Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

×

VÅRA TJÄNSTER

Akut buk

Blanketter

ICD

Patient-
broschyrer

Utbildningar

 FLER TJÄNSTER

Hepatit C – kronisk, behandling

FÖRFATTARE

Professor Ola Weiland, Karolinska institutet/Stockholms läns landsting

GRANSKARE

Professor Lars Hagberg, Infektion/Göteborgs Universitet

UPPDATERAD

2023-02-27

SPECIALITET

Infektion, Hepatologi,

INFORMATION
Hepatit C
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Diagnosen kronisk hepatit C kräver påvisande av HCV-RNA i serum samt en sjukdomsduration som överstiger 6 månader (anamnestiskt eller genom påvisat förhöjda ALAT-värden).

Detta är en översikt över behandlingsrekommendationerna vid kronisk hepatit C. För mer information om sjukdomen, se:
 

Visa behandlingsöversikt - Hepatit C - akut och kronisk


När ska hepatit C behandlas?

Behandling av kronisk hepatit C rekommenderas om:
 

  • HCV-RNA påvisas i serum
  • För alla genotyper
  • För alla fibrosstadier
  • Inga kontraindikationer föreligger (se nedan)

 

Samtliga patienter med kronisk hepatit C erbjuds således numera behandling oberoende av fibrosstadium men de som utvecklat avancerad sjukdom prioriteras.

IFN-fri behandling med direktverkande antivirala substanser (DAAs) är nu standard som behandling för alla genotyper och har helt ersatt IFN-baserad behandling eftersom biverkningarna är påtagligt färre.

Ett flertal DAA läkemedel är nu godkända av den Europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA. Bland dessa finns nukleosidanalogen (NUC) sofosbuvir (Sovaldi). Vidare en ”andra” generationens proteashämmare (PI) simeprevir (Olysio), och NS5A-hämmaren daclatasvir (Daklinza) som numera ersatts av modernare droger. En kombinationstablett med sofosbuvir och NS5A-hämmaren ledipasvir under namnet Harvoni är godkänd sedan 2014 samt en kombination av 3 antiviraler, Viekirax; från AbbVie från januari 2015 som numera ersatts av Maviret (en proteas- och en NS5A-hämmare) från 2017. Viekirax består av en ritonavirbostrad proteashämmare (paritaprevir/ritonavir) koformulerad med en NS5A-hämmare (ombitasvir). Den tredje komponenten är en nonNUC (NNUC) dasabuvir (Exviera) i en separat tablett.

 

Nytt kunskapsunderlag för behandling av hepatit C utkom hösten 2017 och uppdaterades senast maj 2020 och september 2021 från Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) som gäller som svenska guidelines

Ett flertal kombinationsbehandlingar förutom Harvoni såsom Epclusa (sofosbuvir + velpatasvir), Zepatier (grazoprevir + elbasvir), Maviret (glecaprevir + pibrentasvir) samt trippelkombinationen Vosevi (sofosbuvir + voxilaprevir + velpatasvir) har nu tillkommit.

Epclusa består av nukleosidanalogen sofosbuvir kombinerat med velpatasvir, en modernare NS5A-hämmare än ledipasvir samformulerat i en tablett med pangenotypisk effekt. Zepatier består av kombinationen grazoprevir en proteashämmare och elbasvir en NS5A-hämmare från MSD/Merk och är indicerat för genotyp 1 och 4 men inte genotyp 2 eller 3.

Maviret från AbbVie är en kombination av en andra generationens proteas- och NS5A-hämmare med pangenotypisk effekt och medger för de flesta patienter endast 8 veckors behandling men tillhandahålls inte i Sverige.

Trippelkombinationen Vosevi från Gilead är pangenotypisk och innehåller 3 DAA-klasser och används främst som en rescue-terapi när tidigare DAA-behandlingar misslyckats.

 

Våra guidelines uppdaterades senast i maj 2020 och september 2021

De äldre 1:a generationens proteashämmare som lanserades 2011 (se boceprevir (Victrelis) och telaprevir (INCIVO) används inte längre när de nya proteashämmarna blivit tillgängliga, detsamma gäller också simeprevir. Detta p g a att de nya drogerna medger kortare behandlingstid, mindre biverkningar och har minst lika bra effekt. Numera rekommenderas bara följande moderna kombinations DAA: Harvoni, Epclusa, Zepatier, Maviret och Vosevi.

 

Under 2014-2017 tillkom mycket effektiva nya DAA för behandlingen av hepatit C
 

  1. Tillkomsten av en nukleotidanalog sofosbuvir (Sovaldi, tabl 400 mg) som en hörnpelare i den nya behandlingen med hög effekt, låg risk för resistensutveckling och en mer fördelaktig biverkningsprofil samt enkel oral dosering.
     
  2. En andra generationens proteashämmare (PI), simeprevir (Olysio), med enklare dosering, mindre risk för läkemedelsinteraktioner och färre biverkningar än första generationens PI:s, numera ersatt av modernare PI:s.
     
  3. Tillkomsten av den första NS5A-hämmaren, daclatasvir (Daklinza, Tabl 60 mg) med effekt på alla genotyper, hög effekt, låg biverkningsprofil men som ensam drog med stor risk för resistensutveckling, numera ersatt av modernare NS5A-hämmare.
     
  4. Tillkomsten av kombinationspreparatet Harvoni som består av sofosbuvir (400 mg) + NS5A-hämmaren ledipasvir (90 mg).
     
  5. Tillkomsten av Viekirax + Exviera (AbbVie 3D). Viekirax består av proteashämmaren paritaprevir/ritonavir + NS5A-hämmaren ombitasvir och Exviera av NNUC dasabuvir. Genom att kombinera DAA från 3 klasser uppnås hög effekt och minskar risken för resistensutveckling, numera ersatt av Maviret (se nedan).
     
  6. Zepatier (Merck) som består av en kombination av grazoprevir (en proteashämmare) + elbasvir (en NS5A-hämmare) koformulerade i en tablett.
     
  7. Epclusa som kombinerar sofosbuvir och velpatasvir (pangenotypisk NS5A-hämmare) som främst till skillnad från Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir) även ger täckning för genotyp 2 och 3.
     
  8. Maviret (AbbVie) som består av en pangenotypisk proteashämmare, Glecaprevir + en pangenotypisk NS5A-hämmare, Pibrentasvir en kombination med pangenotypisk effekt, täckande också genotyp 2 och 3. Kombinationen medger endast 8 veckors behandling för alla patienter utom de med avancerad cirros Child B och C. Maviret finns inte att använda i Sverige då inget avtal slutits med industrin. 
     
  9. Vosevi (Gilead) en trippelkombination som består av nukleotidanalogen sofosbuvir + NS5A-hämmaren velpatasvir nu också kombinerat med en proteashämmare Voxilaprevir med pangenotypisk effekt för flera patientgrupper utan cirros med endast 8 veckors behandling.



Generella egenskaper hos de nya DAA-klasserna

NA - nukleotidanalogen sofosbuvir har hög resistensbarriär och effekt på alla genotyper, få biverkningar och kan kombineras med flera andra nya DAA-klasser liksom peg-IFN och ribavirin.


NNA – icke nukleotidanaloger har låg resistensbarriär och varierande effekt på genotyper. Hittills finns endast dasabuvir från AbbVie på den svenska marknaden. NNA kan bara användas kombinerat med flera andra DAA-klasser och finns bara tillgängligt i AbbVies 3D kombination (Viekirax + Exviera).


Proteashämmare - de tidiga proteashämmarna som simeprevir (Olysio), boceprevir (Victrelis) och telaprevir (INCIVIO) har ersatts av senare generationer. Paritaprevir har effekt på genotyp 1 och 4 och är ritonavirboostrad varför man alltid måste kolla eventuella läkemedelsinteraktioner. Grazoprevir med god effekt på genotyp 1 och 4. Fördelarna med senare generationens PI är stora, däribland enklare dosering, en gång per dag, och färre biverkningar. Glecaprevir är en andra generationens PI med pangenotypisk effekt kombinderad med NS5A-hämmaren Pibrentasvir. Slutligen finns Voxilaprevir från Gilead som ingår i en trippelkombinationstablett Vosevi som ger pangenotypisk effekt.


NS5A-hämmare - Först att komma på marknaden blev daclatasvir (Daklinza). Nu finns också ledipasvir från Gilead i kombinationstabletten Harvoni och velpatasvir i kombinationstabletten Epclusa båda tillsammans med sofosbuvir. Meck har NS5A-hämmaren elbasvir som kombineras med proteashämmaren Grazoprevir, och AbbVie ombitasvir i kombinationstabletten Viekirax (används inte längre). NS5A-hämmare har få biverkningar, ges p.o. en gång per dag, resistensbarriären är låg, men effekten på alla genotyper är god. daclatasvir ska kombineras med främst ett annat läkemedel med hög resistensbarriär (peg-interferon, ribavirin eller sofobuvir). För ledipasvir, velpatasvir och ombitasvir gäller fasta kombinationer. För genotyp 1b finns behandling med en PI + dadatasvir registrerad i Japan. Andra halvåret 2017 tillkom en ny NS5A-hämmare; Pibrentasvir (AbbVie) i fast kombination med Glecaprevir (proteashämmare) som kombineras i en tablett Maviret som ger täckning för alla genotyper.


Terminologi
 

Med nya DAA-kombinationer blir behandlingen mycket effektivare så att de flesta patienter som får kombinationer av flera av dessa nya DAA-klasser blir HCV-RNA negativa inom några veckor och den absoluta majoriteten vid behandlingsvecka 4.

Tidigare kategorier för att gruppera behandlingssvar är:
 

  • vRVR (very rapid viral response) - När man uppnår HCV-RNA-nivåer under 1000 IU/mL efter endast en dos peg-IFN innan nästa dos ges efter 1 vecka.
     
  • RVR (rapid viral response) - När man uppnår HCV-RNA-negativitet efter 4 veckors behandling.
     
  • eRVR (extended RVR) – När man under telaprevir + SOC behandling uppnår HCV-RNA-negativitet vecka 4 som kvarstår till vecka 12 eller när man under boceprevir + SOC-behandling uppnår HCV-RNA-negativitet efter 4 veckors SOC behandling följt av 4 veckor med boceprevirtillägg (vecka 8) som under trippelterapi kvarstår till vecka 24.
     
  • EVR (early viral response)
     
  • pEVR (partial EVR) - När man uppnår 2 logaritmers nedgång i HCV-RNA från baseline vecka 12 men inte HCV-RNA-negativitet.
     
  • cEVR (complete EVR) - När man uppnår HCV-RNA-negativitet vecka 12.
     
  • Slow viral response - Innebär pEVR men HCV-RNA-negativitet först behandlingsvecka 24 (används bara under SOC behandling).
     
  • SVR (sustained viral response) - Innebär ett negativt HCV-RNA-test vid avslutad behandling och 6 månader därefter, vilket är synonymt med utläkning.

 

Numera talar man bara om ETR (end of treatment response) vanligen efter 8–12 veckors behandling samt SVR med ett tillägg av hur lång tid efter ETR HCV-RNA varit negativt. Samstämmigheten mellan SVR4, SVR12, SVR24 (HCV-RNA neg 4, 12 och 24 veckor efter behandlingsavslut) är med nya DAA-kombinationer nästan 99 % och numera godkänner läkemedelsverket därför SVR 12 som utläkning.

Begreppet RVR är inte relevant när IFN-fri behandling ges med en kombination av nya DAA-läkemedel. Således verkar HCV-RNA-nivår på < 15 IU/mL första gången behandlingsvecka 4, 8 eller 12 leda till samma SVR-frekvens (utläkning).

 

Kontraindikationer för kombinationsbehandling hos vuxna

Kontraindikationerna för de ovan beskrivna nya DAA-läkemedlen som kommit ut på marknaden är få varför de kan användas framgent också för avancerat leversjuka med cirros och för behandling av levertransplanterade patienter. Proteashämmare bör dock tills vidare inte användas på patienter med child B och är kontraindicerade för patienter med child C-cirros. Däremot är de utmärkta för child A-cirros-patienter.

 

Preparat
 

 

 

Behandlingsresultat i studier

Med flera kombinationer med nya DAA givet som IFN-fri behandling kan man förvänta sig SVR i mer än 95 % med i de flesta fall endast 8–12 veckors behandling. Det gäller för HCV mono-infekterade, HIV/HCV co-infekterade, cirrospatienter med god leverfunktion (lindrig Child A), och levertransplanterade med hepatit C relaps och god leverfunktion.


 

NU GÄLLANDE BEHANDLINGSREKOMMENDATIONER

 

(Från 2017, uppdaterade maj 2020 och september 2021)

Numera ska endast IFN-fri behandling erbjudas eftersom den ger mycket färre biverkningar än de tidigare använda IFN-innehållande behandlingarna.
 

  • Alla oberoende av fibrosstadium.
     
  • Alla med extrahepatiska manifestationer (t ex kryoglobulinemi, profyria cutanea tarda, HCV-orsakad njurskada).
     
  • Alla levertransplanterade.
     
  • De med svåra sociala/personliga biverkningar kan erbjudas behandling oberoende av fibrosstadium.
     
  • Kvinnor i behov av assisterad befruktning med IVF.
     
  • PWID där samtidig harm reduction ska ges.

 

 

Läkemedel
 

  • För PegIntron gäller enligt svensk konsensus 1 µg/kg kroppsvikt s.c. en gång per vecka under 24 veckor för infektioner med genotyp 2 och 3 och 1–1,5 µg per kg kroppsvikt s.c. en gång per vecka under 48 veckor för genotyp 1 och 4.
     
  • För Pegasys gäller att 135 µg s.c. en gång per vecka under 24 veckor är tillräckligt för infektioner med genotyp 2 och 3 och 180 µg s.c. en gång per vecka för genotyp 1 och 4, oberoende av kroppsvikt.
     
  • För ribavirin (Moderiba, Rebetol, Copegus) gäller 11 mg per kg kroppsvikt dagligen p.o. för infektioner med genotyp 2 och 3, och 13 mg/kg kroppsvikt för genotyp 1 och 4, vilket oftast motsvarar 1 000 mg per dag till patienter med vikt under 75 kilo och 1 200 mg per dag till patienter med vikt över 75 kg. Inte tillgängligt för närvarande i Sverige.
     
  • Telaprevir (INCIVO) ska inte användas.
     
  • Boceprevir (Victrelis) ska inte användas.
     
  • För sofosbuvir (Sovaldi) gäller 400 mg p.o. en gång dagligen i 8–12 (-24) veckor beroende på vilken patientkategori som behandlas. Endast 8 veckor räcker till patienter med fibrosstadium F3 och mindre för genotyp 1 vid kombination med ledipasvir. Avancerad F3 och F4 bör dock ges 12 veckors behandling.
     
  • För simeprevir (Olysio) gäller 150 mg p.o. en gång dagligen i 12 (-24) veckor beroende på vilken patientkategori som behandlas. Används idag endast i undantagsfall.
     
  • För daclatasvir (Daklinza) gäller 60 mg p.o. en gång dagligen i 12 (-24) veckor beroende på vilken patientkategori som behandlas.
     
  • För Harvoni (sofosbuvir 400 mg + ledipasvir 90 mg) gäller 1 tablett p.o. en gång dagligen i 12 (-24) veckor beroende på vilken patientkategori som behandlas. Endast 8 veckor räcker till patienter med fibrosstadium F3 och mindre för genotyp 1.
     
  • För AbbVie 3D (Viekirax + Exviera) gäller Viekirax p.o. en gång dagligen + Exviera 1 tablett 2 gånger dagligen i 12 (-24) veckor beroende på vilken patientkategori som behandlas, numera ersatt av Maviret.
     
  • Epclusa (Gilead) (sofosbuvir + velaptasvir) 1 tablett dagligen i 12 veckor pangenotypisk behandling.
     
  • Zepatier (Meck) (grazoprevir + elbasvir) 1 tablett dagligen i 12 (-16) veckor för genotyp 1 och 4.
     
  • Maviret (AbbVie) (glecaprevir + pibrentasvir) 3 tabletter dagligen i 8 veckor för alla fibrosstadier inklusive Child A cirroser utan andra komplicerande faktorer, men 12 veckor för cirrospatienter med Child B en pangenotypisk behandling. Inte tillgängligt i Sverige då avtal med Industrin saknas. 
     
  • Vosevi (Gilead) (sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir) 1 tablett dagligen i 8 veckor för fibrosstadium F3 och mindre, men 12 veckor för cirrospatienter, pangenotypisk behandling främst avsedd som rescue terapi vid tidigare misslyckad DAA-behandling.

 

 

Behandling med nya DAA-mediciner

Behandling med de nya tillgängliga DAA-drogerna förbättrar och förkortar behandlingen för alla genotyper och leder ändå till förväntad SVR (utläkning) i över 95 %.

Av hittills registerade proteashämmare har bara Glecaprevir och Voxilaprevir god effekt på infektioner med genotyp 2 och 3.

Genotyp 3 betraktades tidigare som den mest svårbehandlade genotypen särskilt om tidigare behandling misslyckats (null response), IL28B TT (en mutation på en gen som kodar för en variant av IL-28), resistensmutationer särskilt Y93H och cirros föreligger.

Numera är Maviret och Epclusa rekommenderade för genotyp 2 och 3 infektioner givet under 8 respektive 12 veckors behandling.

 

Behandling av HCV

Allmänt gäller att behandlingen med fördel ska vara
 

  • Enkel, dosera 1 gång per dygn
  • Kort, främst 8 veckor
  • Ribavirinfri för att minska biverkningar

 

 

Genotyp 1 och 4

Nya kombinationer som är lämpliga för behandling av genotyp 1:
 

 

 

Behandling av genotyp 2 och 3

Standardbehandling Epclusa under 12 veckor eller Maviret under 8 veckor (12 veckor för Child B cirros, kontraindicerat för Child C cirros) för närvarande saknas avtal med industrin för Maviret som från 2021 inte ingår i högkostnadsskyddet. 

 

Speciella patientgrupper

För behandling av patienter som är co-infekterade med HIV/HCV gäller samma behandling som för mono-infekterade men hänsyn måste tas till eventuell läkemedelsinteraktioner. Man bör alltid kolla samtliga läkemedel och om interaktioner föreligger genom en analys av läkemedelsinteraktioner på Liverpools databas för läkemedelsinteraktioner länk.

 

Levertransplanterade

För levertransplanterade har behandlingsalternativen med DAA-läkemedel förbättrat situationen dramatiskt. Således kan man behandla levertransplanterade både före och efter transplantationen med ovan angivna IFN-fria behandlingsalternativ. Man bör alltid kolla samtliga läkemedel och om interaktioner föreligger genom en analys av läkemedelsinteraktioner på Liverpools databas för läkemedelsinteraktioner länk.

 

Monitorering

För monitorering under behandling hänvisas till Läkemedelsverkets kunskapsunderlag för HCV-behandling samt de nya guidelines som finns på referensgruppen för antiviral terapis (RAV) hemsida.

Monitorering med IFN-fri behandling med de nya DAA-läkemedlen blir mycket enklare eftersom biverkningarna då blir mycket färre.

WHO har satt upp globala mål för eliminering av hepatit C och med de mest effektiva nya pangenotypiska DAA läkemedlen kan behandlingen förenklas för att lättare nå dessa mål. På okomplicerade hepatit C patienter utan avancerad leverskada kan man således efter verifierad viremisk HCV infection ge behandling och endast följa upp patienten 12 veckor efter avslutad behandling för att verifiera utläkning (RAV uppdaterade riktlinjer maj 2020 och september 2021).

 

Friskförklaring

För friskförklaring efter genomgången behandling krävs normaliserade ALAT-värden samt ett negativt HCV-RNA-test vid avslutad behandling samt 12 veckor (eventuellt också 24 veckor) efter avslutad behandling.

Mycket få patienter (< 1 %) av de som är HCV-RNA-negativa med normala transaminaser 12 veckor efter avslutad behandling får återfall. Ett negativt HCV-RNA-prov taget redan 4 veckor efter avslutad behandling ger också en stark indikation på läkning då detta har en 99 % överensstämmelse med ett prov taget 12 och 24 veckor efter avslutad behandling (Hepatology 2015; 61:41-45).

 

När ska behandlingen avbrytas vid uteblivet svar?

Behandlingen med de nya DAA-läkemedlen är så effektiv att de allra flesta svarar på behandlingen. Tidigare använda begrepp som RVR är således inte gångbara när man ger IFN-fri behandling. I själva verket tycks HCV-RNA-resultat vecka 4 eller vecka 8 på < 25, < 15 eller negativt inte påverka det slutliga SVR-resultatet, alla tycks svara lika bra.

Standardtestning av HCV-RNA blir således före behandling, ETR samt uppföljning 12 veckor efter avslutad behandling. Vid den förenklade modellen kan ETR provet utgå och eventuellt ett serum frysas för analys bara om SVR 12 provet skulle vara positivt.

 

Stoppregler
 

  • Med de nya IFN-fria behandlingarna bör man noggrant överväga bristande följsamhet om inte HCV-RNA blir negativt (< 15 IU/mL HCV RNA) inom 8 veckor efter inledd behandling.

 

 

 

BIVERKNINGAR

 

Är generellt få med de nya DAA-läkemedlen varför även avancerat leversjuka kan behandlas. För detaljer hänvisas till respektive preparats produktresumé och FASS-text.

 

Läkemedelsinteraktioner

Det är helt nödvändigt att ha en fullgod kännedom om alla patienters samtliga mediciner (för högt blodtryck, blodfetter, psykiatriska diagnoser m m) inklusive rekreationsdroger och hälsokostpreparat. Detta då flera kan interagera med de nya DAA läkemedlen via leverns CYP P450 enzymer och transportproteiner.

Alla läkemedel måste kollas mot Liverpool-databasen, se länk, där givna DAA-läkemedel och patientens egna läkemedel markeras.

Databasen ger svar som ett trafikljus:

  • Rött kan inte användas
  • Grönt OK
  • Orange där man måste överväga om säkrare alternativ finns och då byta till dessa eller om läkemedlet kan undvaras de vanligen 12 veckor som den IFN-fria behandlingen ges.

    Det senare gäller t ex lipidsänkande läkemedel som interagerar över CYP 450 3A systemet.

 

 

ICD-10

Kronisk hepatit C B18.2

 
Sjukskrivning

Länkar till försäkringsmedicinskt beslutsstöd från Socialstyrelsen:
B18 Kronisk virushepatit


Behandlingsrekommendation enligt NT-rådet för icke cirros

Genotyp 1 och 4 i första hand Zepatier 12 veckor. I andra hand Harvoni, Maviret (8 veckor), Epclusa (12 veckor).

Genotyp 2 och 3 i första hand Epclusa (12 veckor). I andra hand Maviret (8 veckor).

Maviret rekommenderas inte längre annat än i undantagsfall vid komplicerade infektioner med resistensproblematik då AbbVie från augusti 2019 frångått rabattöverenskommelsen p g a parallellimport med åtföljande ersättningsproblem.

 

Referenser

Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn 2017 (uppdaterad maj 2020 och september 2021) – Behandlingsrekommendation. Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV). Länk

Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn 2017 – Bakgrundsdokumentation. Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV). Länk

AASLD HCV Guidelines Hepatology 71, 686-721, 2020. Länk

EASL guidelines. Recommendations for treatment of hepatitis C 2018. Journal of Hepatology 69. 461-511, 2018. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Lediga jobb

Prenumerera på våra nyhetsbrev