Hjärtamyloidos (amyloid kardiomyopati)

BAKGRUND
 

Systemisk amyloidos är en sjukdomsgrupp där cirkulerande proteiner felveckas och inlagras i kroppens vävnader, vilket orsakar sjukdom. Light chain (AL) amyloidos och transtyretin (ATTR) amyloidos är de amyloidsjukdomar med hjärtengagemang som påvisats i Sverige.

Hjärtamyloidos klassificeras som en hypertrofisk och restriktiv kardiomyopati (2), d v s ger en hjärtmuskelförtjockning och nedsatt eftergivlighet i myokardiet. Således leder hjärtamyloidos till hjärtsvikt med initialt bevarad systolisk funktion (HFPEF) och först sent i sjukdomsförloppet nedsatt ejektionsfraktion i vänster kammare (HRREF). Tillståndet är ovanligt och dess kliniska fynd liknar dem vid t ex hypertensiv hjärtsjukdom eller sarkomerisk hypertrofisk kardiomyopati (HCM). Patienterna får därför initialt ofta fel diagnos.

Prognos och behandling skiljer sig avsevärt mellan de olika sjukdomsgrupperna. Snabb och korrekt identifiering är därför av yttersta vikt.


Prevalens

Följande grupper av hjärtamyloidoser har högst prevalens i Sverige:
 

• AL-amyloidos
  1/100 000, varav ca 60 % utvecklar hjärtmanifestationer.
   
• Ärftlig transtyretinamyloidos (ATTRv)
  1/100 000, högre i norra Sverige.
   
• Wild-type transtyretinamyloidos (ATTRwt)
  Kallades tidigare senil systemisk amyloidos. Tydligt åldersberoende prevalens. Obduktionsmaterial visar att ca 15 % av 80-åringar har ATTR inlagringar i hjärtat. Prevalensen av kliniskt relevant sjukdom är med all sannolikhet lägre. Sjukdomen är dock en relativt vanlig orsak till hjärtsvikt hos äldre (3).
  
  
  

ORSAKER
 

AL-amyloidos

Orsakas av felveckade lätta immunoglobulinkedjor. Sjukdomen är ibland en delmanifestation vid myelomsjukdom eller lymfom men oftast produceras immunoglobulinet som är prekursorprotein till amyloiden av en plasmacellsklon som i sig inte ger sjukdomsmanifestationer. Sjukdomen ger sällan enbart hjärtmanifestationer, men hjärtsvikt är inte sällan det som för patienten till sjukvården. Andra vanliga komplikationer är bl a:
 

• Njurpåverkan med proteinuri
• Polyneuropati
• Hepatomegali

Hjärtengagemanget vid AL-amyloidos kännetecknas av snabbt progredierande kardiomyopati. Oftast ses hypertrofi, men i enstaka fall är restriktiviteten dominerande och symtomgivande hjärtsvikt kan ses i avsaknad av signifikant hjärtmuskelförtjockning.


Ärftlig transtyretinamyloidos (ATTRv)

ATTRv amyloidos är en systemsjukdom med autosomalt dominant nedärvningsmönster som orsakas av mutationer i transtyretingenen (TTR). Penetransen verierar och vid släktanamnes kan ärftligheten vara svår att fånga. Ett hundratal sjukdomsorsakande mutationer har hittills identifierats, varav ca 15 påvisats i Sverige. ATTRv amyloidos kan förutom kardiomyopati också orsaka:
 

• Polyneuropati
• Gastrointestinalsymtom (illamående, diarré)
• Ögonförändringar (glaskroppsinlagringar, glaukom)
• Njurpåverkan (proteniuri och nedsatt GFR)
• Karpaltunnelsyndrom

Hjärtmanifestationer uppträder sällan före 40 års ålder, men vid vissa mutationer ses tidigare insjuknande. Vid hjärtpåverkan ses främst progredierande hypertrofisk kardiomyopati. Restriktivitet uppstår senare i förloppet. Nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion uppstår först i sjukdomens slutstadier.


Wild-type transtyretinamyloidos

ATTRwt amyloidos eller senil systemisk amyloidos som det tidigare kallats drabbar främst äldre, > 60 års ålder, och är den vanligaste formen av hjärtamyloidos. 90 % av patienerna är män. Amyloiden bildas också vid denna sjukdom av transtyretin, men utan bakomliggande genetisk defekt. Trots att sjukdomen kallas systemisk, och amyloid kan påvisas i hela kroppen, orsakar den till skillnad från AL-amyloidos och ATTRv amyloidos främst hjärtpåverkan. Sjukdomen orsakar ofta lindrig polyneuropati och sällan njursvikt. Många patienter drabbas också av karpaltunnelsyndrom och spinal stenos, vilka ofta föregår symtomgivande hjärtsvikt med flera år.

Hjärtmanifestationerna liknar i allt väsentligt de vid den ärftliga transtyretinamyloidosen, men insjuknandeåldern är högre och progressen något långsammare.


 

SYMTOM och KLINISKA FYND
 

Hjärtsvikt

Hjärtsviktssymtomen vid amyloid kardiomyopati är ofta mer diffusa än vid många andra former av hjärtsvikt. Symtom på högersvikt kan dominera och det är sällsynt med lungödembild. Nedsatt fysisk arbetsförmåga och muskeltrötthet kan vara patientens enda symtom även av långt utvecklad hjärtpåverkan.

Vid AL-amyloidos och kardiomyopati kommer symtom och klinisk bild ofta snabbt medan ATTR amyloidos har ett betydligt långsammare förlopp.


Arytmier
 

• Bradyarytmier (både sinusknutedysfunktion och AV-block)
• Förmaksflimmer

Arytmierna kommer inte sällan innan hjärtmuskelpåverkan blir så allvarlig att patienten får sviktsymtom.


Polyneuropati

Vid ATTRv amyloidos sker ofta utveckling av polyneuropati parallellt med hjärtengagemanget.


 

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

• Vänsterkammarhypertrofi på grund av hypertoni
• Hypertrofisk kardiomyopati
• Annan restriktiv kardiomyopati (sarkoidos, hemokromatos), gäller främst AL-amyloidos
  
  
  

UTREDNING
 

Amyloid hjärtsjukdom bör alltid misstänkas vid vänsterkammarhypertrofi som debuterar efter 50 års ålder och även i yngre åldrar vid samtidig:
 

• Polyneuropati
• Njursvikt med proteinuri
• Karpaltunnelsyndrom
• Spinal stenos
• Ekokardiografiska fynd av restriktivt fyllnadsmönster också i avsaknad av hypertrofi
• AV-blockeringar
• Lägre QRS-amplituder i EKG än väntat vid vänsterkammarhypertrofi
• Svårt symtomatiskt förmaksflimmer
  
  

Anamnes
 

• Funktionsnivå
   
• Sviktsymtom
  Dyspné? Ortopné? Ankelödem? Palpitationer? Viktuppgång?
   
• Yrselattacker, synkope
   
• Familjär förekomst av hjärtsvikt/polyneuropati
   
• Känselstörningar i händer eller fötter
   
• Spinal stenos
  Smärta i ben? Nedsatt gångförmåga?
   
• Karpaltunnelsyndrom
  Nedsatt styrka i handen? Smärta i handen? Ses vid SSA eller fATTR
  
  

Status

Statusfynden vid hjärtamyloidos är ospecifika. Ofta präglas bilden av högerkammarsvikt. Lungödem är ovanligt, perfiera ödem och leverförstoring är vanligare.
 

• Blodtryck
  - Vid AL amyloidos och ATTRv amyloidos ses ofta autonom dysfunktion och mer eller mindre uttalad ortostatism. Blodtryck bör därför kontrolleras i både sittande och stående ställning.
   
• Neurologi
  - Tecken på polyneuropati?
  - Nedsatt perifer sensibilitet?
  - Muskelatrofi?
  
  

Lab
 

• Na, K, kreatinin
  Njurpåverkan vanligt vid AL-amyloidos
   
• Troponin och nT-proBNP
  Ofta förhöjt vid alla former av hjärtamyloidos. Förhöjda värden kopplade till sämre prognos.
   
• Serum- och urinelektrofores
  Förhöjda halter av fria kedjor (oftast lambda) ses ofta vid AL-amyloidos. Avvikande kappa/lambda-kvot i serum har hög sensitivitet men är inte diagnostiskt. Vid misstanke om amyloid kardiomyopati ska s-fria lätta kedjor samt M-komponent i urin och serum analyseras som led i inital utredning.
  
  

EKG
 

• Low voltage
  Låga QRS-amplituder ses ibland vid främst AL-amyloidos. Vid ATTR amyloidos ses ofta normala QRS-amplituder trots relativt uttalade hypertrofitecken vid bildundersökning.
   
• Pseudoinfarktmönster
  QS-komplex anteriort som imiterar genomgången hjärtinfarkt.
   
• AV-block av varierande grad
   
• Extremt vänsterställd elaxel
  LAH eller vänstersidigt skänkelblock är mycket vanligt.
   
• ST och T-förändringar
  Lätta ospecifika främst T-sänkningar är vanliga.
  
  

Bildundersökningar(4)

Ekokardiografi (UCG)

Fynd som talar för hjärtamyloidos:
 

• Koncentrisk, symmetrisk vänsterkammarhypertrofi. Uttalad hypertrofi talar för ATTR amyloidos.
   
• Förtjockning av vänster- och högerkammarväggar, förmakseptum samt AV-klaffar
   
• Perikardutgjutning
   
• Restriktivt fyllnadsmönster (hög E/A-kvot, kort decelerationstid över mitralisostiet)
   
• Förstorade förmak
   
• ”Sparkling echoes”
   
• 'Apical sparing' vid strainanalys av vänster kammare
  
  

MR

Ger ofta men långt ifrån alltid typiska fynd. Förutom ökad koncentrisk hypertrofi kan fläckvis eller generell LGE (late gadolinium enhancement) ses. Vävnadskaraktärisering (T1-mapping och extracellulärvolym (ECV) bestämning) är värdefullt då man oftast ser tydligt avvikande fynd.


^99mTcDPD-scintigrafi (skelettscintigrafi)

⁹⁹mTcDPD är en scintigrafisk markör som tidigare använts vid skelettskintigrafier. Metoden är mycket enkel och extremt känslig för påvisande av kardiomyopati vid båda typer av transtyretinamyloidos. Upptaget av DPD graderas från 0 till 3. Upptag grad 0 ses hos patienter utan hjärtamyloidos och hos de flesta patienter med AL amyloidos. Grad 1 ses hos vissa patienter med AL amyloidos och väldigt tidigt i sjukdomsförloppet vid ATTR amyloidos. Upptag grad 2 har beskrivits hos enstaka patienter med AL amyloidos, är är vanligtvis associerat med ATTR amyloidos. Upptag grad 3 har bara beskrivits hos patienter med ATTR amyloidos. Undersökningsmetoden finns idag tillgänglig i de flesta sjukvårdsregionerna i Sverige.


Biopsi

Amyloidosdiagnosen bör om minsta misstanke om att AL amyloidos föreligger verifieras med en vävnadsbiopsi. Via en biopsi kan amyloiden klassificeras och etiologi (AL eller transtyretin) bestämmas. Prover bör skickas till erfaret laboratorium. Då amyloid deponeras fläckvis, utesluter man inte sjukdom med en negativ biopsi.

Hjärtmuskelbiopsi är inte nödvändigt, men har ofta högre känslighet för sjukdom än andra vävnader. För diagnosen hjärtamyloidos krävs:
 

• Påvisande av amyloid i valfri vävnad, t ex bukfett
• För diagnosen talande kliniska fynd (IVSd > 12 mm)

Vid ATTRwt amyloidos är bukfettsbiopsi positiv i 30-80 % av fallen, vid ATTRv amyloidos 75-90 % och vid AL amyloidos 75-90 % av fallen.

Första biopsin bör inte göras i hjärtat, p g a risker vid ingreppet. Vid negativ bukfettsbiopsi kan man gå vidare med hjärtmuskelbiopsi.


Genetisk utredning

Vid transtyretinamyloidos rekommenderas genetisk utredning för att fastställa om det rör sig om ATTRwt eller ATTRv. Detta görs genom sekvensering av transtyretingenen efter att diagnosen transtyretinamyloidos fastställts. Inför sådan testning bör genetisk vägledning hos kunnig personal erbjudas och positiva fynd måste följas upp.


Utredningsalgoritm
 

Förslag till utredningsalgoritm vid misstänkt hjärtamyloidos. Anpassat till svenska från Gillmore et al. Circulation 2016 (5)


 

BEHANDLING
 

Etiologisk behandling

Behandlingen av den underliggande amyloidossjukdomen sköts av specialist på underliggande sjukdomstillstånd. Vid AL-amyloidos bör snar kontakt tas med hematolog.

Ett antal läkemedel är under utveckling för behandling av ATTR amyloidos. En substans, Tafamidis, har i en redomiserad, placebokontrollerad, studie visat sig bromsa försämring av hjärtsviktsymtom och positiv effekt på överlevnad. Hos patienter med allvarliga symtom (NYHA-klass III) sågs ingen positiv effekt, så det är av vikt att behandling sätts in innan sjukdomen progredierat för långt (6). I nuläget är ingen medicinsk behandling tillgänglig för behandling i Sverige. För närmare information, kontakta Amyloidoscentrum, medicinkliniken, NUS. Se adress nedan.


Hjärtsviktsbehandling

Det finns inga belägg för att konventionell hjärtsviktsbehandling påverkar prognosen vid amyloid kardiomyopati.


Beta-blockad

Ofta är patienterna p g a sin oförmåga till ökad slagvolym mycket känsliga för betablockad.


ACE-hämmare/ARB

Många av patienterna tål inte ACE-hämmare eller ARB p g a:
 

• Autonom neuropati
• Hypotension/ortostatism
• Njurengagemang (vid AL-amyloidos)
  
  

Digitalis

Försiktighet bör iakttas vid behandling med digitalispreparat då de vid hjärtamyloidos kan anrikas i hjärtvävnaden vilket ökar risken för biverkningar.


Diuretika

Behandling med loop-diuretika och mineralokortikoidreceptorantagonister har ofta god symtomlindrande effekt.


Pacemaker och ICD

Det är vanligt med AV-block och andra bradyarytmier. Pacemakerimplantation bör utföras på frikostiga indikationer.

Erfarenheten av ICD-behandling är mycket begränsad. I de mindre behandlingsserier på AL-amyloidos som gjorts hade behandlingen tveksam effekt. ICD-behandling rekommenderas endast som sekundärprofylax.


Antikoagulation

Förmaksflimmer är väldigt vanligt hos patienter med hjärtamyloidos. Patienter med hjärtamyloidos och förmaksflimmer har mycket hög risk för kardiell embolisering och stroke oavsett CHA2DS2-VASc-score. Indikationen för antikoagulationsbehandling är ett betrakta som mycket stark.


 

UPPFÖLJNING
 

Regelbunden (årlig) uppföljning med långtids-EKG-registrering rekommenderas för att upptäcka intermittent bradyarytmi och förmaksflimmer.


 

PROGNOS
 

Prognosen vid hjärtamyloidos är främst beroende på underliggande amyloidossjukdom.

Faktorer associerade med sämre överlevnad är:
 

• Förhöjda nivåer av NT-proBNP och troponin
• Nedsatt njurfunktion
• Nedsatt vänsterkammarfunktion
• Låg funktionsnivå

Historiskt har prognosen vid AL-amyloidos med hjärtengagemang betraktats som mycket dålig. Bättre behandling av den underliggande plasmacellsjukdomen gör dock att fler patienter lever längre och att man i vissa fall ser regress av hjärtengagemang.

Vid transtyretinamyloidos är prognosen något bättre med en medianöverlevnad kring 3-5 år från diagnos.

 

Amyloidoscentrum

Medicinmottagningen
Norrlands universitetssjukhus
90185 Umeå
Telefon: 090-785 39 59


 

Referenser
 

1. Falk RH, Dubrey SW. Amyloid heart disease. Progress in cardiovascular diseases. 2010;52(4):347-61. Länk
    
2. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, Bilinska Z, Cecchi F, Charron P, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2008;29(2):270-6. Länk
    
3. Gonzalez-Lopez E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, de Haro-Del Moral FJ, Cobo-Marcos M, Robles C, et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2015;36(38):2585-94. Länk
    
4. Falk RH, Quarta CC, Dorbala S. How to image cardiac amyloidosis. Circulation Cardiovascular imaging. 2014;7(3):552-62. Länk
    
5. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016 Jun 14;133(24):2404-12. Länk
    
6. Maurer MS, Schwartz JH et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379:1007-1016. Länk