IgG-subklassbrist

BAKGRUND

Immunglobulin G (IgG) består av av 4 olika isotyper eller subklasser med olika egenskaper. De är numrerade efter deras serumkoncentrationer. IgG1 omfattar 60–70 % av den totala mängden IgG, IgG2 20–30 %, IgG3 5–8 % och IgG4 1–4 % hos vuxna. Det finns en åldersberoende normalvariation av IgG-subklassnivåerna. Vuxna nivåer av IgG1 nås vid fem års ålder, medan vuxna nivåer av IgG2, IgG3 och IgG4 ofta inte uppnås förrän i tonåren. 

Alla fyra IgG-subklasserna fungerar som opsoniner – de binder till mikroorganismer och underlättar fagocytos. Antikroppssvar på bakteriella polysackarid-antigener är huvudsakligen av IgG2 typ, medan svar på andra bakteriella antigen och virala antigener består främst av IgG1 och IgG3. Lågt/omätbar IgG4 saknar klinisk relevans.

De flesta individer som saknar en eller flera IgG-subklasser är asymtomatiska och det finns rapporter om patienter med total brist av en eller flera subklasser (kombinationer av IgG1, IgG2, IgG4 och IgE eller IgA) som är friska och infektionsfria. 

Låga IgG-subklassnivåer kan hittas i lika stor utsträckning hos både män och kvinnor.

Etiologi

Det är inte känt vilka exakta genetiska förändringar som ger upphov till IgG-subklassbrister.

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

Återkommande öron- och bihåleinflammationer, luftrörskatarr och lunginflammationer är de vanligaste sjukdomarna hos personer med IgG-subklassbrist men ingen direkt orsak och verkan-relation finns fastställd i litteraturen. 

Definitionen av IgG-subklass-brist är låga nivåer (mätt minst två gånger) av en eller flera IgG-subklasser (lägre än medelvärdet - 2 standardavvikelser för åldersgruppen) med normal IgG-nivå. 

Med denna definition finns det således låga nivåer av en eller flera IgG-subklasserna hos 2,5 % av befolkningen. Med denna höga prevalens så krävs därför också för diagnosen  IgG-subklassbrist även ökad infektionsfrekvens och nedsatt antikroppsproduktion (som vanligen visas genom uteblivet/dåligt vaccinsvar) hos en patient utan påvisbar T-cellsdefekt.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Se PM Differentialdiagnoser vid IgG och eller IgA brist.

UTREDNING

Anamnes

• Patienten ska föra infektionsdagbok under minst 3-6 mÃ¥nader

Status

Det finns inga specifika fynd som föranleder misstanke om IgG subklassbrist, patienterna har symtom enligt ovan.  

Prover

Prover att ta vid misstanke om immunbrist:

• Hb, LPK, Diff och TPK
• S-IgG, S-IgA, S-IgM
• S-elfores (med kvantifiering av alfa-1-antitrypsin och albumin)
• S-IgG-subklasser (IgG1, IgG2, IgG3 och IgG4)
• S-kreatinin
• ASAT, ALAT, LD och ALP
• B12 och folat
• TSH och T4
• Lymfocytmarkörer (CD3, CD4, CD8, CD19 och CD16/56)

Kontakta gärna specialist inom primära immunbrister. Relevanta odlingar måste alltid tas innan eventuell behandling med antibiotika (se nedan).

Övriga undersökningar

• Vikt hos vuxna, tillväxtkurva hos barn
• Lungfunktion (dynamisk och statisk spirometri)
• Screening för subklasspecifik antikroppsbrist
• Screening för komplementbrist
• Vaccination mot pneumokocker och/eller HiB, med mätning av antikroppssvaret före och 3–6 veckor efter vaccinationen

Vid luftvägsinfektion

• NPH- och/eller sputumodling
• Lungröntgen och DT sinus

BEHANDLING

Vid tecken på bakteriell luftvägsinfektion hos patienter med IgG-subklass-brist bör man vara liberal med antibiotika. Hos vissa patienter kan även antibiotikaprofylax behövas.

Efter enskild bedömning kan det vara aktuellt att ge vaccination mot pneumokocker och influensa, då detta hos vissa patienter kan minska infektionsfrekvensen.

Om ovanstående behandlingsstrategi inte lyckas bör försök med intravenös eller subkutan immunglobulinsubstitution under minst 6–12 månader göras.

Indikation för immunglobulinbehandling

Inför eventuell immunglobulinbehandling måste behandlingsbehovet dokumenteras.

• Patienten skall föra infektionsdagbok
  
  
• ≥ 4 antibiotikakrävande luftvägsinfektioner Ã¥rligen
  
  
• Underliggande tecken pÃ¥ lungsjukdom/lungskada stärker behandlingsindikationen
  
  
• I övrigt efter individuell bedömning

Immunglobulinbehandling

• Rekommenderad initial dos är 100 mg per kg kroppsvikt/vecka. Vid tillfredställande kliniskt svar kan dosen försöksvis sänkas till 50 mg per kg kroppsvikt/vecka. Det finns dock inga studier som visar pÃ¥ effekt för den lägre dosen pÃ¥ 50 mg/kg/vecka, men det finns klinisk erfarenhet frÃ¥n flera kliniker att vuxna patienter med IgG-subklassbrist har svarat tillfredsställande pÃ¥ den lägre dosen.
  
  
• Vid svÃ¥r lungskada och fortsatt hög bakteriell infektionsfrekvens kan immunglobulindosen behöva ökas till 150–200 mg per kg kroppsvikt/vecka.

Utvärdering av behandlingseffekt

• Innan immunglobulinbehandling pÃ¥börjas skall patienten informeras om att denna planeras under en begränsad tid, vanligen 12–18 mÃ¥nader. Därefter görs ett uppehÃ¥ll i behandlingen för att utvärdera effekten. UppehÃ¥llet bör vara minst 6 mÃ¥nader, om möjligt längre.
  
  
• Patienten skall föra infektionsdagbok. Bakteriella infektioner skall vara odlingsverifierade.
  
  
• Patienter med gravt nedsatt lungfunktion (FEV1 < 30 %) och positivt terapisvar pÃ¥ immunglobulinbehandling är undantagna frÃ¥n behandlingsuppehÃ¥ll.
  
  
• Vid ökad frekvens av antibiotikakrävande luftvägsinfektioner (se ovan) under behandlingsuppehÃ¥llet Ã¥terinsättes immunglobulinbehandlingen tidigare. Indikationen stärks för Ã¥terinsättande om patienten har underliggande lungsjukdom, t ex astma, KOL eller om lungfunktionen försämras.
  
  
• Efter individuell bedömning kan ett nytt kontrollerat behandlingsuppehÃ¥ll vara lämpligt att överväga efter 3–5 Ã¥r. Därefter kan eventuellt ytterligare behandlingsuppehÃ¥ll göras med längre tidsintervall efter individuell bedömning.
  
  Med kontrollerat behandlingsuppehåll menas att patienten följs med infektionsdagbok och regelbundna kontroller samt att man söker dokumentera alla infektioner med i första hand luftvägsodlingar (sputum och NPH) och vid behov blodprover (CRP och LPK) samt röntgen.

Övrig behandling

Vid behov kontakt med fysioterapeut, dietist och/eller kurator.

UPPFÖLJNING

Vid immunglobulinbehandling

Kontroll rekommenderas efter 6 och 12 månader och därefter som årliga kontroller.

• Dalvärde av S-IgG, S-IgA och S-IgM
• Hb, LPK, diff och TPK
• ASAT, ALAT, LD och ALP
• S-kreatinin
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens

Utan immunglobulinbehandling

Patient med symtom

1–3 års intervall beroende på den kliniska bilden:

• S-IgG, S-IgA och S-IgM
• S-IgG-subklasser (IgG1, IgG2, IgG3 och IgG4)
• Hb, LPK, diff och TPK
• ASAT, ALAT, LD och ALP
• S-kreatinin
• CRP
• Utvärdering av infektionsfrekvens
• Lungfunktion

Patient utan symtom

• Skall informeras om komplikationer till immunbristen
• Ã…terbesök vid behov

PROGNOS

Den kliniska bilden av IgG subklassbrist är mycket varierande och i väldigt många studier har man inte gjort skillnad på patienter med symtom och de utan symtom, därför är det svårt att ge prognos om mortalitet och/eller morbiditet.

Patientens ålder samt nivån av IgG subklassbrist kan ge viss vägledning:

• Barn under 6 Ã¥rs Ã¥lder normaliserar oftast sin subklassbrist medan äldre barn och vuxna mest sannolikt kommer att ha kvar sin brist
  
  
• Total subklassbrist normaliseras sällan, oavsett patientens Ã¥lder

ICD-10

Selektiv brist på immunglobulin G -subklasser D80.3

Referenser

Abdou NI, Greenwell CA, Mehta R, et al. Efficacy of intravenous gammaglobulin for immunoglobulin G subclass and/or antibody deficiency in adults. Int Arch Allergy Immunol 2009;149:267-274. Länk

Abrahamian F, Agrawal S, Gupta S. Immunological and clinical profile of adult patients with selective immunoglobulin subclass deficiency: response to intravenous immunoglobulin therapy. Clin Exp Immunol 2010;159:344-350. Länk

Barton JC, Bertoli LF, Barton JC, et al. Selective subnormal IgG3 in 121 adult index patients with frequent or severe bacterial respiratory tract infections. Cell Immunol. 2016 Jan;299:50-7. Länk

Barton JC, Bertoli LF, Barton JC, et al. Selective Subnormal IgG1 in 54 Adult Index Patients with Frequent or Severe Bacterial Respiratory Tract Infections. J Immunol Res. 2016;2016:1405950. Länk

De Gracia J, Rodrigo MJ, Morell F, et al. IgG subclass deficiencies associated with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:650-655. Länk

Kidon Iancovici M, Handzel TZ, Schwartz R, et al. Symtomaptic hypogammaglobulinemia in infancy and childhood – clinical outcome and in vitro immune responses. BMC Fam Prac 2004;23:1-7. Länk

Kim JH, Park S, Hwang YI, et al. Immunoglobulin G Subclass Deficiencies in Adult Patients with Chronic Airway Diseases. J Korean Med Sci. 2016 Oct;31(10):1560-5. Länk

Kutukculer N, Neslihan Eder K, Ozlem D, et al. Increases in serum immunoglobulins to age- related normal levels in children with IgA and/or IgG subclass deficiency. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:167-173. Länk

Olinder-Nielsen AM, Granert C, Forsberg P, et al. Immunoglobulin prophylaxis in 350 adults with IgG subclass deficiency and recurrent respiratory tract infections: A long-term follow- up. Scand Infect Dis 2007;39:44-50. Länk

Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T: IgA and/or IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage. J Investig Allergol Clin Immunol 2005, 15(1):69-74. Länk

Schatorjé EJ, de Jong E, van Hout RW, et al. The Challenge of Immunoglobulin-G Subclass Deficiency and Specific Polysaccharide Antibody Deficiency- a Dutch Pediatric Cohort Study. J Clin Immunol. 2016 Feb;36(2):141-8. Länk

Siber GR, Schur PH, Aisenberg AC, Weitzman SA, Schiffman G: Correlation between serum IgG-2 concentrations and the antibody response to bacterial polysaccharide antigens. N Engl J Med 1980, 303(4):178-182. Länk