Pulmonell arteriell hypertension (PAH) och Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH)

BAKGRUND

Pulmonell arteriell hypertension (PAH) utgör en liten andel av all pulmonell hypertension (PH). Det är viktigt att tidigt identifiera patienter med PAH eftersom sjukdomen är allvarlig och behandlingsmöjligheterna utvecklats snabbt.


Pulmonell hypertension (PH)

PH betyder högt blodtryck i lungornas pulsådror. PH är inte en sjukdom i sig utan snarast ett delfenomen i ett brett panorama av olika sjukdomstillstånd som av vitt skilda skäl ger upphov till en tryckökning i lungpulsådern.

Normalt mPAP är < 20 mmHg, oftast omkring 12–15 mmHg. Definitionen bygger på invasivt mätta tryck vid hjärtkateterisering. Innan denna är gjord har man i allmänhet bara ekokardiografiska uppskattningar av det systoliska trycket i lungpulsådern (sPAP) att gå efter. Den övre gränsen för normalt sPAP ligger på 35–40 mmHg.


Tabell 1. Klinisk klassifikation av pulmonell hypertension.

Pulmonell arteriell hypertension (PAH) - Grupp 1

PAH är en sjukdom som i första hand engagerar arteriolerna i lungkärlbädden. I de flesta fall handlar det om en överdriven proliferation och en återhållen apoptos, som leder till en hypertrof kärlvägg med reducerat kärllumen. Därtill kommer en varierande grad av vasokonstriktion. Tillsammans ökar detta flödesmotståndet eller den pulmonella vaskulära resistensen (PVR).

Den högra kammaren försöker så länge det går att kompensera resistensökningen genom att ta i hårdare och bygga upp ett högre tryck i lungpulsådern för att upprätthålla normala hjärtminutvolymer. Först när detta inte längre är möjligt sjunker hjärtminutvolymerna – och då ofta också trycken – vilket kan ge ett falskt intryck av förbättring. I själva verket är detta ett tecken på att sjukdomen är på väg in i en svårare fas.


 

KLASSIFIKATION

Klinisk klassifikation av pulmonell arteriell hypertension (PAH):
 

• Idiopatisk PAH (IPAH)
• Hereditär eller familjär PAH (HPAH/FPAH)
• PAH orsakad av läkemedel och gifter
• Associerad PAH (APAH), vid:
  - Reumatologiska bindvävssjukdomar, connective tissue disease (APAH-CTD)
  - Hiv-infektion
  - Portal hypertension
  - Medfödda hjärtfel, congenital heart disease (APAH-CHD)
  - Schistosomiasis

Idiopatisk PAH (IPAH)

PAH där man inte kunnat finna någon bakomliggande orsak. Sjukdomen ansågs förr vanligare hos kvinnor än hos män och ansågs också oftast debutera i yngre vuxna år. Med ett ökat intresse för sjukdomen är nu de flesta nyupptäckta fall i medelåldern - eller äldre än så, och könsskillnaderna har minskat.

Andelen äldre (> 70 år) med diagnosen IPAH har ökat starkt. Detta är inte okomplicerat eftersom åldersförändringar i hjärta och lungor lätt leder till en överdiagnostik av PAH bland äldre. Kunskaperna om behandlingseffekterna är också mestadels utforskade i medelålders patientpopulationer. Prevalensen har uppskattats till 10-15 fall per 1 000 000 invånare.


Hereditär PAH (HPAH)

PAH med en positiv släktanamnes och ofta ett allvarligare förlopp än IPAH. Omkring 70 % av patienterna med HPAH har en mutation i genen för bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2). Över 300 sådana mutationer har identifierats. Detta möjliggör genetisk testning med rådgivning till förstagradssläktingar (barn, syskon och föräldrar). Värdet begränsas dock kraftigt av genens variabla men ofta låga penetrans. Endast omkring var fjärde anlagsbärare (och alltså vart åttonde barn till en patient med HPAH) utvecklar någon gång i livet en PAH.

Frågan om genetisk testning och rådgivning kompliceras ytterligare av att mutationer i BMPR2-genen också har påvisats hos omkring 25 % av dem som inte har någon positiv släktanamnes och som alltså har fått diagnosen IPAH.
 

PAH orsakad av läkemedel och gifter

Har internationellt och historiskt dominerats av bantningsmedlen aminorex och fenfluramin. Derivat av fenfluramin såldes i Frankrike fram till 2009. I Sverige dominerar missbruk av amfetamin och kanske också av kokain. Det finns ännu så länge ingen säker koppling mellan legal användning av amfetaminderivat (som vid ADHD) och PAH, men förutsättningarna finns och frågan måste följas noga. Användning av serotoninåterupptagshämmare (SSRI) under graviditeten har i en stor studie visats utgöra en riskfaktor för persisterande pulmonell hypertension hos nyfödda (PPHN). Den absoluta risken är dock ändå låg.
 

Associerad PAH (APAH) har ungefär samma prevalens som IPAH.
 

• APAH vid reumatologiska systemsjukdomar (APAH-CTD) drabbar huvudsakligen patienter med systemisk skleros (sklerodermi). Bland dem insjuknar sÃ¥ mÃ¥nga som 10-15 % förr eller senare i PAH. Vid andra reumatologiska systemsjukdomar är PAH avsevärt mindre vanligt.
   
• APAH vid HIV-infektion drabbar enligt litteraturen 1/200 HIV-bärare. I takt med att lÃ¥ngtidsöverlevnaden vid HIV ökat dramatiskt med modern antiretroviral behandling sÃ¥ har det blivit viktigt att vara observant pÃ¥ den här komplikationen, även om den samtidigt verkar ha blivit mindre vanlig, möjligen till en följd just av den moderna behandlingen. Men APAH av den här orsaken kan lätt misstolkas som en pneumocystisinfektion eller annan opportunistisk infektion i lungorna.
   
• APAH vid medfödda hjärtfel (APAH-CHD) omfattar främst patienter med icke korrigerade shuntvitier som leder till Eisenmengers syndrom när man under en följd av Ã¥r haft en övercirkulation genom lungorna. Ett observandum är att en kirurgisk eller kateterburen korrektion i barnaÃ¥ren visserligen minskar risken betydligt, men den tar inte bort den helt.
   
• APAH vid schistosomiasis (Sch-PAH) är förmodligen den över världen vanligaste orsaken till PAH.
  
  
  

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

Det tidigaste och vanligaste symtomet vid PAH är en långsamt tilltagande andfåddhet vid ansträngning. Många patienter uttrycker det som att de tappat kondition. Försämringen har i allmänhet pågått under flera år, även om patienten i det ögonblick han eller hon söker sjukvård ofta känner det som om konditionsförsämringen är något som kommit under den senaste månaden.

Pip i bröstet är sällsynt, men bröstsmärtor förekommer. I sjukdomens senare stadier tillkommer tecken på högersvikt med:
 

• Buksvullnad
• IllamÃ¥ende
• Benödem
• Halsvenstas
• Takykardi

Synkope vid ansträngning är ett mycket allvarligt tecken.

Om en patient med känd systemisk skleros (sklerodermi) blir andfådd ligger det nära till hands att misstänka PAH. På samma sätt kan tecken till systemisk skleros, som den karakteristiskt förtjockade och trånga huden på fingrarna, vara den ledtråd i status som leder tankarna till PAH hos en patient som primärt söker för andfåddhet. Det finns dock ofta samtidiga inslag av PH grupp 2 (diastolisk vänsterkammarsvikt) och PH grupp 3 (lungfibros) som grumlar bilden.

Hos patienter som haft lungembolier och aldrig blivit riktigt bra måste man misstänka kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH).


 

UTREDNING

De tidiga symtomen är mycket ospecifika och förekommer vid många olika sjukdomar. Förutom en ordentlig anamnes brukar det vara klokt att ta de första stegen i en sådan här utredning som ett sammanhållet paket:
 

• Blodprover
  - Hb, LPK, TPK
  - Na, K, kreatinin
  - Leverstatus
  - Albumin
  - PK-INR
  - NT-proBNP
  - Troponin
  - Urat
  - TSH, fritt T4, fritt T3
  - HIV-test
  - ANA, ENA för att identifera de med centromerantikroppar (ANA) och de med anti-Scl-70-antikroppar (ENA) vilka båda talar för sklerodermi
   
• Lungröntgen
   
• Lungfunktionsundersökning
  Mätning av statiska och dynamiska volymer och av diffusionskapaciteten för CO
   
• EKG
   
• UCG
   
• Saturation
  Med pulsoxymeter

Vid misstankar om sklerodermi - fokusera på symtom och fynd som:
 

• Svullnad, förtjockad hud över fingrar och handryggar
• Raynauds fenomen
• SväljningssvÃ¥righeter
• Cyanos
• SÃ¥r och ärr pÃ¥ fingertopparna
• Telangiektasier
  
  
  

DIFFERENTIALDIAGNOSER

De viktigaste differentialdiagnoserna till PAH är:
 

• (Vänstersidig) hjärtsvikt (se Hjärtsvikt - akut och Hjärtsvikt - kronisk)
• Lungsjukdomar sÃ¥som KOL eller lungfibros
• Obstruktiv sömnapné (OSA) och obesitashypoventilationssyndrom (OHS) (se Obstruktiv sömnapné)

Hjärtsvikt och sjukdomar i lungvävnaden ger symtom som liknar dem vid PAH och de kan ge PH tillhörande grupp 2 eller 3 i klassifikationen. Sådan PH skall inte förväxlas med PAH, vilken utgör grupp 1 i klassifikationen. Grupp 2 och 3 omfattar, åtminstone i västvärlden, tillsammans 80-90 % av all pulmonell hypertension.

Inom PH grupp 2 utgör systolisk vänsterkammardysfunktion sällan något differentialdiagnostiskt problem eftersom diagnosen är lätt att ställa med ett ekokardiogram. Diastolisk vänsterkammardysfunktion är ofta betydligt svårare att diagnosticera, i synnerhet vid förmaksflimmer, som försvårar den ekokardiografiska bedömningen. Ett viktigt tecken på att PH beror på en diastolisk vänsterkammardysfunktion är ett förstorat vänster förmak. Ytterligare stöd fås av:
 

• Ã…lder > 65 Ã¥r
• Hypertoni
• Övervikt
• Metabolt syndrom
• Koronarsjukdom
• Diabetes
• Koncentrisk vänsterkammarhypertrofi
• Förmaksflimmer
  
  

Inom PH grupp 3 är det viktigt att komma ihåg att de flesta patienter med PAH har en normal spirometri så när som på ett försämrat gasutbyte synligt som en reducerad diffusionskapacitet för CO. En reducerad total lungkapacitet (TLC), en reducerad vitalkapacitet (VC eller FVC) eller en reducerad forcerad expiratorisk volym (FEV1) talar alltså för andra förklaringar till andfåddheten än PAH.

Obstruktiv sömnapné (OSA) och obesitashypoventilationssyndrom (OHS) är ofta förbisedda orsaker till PH. Gör en sömnundersökning vid minsta misstanke.

De ospecifika tidiga symtomen vid PAH kan också ses vid:
 

• Koronarinsufficiens
• Anemi
• Tyreoideasjukdomar (se Hypertyreos och Hypotyreos)
  
  

PH Grupp 4, kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH) kan utvecklas i efterförloppet till en eller flera akuta lungemboliseringar, oavsett om dessa har varit ockulta eller kliniskt kända och behandlade. Medan den färska lungembolin är en röd tromb inkilad i en lungartär så består kärlförändringarna vid CTEPH av väggfasta och bindvävsomvandlade gamla tromber. De bildar klumpar, hinnor och strängar som går kors och tvärs i lungpulsådrornas grenar.

Vid en massiv akut lungembolisering ses en akut pulmonell hypertension, som dock sällan blir mer än måttlig (med sPAP runt 60 mmHg) då en otränad högerkammare inte kan åstadkomma högre tryck än så. Denna akuta pulmonella hypertension skall inte blandas ihop med en CTEPH som oftast utvecklas efter ett flera månader långt symtomfritt eller symtomfattigt intervall.

Risken för att utveckla en CTEPH har uppskattats till mellan 1 och 3 % efter en akut lungemboli.

Datortomografi av lungartärer har inte minst genom sin tillgänglighet blivit en standardmetod för diagnos av akut lungemboli. Metoden är dock inte lika bra för diagnosen CTEPH och ett ventilations/perfusionsscintigram rekommenderas i sådana fall.

Patienter med misstänkt CTEPH utreds vidare vid PAH-centra, främst för ställningstagande till den krävande men potentiellt kurativa kirurgiska behandlingen med pulmonalistrombendarterektomi (PEA). Pulmonalisangiografi är nödvändig som preoperativ kartläggning. Ingreppet sker med hjärt-lung-maskin i djup hypotermi och totalt cirkulationsstillestånd under i varje fall 2 x 20 minuter, varunder så mycket som möjligt av de väggfasta och bindvävsomvandlade gamla trombmassorna dissekeras loss från lungpulsådrornas insida. Ballongangioplastik av lungartärerna (BPA) är en alternativ behandling under utveckling.

Utöver warfarin och syrgas vid hypoxemi så är farmakologisk behandling vid CTEPH en specialistangelägenhet. Dokumentationen är mindre omfattande än för PAH.

Till PH Grupp 5 hör pulmonell hypertension vid kronisk hemolytisk anemi och myeloproliferativa tillstånd liksom pulmonell hypertension vid sarkoidos.


 

BEHANDLING

All behandling av PAH (utöver eventuell basbehandling med diuretika och syrgas) skall föregås av en invasiv hemodynamisk värdering (en högerkateterisering) för att bekräfta diagnosen. Detta innebär i praktiken att patienten remitteras till något av de PAH-centra som finns vid universitetssjukhusen och att behandlingen initieras och styrs därifrån. Därifrån rapporteras med patienternas samtycke också data till det nationella kvalitetsregistret SPAHR, initierat av Svensk förening för pulmonell hypertension (SveFPH).

Att dessförinnan pröva s k PAH-specifika läkemedel eller kalciumflödeshämmare är ett konstfel och i värsta fall livsfarligt. Perorala kalciumflödeshämmare kan hastigt rubba proportionerna mellan systemkärlsresistens och lungkärlsresistens så att patienten går i chock och avlider i cirkulationskollaps.

De s k PAH-specifika läkemedlen är en ren specialistangelägenhet och består översiktligt av fem preparatgrupper:
 

• Endotelinreceptorantagonister (ERAs)
  Ges i tablettform
  
  - Ambrisentan (Volibris)
  - Bosentan (Tracleer)
  - Macitentan (Opsumit)
   
• Fosfodiesteras-5-hämmare (PDEIs)
  Ges i tablettform
  
  - Sildenafil (Revatio, Viagra, Sildenafil)
  - Tadalafil (Adcirca, Cialis)
   
• Stimulerare av lösligt guanylatcyklas (SGC-stimulerare)
  Ges i tablettform
  
  - Riociguat (Adempas)
   
• Perorala prostanoidreceptoragonister
  
  - Selexipag (Uptravi)
   
• Syntetiska prostacykliner (PROs)
  - Epoprostenol (Flolan) - licenspreparat som ges som kontinuerlig infusion i.v.
  - Iloprost (Ventavis) - inhalation
  - Treprostinil (Remodulin) - ges oftast som kontinuerlig infusion s.c. men kan också ges i.v.

Kalciumflödeshämmare som amlodipin, nifedipin (Adalat) och diltiazem (Cardizem) är bara av värde för en liten subgrupp av PAH-patienterna; de som uppvisar en positiv akut vasorespons vid den diagnostiska hjärtkateteriseringen.

Antikoagulantia som warfarin (Waran) har tidigare getts mot den komponent av in situ-trombotisering i lungkärlbädden som hör till PAH. Evidensen är dock begränsad och rekommendationen är påväg bort.

Transplantation, och då oftast som en dubbellungtransplantation, är den sista möjligheten för därtill lämpliga patienter när all annan behandling sviktar. Tidigare gjorde man oftast en hjärt-lungtransplantation vid vad som då hette en terminal primär pulmonell hypertension men prognosen efter en sådan är sämre och det går oftast bra att spara det egna hjärtat. Även en avsevärt medtagen högerkammare brukar hämta upp sig efter en lungtransplantation när den inte längre behöver pumpa mot ett så högt motstånd.

Pulmonell hypertension vid vänstersidig hjärtsvikt och vid lungsjukdomar (PH grupp 2 och 3) behandlas som sina respektive grundsjukdomar. Det finns inget stöd i guidelines för att använda s k PAH-specifika läkemedel till de här patientgrupperna. Glöm inte syrgasbehandling vid lungsjukdomar med hypoxi.


 

UPPFÖLJNING

Uppföljningen sker enligt en kontinuerlig riskstratifieringsmodell och omfattar bland annat:
 

• Kliniska kontroller med initialt 3-6 mÃ¥naders intervall
• 6-minuters gÃ¥ngprov (6MWD)
• Ekokardiogram
• Högerkateteriseringar
• NTproBNP
• Livskvalitetsvärdering enligt CHAMPHOR (The Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review)
• Löpande rapportering till det nationella kvalitetsregistret SPAHR

Behandlingen får ses som livslång.


 

PROGNOS

Idiopatisk PAH var förr en mycket allvarlig sjukdom med en medelöverlevnad från diagnostillfället på bara 2,8 år. Med modern behandling har förhållandena förbättrats avsevärt men sjukdomen är fortfarande allvarlig och kräver en av allt att döma livslång behandling och monitorering.

Det finns en liten men viktig subgrupp som omfattar 10–15 % av patienterna med IPAH och som känns igen på att de reagerar distinkt gynnsamt vid det akuta vasodilatationstestet som utföres vid den diagnostiska högerkateteriseringen (mPAP sjunker med minst 10 mmHg till en nivå på mindre än 40 mmHg vid oförändrade eller ökade hjärtminutvolymer). För omkring hälften av dessa består det här reaktionsmönstret över tiden och de har en mycket god prognos.

Vid vänstersidig hjärtsvikt och vid lungsjukdomar som KOL och lungfibros uttrycker en tilltagande pulmonell hypertension att sjukdomarna är långt gångna och prognosen dålig.


 

ICD-10

Primär pulmonell hypertoni I27.0 (omfattar IPAH och HPAH)

Annan sekundär pulmonell hypertoni I27.2 (omfattar APAH och används med tilläggsdiagnos för exempelvis systemisk skleros, leversjukdom eller kongenital hjärtsjukdom)

Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension I27.8 (CTEPH)

Pulmonell hypertension av annan orsak I27.9 (exempelvis PH grupp 2 eller 3 ovan)

 

Referenser

Reports from The Fifth World Symposium on Pulmonary Hypertension in Nice 2013. J Am Coll Cardiol Vol. 62, No. 25, Suppl D, 2013 December 24. Länk

Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd

2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Länk

Björn Kornhall. Pulmonell hypertension.

Svenska PAH-registret (SPAHR)

Svensk förening för Pulmonell Hypertension.

Rådegran G, Kjellström B, Ekmehag B, et al. SveFPH; SPAHR. Characteristics and survival of adult Swedish PAH and CTEPH patients 2000-2014. Scand Cardiovasc J. 2016;50(4):243-50. Länk

Rådegran G. Riskstratifiering vid pulmonell arteriell hypertension. Läkartidningen. 2018;115:FCPF. Länk

Jansson, K., Kjellström, B, Söderberg, S., Larsen, F. & Rådegran, G. Pulmonell arteriell hypertension – allvarlig prognos trots stora framsteg, Läkartidningen, 27 October, 2015; 112. Länk

Kylhammar D, Kjellström B, Hjalmarsson C, et al; on behalf of SveFPH and SPAHR. A comprehensive risk stratification at early follow-up determines prognosis in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. Epub 2017 Jun 1. Länk

Kylhammar D, Rådegran G. Pulmonell hypertension vanligt vid kronisk lungsjukdom - Europeiska riktlinjer kring utredning och behandling. Lakartidningen. 2017 Jul 21;114. pii: ELAL. Länk

Lundgren J, and Rådegran G. Pulmonell hypertension vanligt vid vänstersidig hjärtsjukdom - Kunskapsläget är dåligt - fler kliniska studier behövs, Läkartidningen, 114, 1 December, 2017. Länk

Lundgren J, Rådegran G. Olika tillstånd av pulmonell hypertension ska inte förväxlas - PAH-läkemedel bör inte användas vid pulmonell hypertension på basen av vänstersidig hjärtsjukdom, Läkartidningen, Volym 116, 2019. Länk