Hjärttransplantation

BAKGRUND
 

Den första hjärttransplantationen i världen utfördes av dr Christian Barnard i Sydafrika 1967. Patienten överlevde operationen men avled 18 dagar senare i en lunginflammation. Den första hjärttransplantationen i Sverige utfördes i Göteborg 1984. Det donerade hjärtat kom från utlandet eftersom den dåvarande lagstiftningen inte medgav donation inom landet. Under de närmast följande åren utfördes ett fåtal sådana transplantationer med hjärtan från utlandet.

Den 1 januari 1988 trädde Lag om kriterier för bestämmande av människans död (SFS 1987:269) eller den s k lagen om hjärndöd i kraft. Därmed blev hjärtdonation möjlig i Sverige. Antalet hjärttransplantationer var under det första därpå följande decenniet ungefär 30 per år men har sedan dess ökat till nu 60-70 hjärttransplantationer per år.

Verksamhetens omfattning beror helt och hållet på tillgången till donerade organ. Även om det totala antalet organdonatorer fortsatt att öka så är många av dem äldre och har sjukdomar som omöjliggör en hjärtdonation.

Hjärttransplantation definieras som rikssjukvård sedan år 2008 och uppdraget har tilldelats Västra Götalandsregionen och Region Skåne.


 

INDIKATIONER OCH KONTRAINDIKATIONER
 

Grundregeln för varje framgångsrik organtransplantation är att:
 

• Det organ man tänker sig att byta är så dåligt att det inte finns något annat man kan göra med det
   
• Dess brister vållar individen avsevärda begränsningar i livskvalitet
   
• Individen är i övrigt frisk och stark nog att ha långsiktig glädje av ingreppet
  

Tillämpat på frågan om en hjärttransplantation kan indikationer och kontraindikationer uttryckas så här:

 

Indikationer
 

• Svår hjärtsvikt NYHA IIIB–IV med uttalad orkeslöshet, andfåddhet och trötthet. Enbart angina är inte indikation. Enbart arytmier är mycket sällan indikation.
   
• Förväntad överlevnad mindre än ett par år.
   
• All medicinsk behandling antingen prövad och befunnen otillräcklig eller övervägd och bedömd som olämplig.
   
• All annan kirurgisk behandling övervägd och bedömd som utsiktslös.
   
• Både livslängd och livskvalitet kan förväntas öka väsentligt efter en hjärttransplantation.
  
  

Kontraindikationer
 

• Hög biologisk ålder.
   
• Varje sjukdom, utöver hjärtsjukdomen, som inom ett rimligt tidsperspektiv kan förväntas begränsa patientens överlevnad eller allvarligt begränsa patientens livskvalitet.
   
• Varje sjukdom eller tillstånd som kan förväntas väsentligt öka riskerna för avstötning eller för svåra biverkningar av de nödvändiga immunsuppressiva medicinerna.
  
  – Svår njursvikt som inte i tillräcklig grad kan förklaras av hjärtsvikten och/eller dess behandling. En arbiträr gräns är GFR < 40 ml/min/1,73m². En tids behandling med mekaniskt cirkulationsunderstöd visar ofta hur mycket av funktionsnedsättningen som berodde på hjärtsvikten.
  
  – Allvarlig leversjukdom.
  
  – Allvarlig lungsjukdom.
  
  – Hög lungkärlsresistens (pulmonell vaskulär resistens; PVR). PVR > 4 Wood Units utgör ett problem och PVR > 6 Wood Units utgör en kontraindikation för vuxna mottagare. Barn kan ofta transplanteras även med en högre lungkärlsresistens. En tids behandling med mekaniskt cirkulationsunderstöd leder ofta till regress även av en s k ”fix” förhöjning av lungkärlsresistensen.
  
  – Åderförkalkning på andra ställen än i hjärtat.
  
  – Tumörsjukdom som inte är alldeles säkert botad.
  
  – Infektionssjukdom som inte är alldeles säkert botad.
  
  – Diabetes med svåra senkomplikationer.
  
  – Andra sjukdomar med dålig prognos.
  
  – Svår ulcussjukdom med hög risk för GI-blödning under operationsstress och steroider (idag sällsynt med modern farmakologisk behandling).
  
  – Färsk lungemboli < 6 veckor (p g a riskerna för lungblödning).
   
• Missbruk, psykisk sjukdom eller personlighetsstörning som omöjliggör en bestående samsyn om den krävande uppföljningen och medicineringen.
  
  
  

UTREDNING
 

Utredningen sker vid rikssjukvårdsenheterna på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes Universitetssjukhus i Lund, samt enligt samverkansavtal vid Universitetssjukhusen i Linköping, Stockholm och Uppsala. Vissa undersökningar kan vara gjorda tidigare på hemortssjukhusen, men merparten bör för att bli bedömbar göras i ett samlat sammanhang vilket ofta kräver inneliggande vård. Utredningen anpassas efter individens förutsättningar men omfattar för det mesta det följande för att kunna besvara de två nyckelfrågorna:

 

Är hjärtat dåligt nog?
 

• Högerkateterisering i vila, eventuellt i arbete och eventuellt med nitroprussid för att testa lungkärlbädden.
   
• Myokardbiopsi
   
• Arbetsprov med mätning av maximalt syreupptag
   
• Ekokardiogram
   
• Röntgen hjärta/lungor
   
• MR-hjärta
   
• Koronarangiografi
  
  

Är allt annat bra nog?
 

• CT-buk och thorax med i.v. kontrast
   
• Lungfunktionsundersökning
   
• Doppler halskärl
   
• Perifer flödesmätning
   
• Iohexolclearance
   
• Bentäthetsmätning
   
• Sjukgymnastbedömning
   
• Kuratorsbedömning
   
• Arbetsterapeutbedömning
   
• Tandläkarbedömning
   
• Bred laboratoriescreening
   
• Immunologisk screening
   
• Mikrobiologisk och serologisk screening inklusive blodsmittescreening
  
  

För den som följer patienter med svår hjärtsvikt är det en grannlaga uppgift att urskilja när det är dags att tänka på en transplantation. Gör man transplantationen för tidigt så ådrar man patienten alla risker och nackdelar ingreppet medför utan att vinsten med en förbättrad hjärtfunktion är tillräckligt stor. Väntar man för länge så hinner sekundär organpåverkan i främst njurar och lungkärlbädd skapa relativa eller i värsta fall absoluta kontraindikationer.

Ibland är hjärtsviktens förlopp sådant att indikation för hjärttransplantation aldrig uppstår innan kontraindikationerna blir för starka. Sådana patienter skall inte transplanteras ”i förväg”. Risken är stor för besvikelser – och det finns alltid någon annan som behöver hjärtat bättre.


 

ALTERNATIVA BEHANDLINGSMÖJLIGHETER

Alternativa behandlingsmöjligheter saknas per definition eftersom transplantationsfrågan inte skall resas förrän sådana möjligheter saknas. Kan patienten hjälpas tillräckligt med t ex ett kranskärlsingrepp, en sviktpacemaker eller en klaffoperation är detta att föredra. Mekaniskt cirkulationsunderstöd, ett s k ”mekaniskt hjälphjärta” är i nästan alla fall en vänsterkammarstödpump (LVAD = Left Ventricular Assist Device) avsedd att hålla patienten under armarna tills ett lämpligt donerat hjärta finns tillgängligt, d v s som ”bridge to transplant”. I undantagsfall är pumpen en ”bridge to decision” när man tror att patienten kommer att bli lämplig för en transplantation, men i nuläget inte är det.

En spirande möjlighet, och den enda som egentligen kan kallas en alternativ behandlingsmöjlighet, är mekaniskt cirkulationsunderstöd för permanent bruk, det som ofta kallas ”destination therapy”. Behandlingen är inte någon standardåtgärd i Sverige idag och forskning om dess värde pågår (SweVAD-studien).


 

TRANSPLANTATIONEN
 

Efter utredning och accept vid gemensam konferens sätts patienten upp på väntelistan. Uppgifterna finns därmed också i den samnordiska databasen Scandiatransplant. När ett lämpligt organ finns tillgängligt kallas patienten omedelbart in till sitt transplantationssjukhus. Samtidigt förbereds ett hämtteam som åker till det sjukhus där donatorn befinner sig. Från det att det donerade hjärtat tas ur donatorn och läggs på smältande is bör det inte gå mer än fyra timmar tills det åter slår hos mottagaren. Den tiden kan sannolikt förlängas avsevärt om hjärtat kan få näring och syre i en särskild ”box” under transporten och kliniska försök med detta pågår.

Den sedan länge etablerade kirurgiska tekniken för en ortotop hjärttransplantation består i att man skarvar de båda hålvenerna och de båda stora artärerna (aorta och lungpulsådern) strax utanför hjärtat och att man behåller en muff av de fyra lungvenernas inmynning i vänster förmak som skarvas mot donatorhjärtats förmak.


 

IMMUNSUPPRESSION
 

Vid hjärttransplantation, som vid all annan transplantation av solida organ, påbörjas immunsuppressionen redan under operationen. Den immunsuppressiva behandlingen måste fortgå för all framtid. Risken för avstötning (rejektion) är störst i början, men den upphör aldrig.

 

Tidig behandling

Den tidiga behandlingen består av i.v. metylprednisolon (SoluMedrol) där de första doserna ges redan peroperativt. Under de närmaste dagarna efter operationen ges en induktionsbehandling med antitymocytglobulin; ATG (Thymoglobuline). Detta för att inte behöva ge de nefrotoxiska CNI-preparaten tidigt postoperativt. Vidare startar man tidigt med en antimetabolit som mykofenolatmofetil; MMF (CellCept i.v).

 

Underhållsbehandling

Standard som immunsuppressiv underhållsbehandling för vuxna är en trippelbehandling med takrolimus (Adport p.o) + mykofenolatmofetil; MMF (Myfenax p.o) + prednisolon (Prednisolon p.o).
 

• Takrolimus (Adport, Prograf, Advagraf) är en interleukin-2 blockerare och hör till gruppen calcineurininhibitorer (CNI´s). Till biverkningarna hör främst njurpåverkan och hyperkalemi men också neurotoxiska symtom som huvudvärk, tremor och parestesier. Takrolimus har också en diabetogen effekt. Alla biverkningar är dosberoende och oftast mest påtagliga i början.
   
• Mykofenolatmofetil; MMF (Myfenax och CellCept m fl) är en antimetabolit som företrädesvis verkar på lymfocyterna genom att där hämma den primära nysyntesvägen för puriner. Mykofenolatmofetil är en prodrug som snabbt och fullständigt omvandlas till mykofenolsyra; MPA. Ett alternativ till MMF är att ge MPA i en magsaftresistent beredning (Myfortic). De vanligaste biverkningarna av MMF/MPA är buksmärtor, illamående, dyspepsi, anemi och trombocytopeni.
   
• Prednisolon (Prednisolon p.o) utgör den tredje delen av åtminstone den tidiga underhållsbehandlingen och har de klassiska och i hög grad dosberoende steroidbiverkningarna. Se PM Glukokortikoider, farmakologisk behandling (”kortisonbehandling”) – vuxna.

Alternativen till standardbehandlingen är flera och består oftast i att något av de ovanstående läkemedlen ersätts av eller i vissa fall kompletteras av något av de nedanstående:
 

• Ciklosporin (Sandimmun Neoral) är också en CNI och ett alternativ till takrolimus. De immunsuppressiva egenskaperna och diabetogena biverkningarna är något svagare än takrolimus. Den nefrotoxiska effekten är något starkare. Annars är biverkningsprofilen snarlik förutom ett par biverkningar som enbart ses med ciklosporin. Dessa är en ofta besvärande förtjockning av tandköttet (gingivahyperplasi) och en ökad och ofta mörk hårväxt (hirsutism) som kan uppträda över hela kroppen.
   
• Everolimus (Certican) är en proliferationshämmare som kan användas i kombination med lågdos-CNI eller helt utan CNI. Fördelarna är att everolimus inte har någon nefrotoxisk effekt och troligen utgör ett bättre skydd mot kronisk vaskulär rejektion, alltså de långsamt progredierande kärlförändringar i det nya hjärtats kranskärl som på lång sikt ofta begränsar graftets överlevnad. Everolimus kan försvåra sårläkning och ger ibland upphov till besvärande perifera ödem och smärtsamma blåsor i munnen (afte).
   
• Azatioprin (Imuran, Imurel) är en äldre antimetabolit och är ett alternativ till MMF eller MPA om dessa ger intolerabla biverkningar.
  

Oavsett vilken immunosuppressiv strategi man använder krävs en livslång monitorering med plasmakoncentrationsbestämningar och basala blodprover. Det är väl visat att patienter som tar sina mediciner helt utan avbrott och som ligger stabilt i sina plasmakoncentrationer klarar sig bäst. Även korta ”drug holidays” tycks kunna starta en präriebrand som sedan aldrig går att släcka.
 

KOMPLIKATIONER
 

Akut rejektion

Akut avstötning (akut rejektion) av det transplanterade hjärtat en med rätta fruktad komplikation som är vanligast under det första året, men som kan förekomma många år efter transplantationen. Tidiga rejektioner debuterar ofta akut/subakut men rejektioner i det senare förloppet kan smyga sig på.


Symtom

Symtomen är ofta vaga:
 

• Allmän sjukdomskänsla
• Andfåddhet
• Ibland lätt feber
  
  

Differentialdiagnoser

Främst infektioner. Snabb utredning är angelägen. Ekokardiogram, lungröntgen, labscreening. Vid fortsatt osäkerhet är en myokardbiopsi avgörande för handläggningen, även om mindre invasiva metoder som MR hjärta är under utveckling.


Behandling

I brådskande fall kan behandling behöva ges där patienten befinner sig; alltid i samråd med transplantationsenheten eller uppföljande sjukhus!

I första hand Solu-Medrol 1000 mg x 1 intravenöst i tre dagar. Vid svår akut cellulär rejektion kan man också behöva ge antitymocytglobulin; ATG eller motsvarande. Akut humoral rejektion behandlas i första hand med plasmaferes men också fotoferes, intravenöst gammaglobulin (IVIG) och anti-B-cellsbehandling (rituximab; Mabthera) kan bli aktuell.


Kronisk vaskulär rejektion

Kronisk vaskulär rejektion även kallad graftvaskulopati (Cardiac allograft vasculopathy (CAV)) är en speciell sorts kranskärlssjukdom som ofta på lång sikt utgör den viktigaste begränsningen i det transplanterade hjärtats överlevnad. Man kan beskriva den som ett lågaktivt men ihärdigt immunologiskt ställningskrig i kontaktytan mellan ”själv” (det egna blodet) och ”icke själv” (endotelet i det transplanterade hjärtats kranskärl).


Behandling

Behandlingen består i en optimal immunsuppression samt att så långt som möjligt eliminera ytterligare belastning på endotelet (rökning, hypertoni, hyperlipidemi och oreglerad diabetes). Sådana belastningar ger annars ofta en pålagrad ”vanlig kranskärlssjukdom”. Denna kan om så behövs behandlas med PCI.

Akut hjärtinfarkt i ett transplanterat hjärta ger atypiska symtom p g a den sensoriska denervationen. Bröstsmärtor kan saknas helt. EKG-förändringarna är dock de klassiska.


Infektioner

Bakteriella infektioner

Behandlas efter karaktär och resistensmönster. Observera riskerna för interaktion mellan antibiotika och immunsuppressiva. Ta kontakt med transplantationsenheten eller annars uppföljande sjukhus.


Virusinfektioner
 

• Cytomegalovirus (CMV) är ett virus i herpesgruppen som efter en primärinfektion stannar kvar i kroppen hela livet. 80 % av alla vuxna är IgG-positiva. CMV kan överföras med det transplanterade organet. En CMV IgG negativ mottagare som får ett hjärta från en CMV IgG positiv organdonator (missmatch) får viruset med hjärtat och löper en stor risk att få en primärinfektion med CMV i efterförloppet. De mottagare som själva är CMV IgG positiva från början kan få en reaktivering. En sådan kommer ofta 4-6 veckor efter transplantationen.
  
  Symtomen vid CMV-sjukdom är ofta vaga med lätt feber, diarré och allmän sjukdomskänsla. Labmässigt ses leukopeni och förhöjda transaminaser.Som profylax mot primärinfektion ges valganciklovir (Valcyte) p.o. Som behandling ges ganciklovir (Cymevene) i.v.
   
• Epstein-Barr virus (EBV) är också ett virus i herpesgruppen som kan ge körtelfeber (mononukleos) och i allvarliga fall en potentiellt livshotande post transplant lymfoproliferative disease (PTLD). Det finns ingen antiviral behandling av värde utan det viktigaste är att skruva ner immunsuppressionen så långt sig göra låter – givetvis en delikat balansgång.
  CMV och EBV serologi tas rutinmässigt på både hjärtmottagaren och donatorn. På så vis vet man alltid riskbilden, även om man sällan väljer att avstå från ett annars bra hjärta för denna sakens skull. CMV och EBV i plasma monitoreras rutinmässigt under uppföljningen
   
• Herpes simplex (HSV) typ 1/typ 2 och herpes zoster (HZV) ger blåsor på läpparna eller i underlivet respektive bältros. Profylax ges rutinmässigt med valaciklovir (Valtrex) utom till dem som redan fått valganciklovir (Valcyte) p g a CMV-missmatch.
  
  

Svampinfektioner
 

• Candida är mycket vanlig. Profylax ges med flukonazol p.o.
   
• Aspergillus är mindre vanlig men potentiellt allvarligare. Profylax saknas. Behandling ges med vorikonazol (Vfend) eller posakonazol (Noxafil) i samråd med transplantationsenheten eller annars uppföljande sjukhus. Observera interaktionerna med de immunsuppressiva läkemedlen.
   
• Pneumocystis jirovecii är en atypisk svamp som kan ge en allvarlig lunginflammation med torrhosta och hypoxi. Profylax med trimetoprim-sulfa är effektiv men kan vara svårstyrd vid njurinsufficiens.
   
• Se behandlingsöversikt Svampinfektioner (invasiva), diagnostik och Svampinfektioner (invasiva), behandling
  
  

Urdjur
 

• Toxoplasma gondii kan ge allvarliga infektioner med cerebral toxoplasmos, muskelvärk och trötthet. Serologi tas rutinmässigt på både hjärtmottagaren och donatorn. Profylax med trimetoprim-sulfametoxazol (Bactrim) är effektiv men kan vara svårstyrd vid njurinsufficiens. Kontakt med kattfaeces bör undvikas.
  
  

Maligniteter

Det finns en generellt ökad risk för maligniteter efter en organtransplantation p g a immunsuppressionen. Mest ökad är risken för hudcancer av olika sorter, men det är samtidigt där som det är lättast att upptäcka tumörer tidigt. Alla patienter bedöms av hudläkare före transplantationen och får individuella råd och uppföljningsprogram utifrån hudtyp m m. Solskydd med hatt och skyddande kläder liksom solkräm med hög skyddsfaktor 50+ är mycket viktigt.


Njursvikt

Njursvikt är ett vanligt problem efter en hjärttransplantation. Den beror ofta på att njurarna har varit pressade redan före transplantationen på grund av såväl hjärtsvikten som dess behandling. Till detta kommer den per- och postoperativa belastningen och på lite längre sikt de nefrotoxiska effekterna av CNI-preparaten takrolimus och ciklosporin. Så låga doser som möjligt av dessa läkemedel eftersträvas. En strategi som används i ökande omfattning är att helt eller delvis ersätta CNI-preparaten med everolimus (Certican).

Se behandlingsöversikt Njursvikt hos vuxna - primär handläggning


Metabolt syndrom

Övervikt, diabetes, hypertoni och hyperlipidemi är alla ganska vanliga i efterförloppet. Steroiderna gör sitt till men förklarar långt ifrån allt. Takrolimus och ciklosporin bidrar till hypertoni och diabetes. Everolimus bidrar till hyperlipidemi. Transplantationsenheten eller annars uppföljande sjukhus får fortlöpande bedöma om man kan göra några ändringar i immunosuppressionen.

Annars gäller att man skall göra ”det vanliga” med kost och motion och läkemedel. Det finns inga särskilda hänsyn att ta utom att bland statiner tolereras pravastatin oftast väl. Om otillräckligt föredras atorvastatin, om så behövs i kombination med ezetimib (Atozet, Ezetrol, Inegy). Även PCSK9-hämmare som alirokumab (Praluent) och evolokumab (Repatha) kan användas i utvalda fall.

Se behandlingsöversikt Metabola syndromet


Osteoporos

Benskörhet skall förebyggas och bentäthetsmätningar sker både under utredningen och uppföljningen. Kalk- och D-vitamintillskott ges till de flesta och bisfosfonater till många med hänsyn till njurfunktion och total behandlingstid. Denosumab (Prolia) s.c är ett alternativ vid etablerad osteoporos och nedsatt njurfunktion.

Se behandlingsöversikt Osteoporos, sekundär


Gikt

Hyperurikemi och klinisk gikt är vanligt. NSAIDs bör undvikas. Kolkicin är ofta effektivt och tolereras väl vid akuta giktanfall. Allopurinol interagerar mycket starkt och potentiellt livsfarligt med azatioprin som dock sällan ges som immunsuppression idag. Allopurinol fungerar annars väl tillsammans med de vanliga transplantationsmedicinerna.

Se behandlingsöversikt Gikt


 

LIVET MED ETT NYTT HJÄRTA
 

Man kan göra det mesta i livet också med ett nytt hjärta. Det är ju det som är meningen. Men man blir sällan bra på sådant som kräver en snabb pulsökning. Det får man inte med ett denerverat hjärta. Brännboll är ett vardagligt exempel.

En allmän klokhet när det gäller livsmedelshygien och livsstil är på sin plats, i synnerhet under utlandsresor.

Det tidigare kategoriska förbudet mot innehav av körkort "med högre behörighet", det vill i praktiken säga tung lastbil eller taxi är uppmjukat och innehav kan medges om det har gått minst ett år efter transplantationen och hälsotillståndet är gott och välkontrollerat. Dykarcertifikat och flygcertifikat brukar inte medges.

Överlevnaden efter en hjärttransplantation i Sverige idag är god. Av 100 hjärttransplanterade, i alla åldrar och med olika bakomliggande sjukdomar, så lever fler än 90 ett år efter transplantationen, fler än 80 fem år efter transplantationen och fler än 70 tio år efter transplantationen.


 

NATIONELLA OCH INTERNATIONELLA REGISTER
 

Alla listade patienter registreras i den samnordiska databasen Scandiatransplant (www.scandiatransplant.org) och därifrån vidare till ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) (www.ishlt.org).


 

Referenser

The 2016 International Society for Heart Lung Transplantation listing criteria for heart transplantation: A 10-year update. Länk

The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. Länk

Kornhall B, Att byta hjärta

Kornhall B, Nilsson J, Sigurdardottir V, et al, Fler hjärttransplantationer än någonsin, Läkartidningen nr 39–40 2012; volym 109. Länk

Dellgren G, Sigurdardottir V, Berg C-H, et al, Resultaten av hjärttransplantation allt bättre Analys av 25 års samlade erfarenheter. Läkartidningen nr 49 2009; volym 106. Länk