol/l)

Hög risk
Patienter med  hög risk enligt SCORE2, patienter med diabetes tillsammans med annan riskfaktor eller diabetesduration över 10 år, patienter med uttalad förhöjning av enstaka riskfaktor som t ex vid familjär hyperkolesterolemi och patienter med moderat kronisk njursjukdom (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2).
2,6 mmol/l
-
1,8 mmol/l
1,0 mg/ml
-
0,8 mg/ml
2,6 mmol/l
(3,3 mmol/l)
Moderat till låg risk
Patienter med SCORE-risk 1-5 %, patienter med diabetes utan annan riskfaktor och med duration under 10 år.
2,6 mmol/l
-
3,0 mmol/l
- 3,4 mmol/l
(3,8 mmol/l)
Låg risk
Övriga
3,0 mmol/l - -

Vid värdering av risknivå bör ålder vägas in. I ESC:s riktlinjer värderas därför SCORE2-risk i relation till ålder, se Tabell.

 

< 50 år

50-69 år

>70 år

Mycket hög risk

≥7,5%

≥10%

≥15%

Hög risk

2,5-7,5%

5-10%

7,5-15%

Låg till moderat risk

<2,5%

<5%

<7,5%


I ESC:s riktlinjer rekommenderas dessutom en reduktion av LDL med minst 50 % vid mycket hög och hög risk.

Tabellerna ovan är modifierade och något förenklade utifrån publicerade riktlinjer. För SCORE2-värdering och ytterligare diskussion om riskgrupper och målvärden se aktuella Europeiska riktlinjer i Mach et al 2019 och Visseren et al 2021.


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND
 

I de allra flesta fall av kombinerad hyperlipidemi uppvisar inte patienterna några symtom. Man skall emellertid utreda förekomsten av kombinerad hyperlipidemi vid tidig kardiovaskulär sjuklighet eller vid förekomst av sådan i familjen. Dessutom bör förekomst av annan metabol rubbning utredas.

Man skall vid uttalad kombinerad hyperlipidemi undersöka förekomst av hudförändringar på armbågar och handflator, xanthomatos. Dessa förekommer vid typ III hyperlipidemi eller vid uttalad triglyceridstegring.


 

 

BEHANDLING


För målvärden avseende LDL, apoB och nonHDL, se tabellen ovan.

 

Icke-farmakologisk behandling

Kombinerad hyperlipidemi är ofta associerat med övervikt, nedsatt glukostolerans, felaktig kost och/eller för lite motion. I första hand bör därför dessa faktorer påverkas genom viktreduktion, motion och rökstopp.

Kosten bör baseras på de allmänna rekomendationer om en hälsosam kost som t ex finns på Livsmedelsverkets hemsida. Dessa riktlinjer sammanfattas där i följande Kostråd på en minut:

Mer Mindre
Grönsaker, frukt och bär Rött kött och chark
Fisk och skaldjur Salt
Nötter och frön Socker
Rörelse i vardagen Alkohol
   
Byt från Till
Vitt mjöl Fullkorn
Smörbaserade matfetter Växtbaserade matfetter
Feta mejeriprodukter Magra mejeriprodukter



Farmakologisk behandling
 

Förstahandsmedel vid kombinerad hyperlipidemi är statiner som har en dokumenterad effekt för att förebygga kardiovaskulär sjukdom. Statiner sänker framför allt kolesterol men har också effekt på triglycerider, om än mindre uttalad.

Kombinationsbehandling med statiner och fibrater (fenofibrat eller bezafibrat) kan övervägas vid kombinerad hyperlipidemi med bestående uttalad triglyceridstegring (> 2,3 mmol/l) hos patienter med hög risk. Ökad risk för biverkningar föreligger vid kombination fibrat, framför allt gemfibrozil och statin. Risken är sannolikt inte ökad med fenofibrat.

Kombinationsbehandling bör inte ges vid nedsatt njur- eller leverfunktion och bör också undvikas hos äldre patienter.

Fibrat i monoterapi ges framför allt vid uttalad isolerad hypertriglyceridemi, och vid hyperlipoproteinemi typ III.

Omega-3 fettsyra (”fiskolja")sänker triglycerider med upp till 30 % och kan kombineras med annan terapi. I riktlinjer rekommenderas detta som tillägg till patienter med bestående högt TG (>2,3). Omega-3 preparat är dock inte registrerat som läkemedel i Sverige.


Läkemedel som är aktuella vid behandling av kombinerad hyperlipidemi


1. Statiner

Statinerna har en väldokumenterad effekt på risken för kardiovaskulär sjukdom i såväl primär- som sekundärprevention. I en metaanalys baserad på ett stort antal studier med statiner ses en relativ reduktion av risk på 20 % per en mmol/l reduktion av LDL. S-kolesterolnivån kan reduceras med 25-45 % och S-LDL nivån med upp till 60 %. Vid normala S-triglycerider reduceras nivån med 10-20 %, men vid höga S-triglycerider kan reduktionen vara upp till 40 %. S-HDL stiger vanligen 5-10 %.

Fyra olika statiner finns registrerade i Sverige. Alla har i princip samma verkningsmekanism. Graden kolesterolreduktion varierar vid de rekommenderade doserna för de olika preparaten. Pravastatin, simvastatin, rosuvastatin och atorvastatin har alla god dokumentation på morbiditet och mortalitet. Med rekommenderad högsta dos har rosuvastatin den mest uttalade LDL-kolesterolsänkande effekten (omkring 60 %), följd av atorvastatin (omkring 55 %).

Doseringen bör anpassas efter S-kolesterolnivå, riskgrupp och målvärden. Dosen bör upptitreras om målvärden ej nås. Full effekt efter dosjustering ses efter 2 veckor.

Statiner tolereras i allmänhet väl. Biverkningar innefattar gastrointestinala besvär, såsom förstoppning och buksmärtor, samt dosberoende mild transaminasstegring, vilket förekommer hos några procent. Transaminaser bör kontrolleras före terapistart. Därefter bör transaminaser kontrolleras om kliniska tecken eller annan indikation finns. Rutinmässig kontroll under stabila förhållanden anses inte indicerat. Uttalad transaminasstegring (> 3 ggr över normalvärdet) skall föranleda utsättning av preparatet, medan marginell ökning bör följas med en ny provtagning. En inte helt ovanlig biverkan är ospecifik muskelsmärta, oftast utan CK-stegring. Besvären är dosberoende, och är ofta övergående. Ett fåtal patienter tolererar över huvudtaget inte statiner på grund av muskelbesvär. Om lägre dos inte ger tillräcklig effekt kan kombinationsbehandling med andra medel övervägas.

En mycket ovanlig men allvarlig biverkan är rhabdomyolys. Rhabdomyolys är förenat med svåra muskelsmärtor, CK stegring mer än 10 ggr övre normalvärdet, myoglobinuri och eventuellt njursvikt. CK bör kontrolleras före terapistart och vid muskelsymtom. Vid sammanställning av ett stort antal statinstudier har framkommit att statinbehandling sannolikt är associerad med viss ökad risk för att utveckla typ 2 diabetes. Riskökningen finns framför allt hos patienter som har andra riskfaktorer för diabetes. Vinsten med statinbehandling anses vida överskrida den marginellt ökade risken för diabetes.
 

Generiskt namn Dosering
Atorvastatin Enligt FASS. Ges som en-dos morgon eller kväll.
Pravastatin Enligt FASS. Ges som en-dos kväll.
Simvastatin Enligt FASS. Ges som en-dos kväll.
Rosuvastatin Enligt FASS. Ges som en-dos morgon eller kväll.



2. Fibrater

Fibrater har en viss dokumenterad effekt på risk för kardiovaskulär sjuklighet, men ej lika dokumenterad effekt på totalmortalitet som statiner.

Fibrater har fr a effekt på S-triglycerider, där nivån kan reduceras med 40-50 %. S-HDL kan med dessa preparat höjas med 10-15 %. Effekten på LDL-kolesterol är liten i jämförelse med statinernas.

Fibrater används som monoterapi vid uttalad hypertriglyceridemi och i kombination med statin vid bestående triglyceridstegring vid kombinerad hyperlipidemi.

Biverkningarna är likartade mellan olika fibrater. Vanligast är gastrointestinala besvär såsom illamående, buksmärtor och diarré. Dessutom föreligger ökad risk för gallstenssjukdom. Förhöjda transaminaser kan förekomma, liksom i sällsynta fall muskelsmärtor. Dosökningen bör ske successivt för att i första hand minska risken för gastrointestinala besvär. Ofta är dessa besvär övergående.

Generiskt namn Produktnamn Dosering
Gemfibrozil Lopid Enligt FASS. Ges som två-dos.
Bezafibrat Bezalip Enligt FASS. Ges som två-dos, eller en-dos som slow release beredning.
Fenofibrat Lipanthyl Enligt FASS. Ges som en-dos.


Följ ASAT, ALAT i samband med lipidkontroll och tag S-CK vid muskelvärk eller svaghet. OBS! Ökad risk för muskelbiverkningar föreligger vid kombination av fibrat, framför allt gemfibrozil, och statin.

 

3. Kolesterolabsorptionshämmare

En kolesterolabsorptionshämmare, ezetimib (T. Ezetrol, 10 mg x 1), är registrerad för behandling av hyperkolesterolemi.

Medlet hämmar selektivt upptaget av kolesterol i tarmen och har som monoterapi en måttlig LDL-sänkande effekt (15-20 %). I en studie har en måttlig, men statistiskt signifikant, reduktion av kardiovaskulär sjukdom visats när ezetimibe gavs som tillägg till statin.

Som tilläggspreparat potentierar det kraftigt statineffekten, så att man med en låg dos statin tillsammans med ezetimib når samma effekt som med en hög statindos. Ezetimib har en additiv effekt även som tillägg till en hög statindos. Preparatets huvudsakliga använding är som tillägg till statin om man vill undvika högre dos av statin eller om effekten är otillräcklig, samt vid överkänslighet mot statin. Nu finns också två preparat med fasta kombinationer av ezetrol och statin: Inegy (10 mg ezetimib + 10, 20, 40 eller 80 mg simvastatin) samt Atozet (10 mg ezetimib + 80 mg atorvastatin).

Generiskt namn Dosering
Ezetemib Enligt FASS. Ges som en-dos
Ezetemib+Simvastatin Enligt FASS Ges som en-dos
Ezetimib+Atorvastatin Enligt FASS. Ges som en-dos



4. Omega-3 fettsyra ("fiskolja")

Dessa är ej registrerade läkemedel. Medlen har en dosberoende effekt på triglyceridnivån och kan sänka TG med upp till 30 %, med dosering 4 g/d. Kan övervägas som tillägg vid bestående hypertriglyceridemi och hög kardiovaskulär risk.

 

5. PCSK9-hämmare

PCSK-9 hämmare är en ny grupp av läkemedel som påverkar regleringen av LDL-upptag i levern. Två preparat finns registrerade i Sverige (Repatha och Praluent). Bägge preparaten består av antikroppar riktade mot proteinet PCSK9, och sänker LDL-kolesterol med omkring 50 %, även som tillägg till statin. Medlen ges som subkutan injektion en eller två gånger per månad.

Medlen har i studier visats påverka risken för kardiovaskulär sjukdom. Erfarenheten av preparaten är fortfarande begränsad och säkerheten vid långtidsbehandling oklar. Erfarenheten från tillgängliga studier är dock att medlen har mycket få biverkningar och tolereras väl.

På grund av högt pris och begränsad erfarenhet av medlen har TLV beslutat om subventionering med begränsningar. För närvarande subventioneras preparaten i sekundärprevention, och till patienter med familjär hyperkolesterolemi, vid kvarstående högt LDL-kolesterol, trots optimal annan terapi. Dessa läkemedel är mycket sällan aktuella vid kombinerad hyperlipidemi.


PCSK9 hämmare är mycket sällan aktuella vid kombinerad hyperlipidemi.

Generiskt namn Produktnamn Dosering
Alirokumab Praluent Enligt Fass, subkutant 1-2 ggr/månad
Evolocumab Repatha Enligt Fass, subkutant 1-2 ggr/månad




UPPFÖLJNING
 

Om livsstilsförändringarna med avseende på kost, vikt och motion är framgångsrika kan dyslipidemin ofta avsevärt förbättras, men ofta krävs också farmakologisk behandling. Hur ofta kontroller bör ske är helt beroende på patientens övriga tillstånd. En välmående och välinställd patient behöver inte kontrolleras mer än en gång per år, medan mera komplicerade patienter oftast behöver tätare kontroller.

Ofta är behandlingen livslång. Vid hög ålder bör terapin omvärderas och vid vilken tidpunkt behandlingen skall avbrytas bör ställas i relation till patientens totala livssituation avseende t ex ålder, andra sjukdomar och andra läkemedel.


 

LÄNKAR
 

Hyperkolesterolemi, familjär

Hyperkolesterolemi

Hypertriglyceridemi


ICD-10

Blandad hyperlipidemi E78.2

 

Referenser

Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, Borén J, Aguilar-Salinas CA, Averna M, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2021 Dec 14;42(47):4791-4806. Länk

Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):e285-e350. Länk

Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88. Länk

Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Varballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of European Society of Cardiology and 12 medical societies, European Heart Journal. 2021. 42:3227-3337. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev