Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Whipples sjukdom

FÖRFATTARE

Specialistläkare Nikolaos Melas, Medicinkliniken/Centralsjukhuset i Karlstad

GRANSKARE

Docent, överläkare Nils Nyhlin, Gastrosektionen, Medicinska kliniken/Universitetssjukhuset Örebro

UPPDATERAD

2021-03-28

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Whipples sjukdom (Whipple´s disease, WD) är en kronisk infektionssjukdom som primärt drabbar tunntarmen men flera andra organ kan engageras, såsom leder, hjärna, lungor och hjärta. Den orsakas av den grampositiva bakterien Tropheryma whipplei. Sjukdomen är sällsynt - enligt studier uppskattas prevalensen till 3 per 1 000 000 individer. Oftast drabbas män av kaukasiskt ursprung vid 50 års ålder. Yrkesexponering för mark och djur ökar risken för kontakt med bakterien, men det krävs en genetisk predisposition för att utveckla sjukdomen. Mer än 20 % av patienter i remission och 40 % av deras anhöriga utsöndrar T. whipplei i avföringen.

 

WD är svårt att misstänka på grund av att den är sällsynt, har ospecifik och långvarig symtomatologi samt oftast har en atypisk presentation. Detta riskerar att leda till feldiagnostisering. Den klassiska formen av WD kännetecknas av reumatiska symtom i form av artralgi (80 %), som ofta föregår de andra symtomen med upp till 7 år, samt diarré, viktnedgång och eventuellt andra systemiska symtom. En del av patienterna med liknande symtomatologi feldiagnostiseras som palindromreumatism (PR) eller seronegativ reumatoid artrit (RA) och behandlas med immundämpande behandling som kan förvärra sjukdomen med eskalerande symtom.

 

Utifrån den kliniska presentationen kan WD indelas i olika former:

  • Asymtomatisk: vanligast hos jordbrukare, avloppsarbetare och bostadslösa, som asymtomatiska bärare.

  • Klassisk: prodromala symtom såsom artralgi och successivt tunntarmsengagemang med symtom som diarré, viktnedgång samt förekomst av systemiska symtom.

  • Lokaliserad: begränsad infektion inom ett systemorgan såsom centrala nervsystemet (CNS) eller hjärta (endokardit), utan förekomst av systematiska symtom.

  • Immunsupressions-relaterad: systemiska symtom, tunntarmsengagemang eller begränsad sjukdom, dock efter immunosupression av antingen läkemedel (anti-TNFα behandling, särskild etanercept i kombination med metotrexat eller kortikosteroider) eller saminfektion (till exempel HIV).

 

Whipples är en progredierande sjukdom med smygande symtomatologi och letal utgång om den inte upptäcks och behandlas i tid. Det är av vikt att ha sjukdomen i differentialdiagnostisk åtanke vid långvariga ospecifika symtom, särskild i kombination med feber.  

 

 

Etiologi

 

  • Infektion av Tropheryma whipplei
  • Genetisk predisposition av en Th1-immundefekt (särskild CD11b-lymfocyter)
  • Utlösande faktorer som immunsupprimerande behandling eller saminfektion

 

Det faktum att ungefär 20 % av patienter i remission och 40 % av deras anhöriga utsöndrar T. whipplei i avföringen trots att dem är asymtomatiska samt data från studier som visar att 25 % av yrkesexponerade människor utsöndrar bakterien i avföringen men inte alla utvecklar sjukdomen förstärker teorin att en kombination av exponering och underliggande genetisk predisposition leder till utveckling och manifestering av WD.

 

 

 

SYMTOM

 

Vanliga symtom

  • Skovvis förlöpande migrerande polyartralgi eller polyartrit

  • Diarré (steatorré eller vattnig; kan vara oblodig i början och blodig under sjukdomsförloppet)

  • Buksmärta (förvärras ofta efter matintag)

  • Viktnedgång

  • Feber

  • Lymfkörtelförstoring

  • Kardiellt engagemang (endokardit, klaffvitier, perikardit, myokardit, kranskärlarterit)

  • Lung-engagemang (kronisk hosta, infiltrat, pleurit)

 

Mindre vanliga symtom

  • Hypotension

  • Perifera ödem

  • CNS-påverkan (kognitiv påverkan, personlighetsförändring, ataxi, facialispares, myokloni, ögonrörelsestörningar och myorytmi)

  • Ögonpåverkan (inflammation i främre kammaren och glaskroppen)

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

 

 

UTREDNING

 

Faktumet att symtomen förekommer i varierande kombination och omfattning försvårar diagnosen. De flesta patienter har träffat läkare inom allmänmedicin, reumatologi och/eller onkologi innan WD-diagnos fastställs.

 

Standardmetod för att ställa diagnosen är endoskopisk undersökning av tunntarmen. Det finns inte någon typisk makroskopisk bild av slemhinnan (diffust ödem kan ses) utan fördelen med endoskopi är möjligheten att ta biopsier. 

 

Diagnosen WD ställs vanligen histopatologiskt med påvisande av PAS-positiva inklusioner i histiocyter i biopsimaterial från duodenum och tunntarm (jejunum eller distala ileum), men även från annan vävnad såsom ledvätska, lymfkörtlar, cerebrospinalvätska och hjärtklaff.  

 

Första linjes icke-invasiva diagnostiska metod är kvantitativ PCR 16S rRNA för T. whipplei från feces. Dock är sensitiviteten låg vid lokaliserad WD, där är i stället invasiva prov med histopatologisk undersökning (biopsi) och specifik PCR för T. whipplei (biopsi och lumbalpunktion) att föredra.

 

För att säkerställa diagnosen i misstänkt fall bör eventuellt en kombination av olika metoder (PAS-färgning och PCR) och provtagning från olika lokaler användas - till exempel:

  • Både biopsi och PCR positiva från samma prov
  • Både biopsi och PCR positiva från olika prov
  • Bara PCR positiv från två olika prov

 

 

Status

  • Kontroll av malnutritionsstatus (trötthet, apati, kakexi, avsaknad av fettdepåer, muskelsvaghet/atrofi, ödem p g a hypoalbuminemi)

  • Lymfkörtelpalpation (förstorade och palperas fast elastiska och fritt rörliga vid lymfom)

  • Bukpalpation (mjältförstoring vid eventuellt lymfom)

 

 

Labb

Labbvärden påverkas oftare vid manifest sjukdom.

 

  • SR och CRP (lindrig stegring)

  • LPK + differentialräkning (om förstorade lymfkörtlar, samt S-LD)

  • TPK (ofta förhöjda)

  • Hb (normocytär eller mikrocytär anemi förekommer ofta)

  • Elektrolytstatus (kan vara normal om diarré saknas)

  • S-Kalcium (kan vara förhöjt vid sarkoidos eller lågt vid malnutrition)

  • Albumin (hypoalbuminemi)

  • Malabsorptionsprover (vid kraftig viktnedgång, diarré)

  • Allmän fecesodling och Clostridium difficile-toxin (för att utesluta infektiös enterit)

  • F-Kalprotektin (kan vara förhöjt)

  • Transglutaminas-antikroppar (viktigt för att utesluta celiaki)

  • S-Urat (talar för gikt om förhöjt i kombination symtomatologi såsom vid gikt)

  • Hepatit B/C- och HIV-serologi

  • Anti-CCP-antikroppar och RF

  • Quantiferon-test vid misstanke om tuberkulos i tarmen

 

 

Undersökningar

 

  • Koloskopi: hörnstenen för diagnos (biopsitagning och PCR för T. whipplei)

  • Ledpunktion: för vätskeanalys och PCR för T. whipplei.

  • DT thorax och buk: ej en specifik undersökning för WD, men viktig för att kartlägga andra tillstånd så som lymfkörtelstatus, organomegali i buken och eventuell tarmväggsförtjockning.

  • Lymförtelbiopsi: helst en hel lymfkörtel eller ultraljudsvägledd mellannålsbiopsi (tru-cut biopsy) för att utesluta lymfom, men också för att fastställa WD-diagnos med PAS-färgning och/eller PCR för T. whipplei.

  • Transesofageal ekokardiografi (TEE): vid kardiellt engagemang.

  • Lumbalpunktion: särskilt i närvaro av neurologiska symtom (PCR för T. whipplei).

 

 

 

BEHANDLING

 

Den enda behandling som kan bota WD är antibiotika. Sjukdomen är väldigt sällsynt varför riktlinjer baserade på stora studier saknas. Terapirekommendationer kommer därför från ackumulerade erfarenhet genom åren. Det finns en pågående diskussion, särskillt mellan USA och Europa, gällande antibiotikaval. Antibiotikan bör kunna passera blod-hjärnbarriären eftersom T. whipplei ofta återfinns i cerebrospinalvätska, även i frånvaro av neurologiska symtom. Behandlingsduration bör vara minst ett år, varefter risken för recidiv är betydligt lägre.

 

 

Akut

Parenteral behandling utan bekräftat CNS engagemang:

 

 

 

Parenteral behandling med bekräftat CNS engagemang (eller kardiellt engagemang):

 

 

 

 

Patienter som är allergiska mot ovannämnda antibiotika:

 

 

 

Kronisk

Underhållsbehandling börjar strax efter den initiala 2-veckorsbehandlingen, med:

 

 

Patienter som är allergiska mot Trimetoprim/Sulfametoxazol, kan i stället behandlas med:

 

 

Innan avslutandet av antibiotikabehandling rekommenderas ny endoskopisk undersökning med biopsi och även PCR för T. whipplei för att säkerställa den fortsatta läkningen.

 

 

Recidiv


Vid återfall har Cefixim visat effektivitet.

 

 

 

REMISS

 

Patienter med misstänkt WD bör remitteras till specialist inom gastroenterologi för endoskopisk undersökning och vidare handläggning.

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

Rekommenderas uppföljning hos gastroenterolog med kontrollskopi (gastro- och koloskopi) med biopsitagning efter avslutad antibiotikabehandling samt årlig klinisk kontroll i flera år.

 

 

 

PROGNOS

 

Under prodromalfasen är sjukdomen ofarlig och ger lindriga symtom som manifesteras i form av ledbesvär

 

Prognosen är sämst när sjukdomen blir manifest med engagemang av gastrointestinalkanalen, hjärtat eller CNS. Det största problemet är att sjukdomen är ytterst ovanlig och svår att misstänka, så feldiagnostisering är vanligt och effektiv behandling uteblir. Under sjukdomens manifesta fas med gastrointestinala symtom kan kraftig undernäring samt allvarliga rubbningar av vätske- och elektrolytbalansen föreligga, vilka kan leda till döden. Mortaliteten vid obehandlad WD når 100 % inom 1 år efter sjukdomen blir manifest. Däremot, om den behandlas i god tid, vänder den initialt dramatiska kliniska bilden hastigt och sjukdomen botas. Klinisk remission förekommer hos cirka 70 % av patienterna.

 

Risken för återfall kvarstår länge, i genomsnitt 4,2 år men enligt rapporterade fall kan det inträffa även efter 30 år, främst hos patienter med CNS-engagemang. En studie med 88 patienter med WD visade att ungefär 35 % av patienterna får ett återfall och 6 % får återfall två gånger.

 

 

 

ICD

 

Whipples sjukdom, K90.81

Artropatier vid andra specificerade sjukdomar som klassificeras annorstädes, M14.8

 



Referenser

 

Melas N, Haji Younes A, Egerszegi P. Whipples sjukdom: sällsynt, dödlig utan behandling, men lätt botad. Läkartidningen. 2019 Maj 28;116:FLMU. Länk

Biagi F, Balduzzi D, Delvino P, et al. Prevalence of Whipple´s disease in north-western Italy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015;34(7):1347-8. Länk

 

T Marth. Systematic review: Whipple´s disease (Tropheryma whipplei infection) and its unmasking by tumour necrosis factor inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Apr;41(8):709-24. Länk

 

Verouhis D, Pehrsson K. Whipples sjukdom – ovanlig, men sannolikt underdiagnostiserad. Läkartidningen. 2010;107(43):2650-2. Länk

 

Symmons DP, Shepherd AN, Boardman PL, Bacon PA. Pulmonary manifestations of Whipple´s disease. QJ Med. 1985 Aug;56(220):497-504. Länk

 

Williams JG, Edward DP, Tessler HH, et al. Ocular manifestations of Whipple Disease. Arch Ophthalmol. 1998;116(9):1232-1234. Länk

 

Bures J, Kapacova M, Douda T, et al. Whipple´s Disease: Our Own Experience and Review of the Literature. Gastroenterol Res Pract. 2013;2013;478349. doi: 10.1155/2013/478349. Epub 2013 Jun 17. Länk

 

Dulty F, Alwegg M. Whipple´s disease and “Tropheryma whippelii”. Clin Microbiol Rev 2001. Jul; 14(3):561-83. Länk

 

Marth T, Raoult D. Whipple´s disease. Lancet 2003. Jan 18;361(9353):239-46. Länk

 

Von Herbay A, Ditton HJ, Schumacher F, et al. Whipple´s disease: staging and monitoring by cytology and polymerase chain reaction analysis of cerebrospinal fluid. Gastroenterology 1997. Aug;113(2):434-41. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev