Antitrombin

BAKGRUND

Antitrombin är en serinproteashämmare som syntetiseras i levern och har stor betydelse för blodkoagulationen. Blodkoagulationen är noggrant reglerad och begränsas till platsen för skadan tack vare naturliga hämmare av koagulationen såsom antitrombin, Protein C, Protein S och tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Antitrombin hämmar de aktiverade koagulationsfaktorerna (serinproteaser) FIIa, FXa, FIXa, FXIa och FXIIa. Antitrombin komplexbinder FIIa, FIXa, FXa och FXIa, som finns fritt i plasma och inte bundet till trombocytytan. Detta blockerar de aktiverade koagulationsfaktorerna och förhindrar blodproppsbildning fritt i kärllumen.

Komplexbildningshastigheten mellan enzym och hämmare ökar närmare tusen gånger i närvaro av heparin som fungerar som en katalysator. Trots att blodet in vivo beter sig som om det vore hepariniserat finns det inget heparin i blodet. På endotelcellernas yta finns istället heparansulfat, som fungerar som kofaktor för antitrombin. Enzym och hämmaren bildar ett kovalent, enzymatiskt inaktiv 1:1-komplex som lämnar kapillärbädden och tas snabbt upp av hepatocyter. Enzymhämmarkomplexen har en relativt kort halveringstid i plasma, cirka 20 minuter. Antitrombin har en molekylvikt på 58kDa och en halveringstid på 2,5–3 dagar. Antitrombinbrist är förenad med ökad risk för venös trombos.

INDIKATION

• Venös trombosutredning (DVT och lungemboli är de vanligaste)
  
  
• Akuta blödningstillstånd
  
  
• DIC
  
  
• Kontroll efter behandling med antitrombinkoncentrat

TOLKNING

• Nyfödda barn < 6 månader har lägre antitrombinnivåer jämfört med äldre barn och vuxna. För aktuella referensintervall var god kontakta det lokala laboratoriet. 
  
  
• Låga antitrombinnivåer ses såväl vid ärftlig som vid förvärvad brist. Höga antitrombinnivåer saknar däremot klinisk relevans.

ÄRFTLIG ANTITROMBINBRIST

Medfödd antitrombinbrist ger en 5 till 50-faldig ökad risk för venös tromboembolism (VTE) och ärvs autosomalt dominant. Den förekommer hos 0,02–0,17 % av allmänheten och hos 1–5 % av patienter med venös trombos. Den första VTE uppträder vanligtvis i 10–50-årsåldern, vilket liknar heterozygot brist på protein C och protein S. Även lätt sänkta (< 5: e percentilen av normala) antitrombinnivåer har associerats med en ökad risk för återkommande VTE. Patienter med hereditär antitrombinbrist får diskuteras med koagulationsspecialist inför kirurgi, vid sepsis, akuta tillstånd, graviditet och förlossning. Behandling med antitrombinkoncentrat eller annan trombosprofylax kan då vara aktuell. Homozygot antitrombinbrist medför svår trombossjukdom och är i princip oförenlig med liv.

Typer av ärftlig antitrombinbrist

• Typ I: Kvantitativ brist
  
  
• Typ II: Kvalitativ-funktionell brist
  
  
  • Typ IIa: Mutationer som påverkar det reaktiva stället (RS)
    
    
  • Typ IIb: Mutationer som påverkar det heparinbindande stället (HBS)
    
    
  • Typ IIc: En pleiotropisk grupp av mutationer som resulterar i minskade antitrombinaktivitetsnivåer

FÖRVÄRVAD ANTITROMBINBRIST

Kan förekomma vid:

• Ökade förluster: exempelvis vid nefrotiskt syndrom, proteinförlorande enteropati
  
  
• Minskad syntes: vid leverskador, malnutrition m m
  
  
• Ökad konsumtion såsom vid DIC, allvarlig blödning, kirurgi, trombos, pre-eklampsi, koagulering av provet under uppsamling eller transport
  
  
• Långvarig heparinbehandling
  
  
• Östrogenbehandling
  
  
• Graviditet
  
  
• Behandling med L-asparginase
  
  
• Extrakorporeal cirkulation (t ex plasmaferes, hemodialys, kardiopulmonell bypass, extrakorporeal membranoxygenering)
  
  
• Kylothorax: förlust av antitrombin i kylothorax efter hjärtkirurgi hos barn har uppmärksammats i en studie

ANALYSMETODER

Plasma-antitrombin kan mätas både genom immunologiska (t ex ELISA) och funktionella (oftast s k kromogena) metoder. Endast funktionella metoder ger dock laboratoriet möjlighet att detektera såväl kvantitativa (typ I) som funktionella (typ II) antitrombindefekter. Funktionella-kromogena metoder baseras på antitrombinets förmåga att inaktivera antingen faktor Xa eller faktor IIa (trombin) i närvaro av heparin och används för screening av antitrombinbrist. Ett överskott av antingen faktor Xa eller IIa tillsätts citrerad plasma i närvaro av heparin, vilket påskyndar komplexbildningen mellan antitrombin i provet och FXa eller FIIa i reagenset. Resterande faktor Xa eller IIa katalyserar selektivt spjälkningen av ett kromogent substrat, varvid färgförändring ses. Absorbansen är omvänt proportionell till antitrombinets koncentration i provet.

Funktionella metoder för antitrombinbestämning används av alla deltagare i EQUALIS-programmet för kvalitetskontroll av koagulationsanalyser. FXa- och FIIa-baserade metoder är olika bra på att upptäcka olika antitrombinmutationer. Det kan därför i vissa fall vara av värde att skicka prov till ett laboratorium som använder en annan funktionell metod för konfirmering. För att differentiera mellan typ I- och typ II-defekter behövs kompletterande analys med en immunologisk metod baserad på antikroppsdetektion av mängden antigen, d v s en kvantitativ bedömning. Ställningstagande till sådan komplettering görs i allmänhet av koagulationsspecialist.

FELKÄLLOR

• Behandling med direkta trombinhämmande läkemedel (Dabigatran, Bivalirudin, Argatroban) kan ge falskt förhöjda antitrombinnivåer i FIIa-baserad metod och FXa-baserad antitrombin metod ska användas.
  
  
• Behandling med direkta FXa-hämmande läkemedel (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban) kan ge falskt förhöjda antitrombinnivåer i FXa-baserad metod och FIIa-baserad metod ska användas.

Referenser

Teodorsson E, Berggren Söderlund M. Laurells Klinisk kemi i praktisk medicin. Upplaga 10:1 2018: 178-180, 199

Hemostas vid allvarlig blödning. Vårdprogram utarbetat av arbetsgrupp inom Svenska sällskapet för Trombos och Hemostas (SSTH). Version 3, 190829, www.ssth.se

Van Cott, EM, Orlando, C, Moore, GW, Cooper, PC, Meijer, P, Marlar, R. for the subcommittee on plasma coagulation inhibitors. Recommendations for clinical laboratory testing for antithrombin deficiency. Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2020; 18: 17– 22. Länk

Bauer KA, Nguyen-Cao TM, Spears JB. Issues in the Diagnosis and Management of Hereditary Antithrombin Deficiency. Annals of Pharmacotherapy. 2016;50(9):758-767. doi:10.1177/1060028016651276. Länk

Strandberg K, för EQUALIS expertgrupp i koagulation. Funktionell Metod Förstahandsval vid Diagnostik av Ärftlig Antitrombinbrist. Läkartidningen 34/2011. Länk