Vanlig variabel immunbrist (CVID)

BAKGRUND

CVID är en relativt vanlig form av primär immunbrist, med en förekomst om ungefär 1 på 20 000 personer. CVID kännetecknas av låga nivåer av immunglobuliner (antikroppar), vilket leder till en ökad infektionskänslighet. Graden och typen av brist på immunglobuliner och det kliniska förloppet varierar från patient till patient, därav ordet "variabel". 

Sjukdomsdebut sker oftast i 10–30 års ålder, men även yngre (> 4 år) och äldre kan insjukna. Både män och kvinnor kan drabbas av CVID. Cirka 20 % av patienterna där diagnosen ställs i vuxen ålder har haft symtom av sjukdomen redan i barndomen.

Etiologi

Patienter med CVID har oftast normalt antal av de lymfocyter som producerar antikroppar (B-lymfocyter) men dessa celler verkar misslyckas att genomgå normal utmognad till plasmaceller. Plasmaceller är de celler som producerar de olika typerna av immunglobuliner. 

De genetiska orsakerna till CVID är till stor del okända, men nyare studier har påvisat genetiska förändringar hos ett fåtal patienter. Exempel är förändringar i generna TACI, ICOS och BAFF-R, men orsakssambandet är inte självklart eftersom vissa av dessa förändringar kan återfinnas även hos personer med normala nivåer av immunglobuliner. 

Eftersom förändringar i olika gener är mycket sällsynta, är genetisk testning vanligen inte indicerat vid insjuknande i tonåren eller i vuxenålder. Vid insjuknande i barndomen är det viktigt att utesluta monogena immunbrister.

SYMTOM

Sjukdomsdebut sker oftast vid 10–30 års ålder, men även yngre och äldre kan insjukna. Vanligaste orsaken till att patienterna söker eller blir utredda är återkommande infektioner. I PM Varningstecken för primär immunbrist (PID) hos vuxna och Varningstecken för primär immunbrist (PID) hos barn finns exempel på infektioner/symtom som kan vara tecken till immunbrist.


Infektioner

• Upprepade/lÃ¥ngdragna bakteriella luftvägsinfektioner, framförallt med pneumokocker och okapslade H. influenzae samt Moraxella catarrhalis
  
  
• Kronisk kolonisering med okapslade H. influenzae i luftvägar och konjunktiva
  
  
• Ökad risk för allvarliga bakteriella infektioner som pneumoni, sepsis och meningit
  
  
• Ökad frekvens av tarminfektioner
  
  
• Infektioner med olika mykoplasmaarter i luftvägar, urinvägar och leder

Icke-infektiösa symtom

• Ökad frekvens av lungsjukdom/lungskada som bronkiektasier
  
  
• Ökad förekomst av mÃ¥nga autoimmuna sjukdomar, fr a ITP och AHA
  
  
• Ökad risk för granulomutveckling (sarkoidosliknande förändringar), vanligast i lungor, lymfkörtlar, lever och mjälte
  
  
• Lymfoproliferation med förstoring av mediastinala och abdominella lymfkörtlar samt splenomegali. Lymfocytär infiltration i lunga, tarm och hjärna
  
  
• Enteropati (kronisk diarré, malabsorption, icke-glutenorsakad villusatrofi, IBD-liknande tarmsjukdom)
  
  
• Ökad risk för leversjukdom sÃ¥som nodulär regenerativ hyperplasi (NRH), icke cirrotisk portal hypertension
  
  
• Viss ökad risk för malignitet (fr a lymfom och ventrikelcancer)
  
  
• Encefalit av oklar genes möjligen pÃ¥ basen av infektion (t ex enterovirus) eller autoimmun process. Ofta lÃ¥ngsamt insjuknande där symtomen kan vara vaga t ex utvecklingsförsening och skolsvÃ¥righeter
  
  
• Leukocyter och trombocyter kan vara sänkta
  
  
• Antalet perifera B-lymfocyter (CD19) kan variera
  
  
• Nedsatt funktion och/eller nedsatt antal av T-lymfocyter kan förekomma
  
  
• (om CD4 < 0,2 x 10⁹/L överväg diagnosen LOCID = late onset combined immunodeficiency)

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Se PM Differentialdiagnoser vid IgG- och/eller IgA-brist.

UTREDNING

Kontakta gärna specialist inom primära immunbrister för råd kring utredning.

Obligatoriska fynd för att ställa diagnosen CVID är:

1. Minst 1* av de följande kliniska tecknen:
   
   
   • Infektioner
   • Autoimmunitet
   • Lymfoproliferation
     
     
2. IgG under laboratoriets nedre referensvärde (uppmätt minst 2 gånger, med minst 3 veckors mellanrum)
   
   
3. IgA och/eller IgM under laboratoriets nedre referensvärde
   
   
4. Nedsatt antikroppssvar efter vaccinationer eller genomgången infektion
   
   
5. Andra orsaker till hypogammaglobulinemi är exkluderade, v g se kapitlet Differentialdiagnoser
   
   

* Diagnosen kan ställas även på asymtomatiska patienter om de uppfyller kriterierna 2–5, fr a vid familjeutredning.

Laboratorieprover

• Hb, LPK, diff, TPK
• SR, CRP
• ALAT, ASAT, LD, ALP
• S-kreatinin
• Urinsticka
• S-elfores (med kvantifiering av alfa-1-antitrypsin och albumin)
• B12 och folat
• TSH och T4
• Funktionell analys av komplement
• S-IgG, S-IgA, S-IgM
• S-anti-IgA
• S-IgG-subklasser (IgG1, IgG2, IgG3 och IgG4)
• Lymfocytpopulationer: T-, B- och NK-celler enligt panelerna nedan

Immunologiska markörer vid CVID

Immunfenotypning av lymfocyter utförs för att identifiera CVID-patienter med risk för ett allvarligare kliniskt förlopp.

B-celler

Analys av B-cellsmarkörer görs enligt Freiburgpanelen (CD19, IgM, IgD, CD27, CD21, CD38)

Vid CVID kan följande ses:

• LÃ¥gt antal switchade minnes-B-celler (IgM- IgD- CD27+)
• Ökat antal aktiverade B-celler (CD21^low, CD38^low)
• Ökat antal transitionella B-celler (CD38^high, IgM^high)

T-celler

Analys av markörer av minnes- och naiva T-celler (CD4, CD8, CD45RA, CCR7) samt regulatoriska T-celler, T_reg (CD4, CD25, CD127).

Vid CVID kan följande ses:

• Minskat antal naiva Th-celler (CD4+, CD45RA+, CCR7)
• Minskat antal Treg (CD4+, CD25^high, CD127^low/-)

Tolkning av analysresultat

• LÃ¥g andel switchade minnes B-celler (< 2 %) korrelerar med ökad risk för splenomegali och granulombildning, möjligen även med kronisk lungsjukdom och autoimmunitet
  
  
• Hög andel transitionella B-celler (> 9 %) korrelerar med lymfadenopati
  
  
• Hög andel av aktiverade B-celler (CD21^low > 10 %) korrelerar med splenomegali
  
  
• LÃ¥g andel naiva CD4-celler (< 10 %) korrelerar med lymfoproliferativ sjukdom och splenomegali
  
  
• Minskad andel Treg korrelerar med autoimmuna cytopenier

Övriga undersökningar

• Vikt hos vuxna, tillväxtkurva hos barn
  
  
• DT thorax och övre buk med frÃ¥geställning tymom, patologiska lymfkörtlar och granulom i lever och mjälte. HRCT lungor vid misstanke om lungskada. DT kan ersättas av lungröntgen och ultraljud buk hos patienter med milda symtom
  
  
• Lungfunktion (dynamisk och statisk spirometri samt diffusionskapacitet och, där det finns tillgÃ¥ng, inertgasutsköljning)
  
  
• Benmärgsundersökning (uteslut malignitet och frÃ¥ga efter antalet plasmaceller)

Efter individuell bedömning

• DT sinus
• Screening för subklasspecifik antikroppsbrist

Vid luftvägsinfektion

• NPH- och/eller sputumodling
• Mykoplasma species (PCR)

Vid tarmsymtom

• Fecesodling
  
  
• Feces-PCR-analys för protozoer eller fecesmikroskopi (cystor och maskägg)
  
  
• Vid misstanke om Giardia och negativ PCR eller fecesmikroskopi, tag px frÃ¥n duodenum
  
  
• Clostridium difficile-cytotoxin
  
  
• Överväg inflammatorisk tarmsjukdom, proteinförlorande enteropati och celiaki

Vid urinvägssymtom

• Urinsticka/odling
• Mykoplasma hominis/Ureaplasma urealyticum PCR och/eller odling (i urin)

BEHANDLING

Samtliga patienter med CVID skall erhålla immunglobulinbehandling med syftet är att reducera antalet infektioner och därmed åtföljande organskada. Förekomst av anti-IgA-antikroppar utgör inget hinder för subkutan immunglobulinbehandling, men vid intravenös behandling bör försiktighet iakttas.

Immunoglobulinbehandling

Kontakta gärna specialist inom primära immunbrister.

De flesta patienterna behandlas subkutant. Intravenös behandling kan övervägas i speciella fall. Rekommenderad dos är 100 mg immunglobulin per kilo kroppsvikt/vecka. I vissa fall, vid t ex ökade förluster av S-IgG, särskilt vid inflammatorisk tarmsjukdom, kan dosen behöva ökas. Målet med behandling bör vara att patienten når serum-IgG om minst 7g/L.

Initialt kan man ge behandlingen tätare för att snabbt höja S-IgG-nivåerna, t ex genom dagliga subkutana infusioner (100 mg per kg kroppsvikt) under fem dagar, därefter veckovisa infusioner enligt ovan.


Övrig behandling

• Vid behov kontakt med fysioterapeut, dietist, kurator, lungspecialist och/eller gastroenterolog
  
  
• Vid granulom överväg steroider
  
  
• Vid tecken pÃ¥ bakteriell luftvägsinfektion bör man vara liberal med antibiotika och med lÃ¥ng behandlingstid

Efter enskild bedömning kan det vara aktuellt att ge vaccination mot pneumokocker, H. influenzae typ B och influensa, då detta hos vissa patienter kan minska infektionsfrekvensen.

UPPFÖLJNING

Vid immunglobulinbehandling bör behandlande läkare kontrollera patienten minst 2 gånger första året, därefter räcker med årliga kontroller. Utvärdering av infektionsfrekvens och eventuellt nytillkomna symtom som tecken på autoimmunitet, ledsjukdom och inflammatorisk tarmsjukdom bör ske vid varje besök.

Prover som bör följas:

• S-IgG, S-IgA och S-IgM
• Hb, LPK, diff och TPK
• ASAT, ALAT, LD och ALP
• S-kreatinin
• CRP

Vart 3:e år, om inte kliniskt motiverat dessförinnan:

• Lungfunktion

PROGNOS

I två långtidsstudier som har följt patienter i över fyra decennier har mortaliteten varit drygt 19 %. Incidensen av svåra bakteriella infektioner med dödlig utgång har minskat dramatiskt i takt med att patienterna har fått adekvat behandling med immunglobulin, vilket medför att den ökade mortaliteten främst beror på komplikationerna av kronisk lungsjukdom och maligniteter. Långtidsöverlevnaden är bäst för dem som endast har infektiösa komplikationer (ca 95 %) jämfört med de som har andra, icke infektiösa komplikationer (ca 42 %).

Patienter med CVID kan utveckla olika former av autoimmuna sjukdomar, samt inflammatoriska eller granulomatösa tillstånd som kan behöva immunsuppressiv behandling.

Patienter med CVID ska genomgå all åldersanpassad cancerscreening och dessutom övervakas för tecken och symtom på lymfom.

ICD-10

Vanlig variabel immunbrist med övervägande anomalier i B-cellernas antal och funktion D83.0

Referenser

Ardeniz Ö, Cunningham-Rundles C. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2009;133:198-207. Länk

Berger M. Principles of and advances in immunglobulin replacement therapy for primary immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am 2008;28:413-37. Länk

Bonilla FA, Barlan I, Chapel H, et al . International Consensus Document (ICON): Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4:38-59. Länk

Chapel H, Lucas M, Lee M, et al. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes. Blood 2008;112:277-86. Länk

Chapel H, Prevot J, Gaspar HB, Espanol T, Bonilla FA, Solis L et al: PRIMARY IMMUNE DEFICIENCIES – PRINCIPLES OF CARE. Frontiers in Immunology 2014, 5. Länk

Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 Patients. Clin Immunol 1999;92:34-48. Länk

Eijkhout HW, van Der Meer JW, Kallenberg CG, et al. The effect of two different dosages of intravenous immunglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. A randomized, double-blind, multicenter crossover trial. Ann Intern Med 2001;135:165-74. Länk

Gathmann B, Mahlaoui N, Ceredih, Gerard L, Oksenhendler E, Warnatz K et al: Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014, 134(1):116-126 e111. Länk

Misbah S, Kuijpers T, van der Heijden J, Grimbacher B, Guzman D, Orange J.: Bringing immunoglobulin knowledge up to date: how should we treat today? Clin Exp Immunol. 2011 Oct;166(1):16-25 Länk

Mouillot G, Carmagnat M, Gérard L, et al. B-cell and T-cell phenotypes in CVID patients correlate with the clinical phenotype of the disease. J Clin Immunol. 2010;30:746-55. Länk

Jolles S: The variable in common variable immunodeficiency: a disease of complex phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract 2013, 1(6):545-556; quiz 557. Länk

Orange JS, Grossman WJ, Navickis RJ, et al. Impact of trough IgG on pneumonia incidence in primary immunodeficiency: a meta-analysis of clinical studies. Clin Immunol 2010;137: 21–30. Länk

Quinti I, Soresina A, Spadaro G, et al. Long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2007; 27:308-16. Länk

Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C: Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood 2012, 119(7):1650-1657. Länk

Touw CM, van de Ven AA, de Jong PA, Terheggen-Lagro S, Beek E, Sanders EA et al: Detection of pulmonary complications in common variable immunodeficiency. Pediatr Allergy Immunol 2010, 21(5):793-805. Länk

Urschel S, Kayikci L, Wintergerst U, Notheis G, Jansson A, Belohradsky BH: Common variable immunodeficiency disorders in children: delayed diagnosis despite typical clinical presentation. J Pediatr 2009, 154(6):888-894. Länk

Wehr C, Kivioja T, Schmitt C, Ferry B, Witte T, Eren E, et al. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood 2008;111:77-85. Länk

Yong P, Tarzi M, Chua I, et al. Common variable immunodeficency: An update on etiology and management. Immunol Allergy Clin North Am 2008;28:367-386. Länk

Yong PL, Orange JS, Sullivan KE: Pediatric common variable immunodeficiency: immunologic and phenotypic associations with switched memory B cells. Pediatr Allergy Immunol 2010, 21(5):852-858. Länk