Hereditärt angioödem

BAKGRUND
 

Hereditärt angioödem (HAE) är en ärftlig autosomal dominant sjukdom, vilket innebär att båda könen drabbas i samma frekvens och att man kan förvänta sig att 50 % av barnen ärver genen. Hittills har mer än 450 genetiska varianter noterats. Frekvensen uppskattas till 1/50 000 varav nymutationer utgör en betydande del, ca 25 % av antalet sjukdomsfall. Mutationerna drabbar nivån eller funktionen av komplementfaktorn C1-esterasinhibitor (C1-INH).

Sjukdomen orsakas av vätskeutträde från blodkärlen ut i underhuden eller slemhinnor och medieras av aktiverade bradykininreceptorer.

Insjuknande sker hos 50 % före 10 års ålder hos såväl flickor som pojkar och praktisk taget alla har utvecklat sjukdomen före 25 års ålder. Östrogen bidrar starkt till att utlösa och försvåra sjukdomsbilden och kopplat till detta gäller att kvinnor drabbas svårare än män.


Indelning
 

• HAE I, har sänkt nivÃ¥ av C1-INH (85 %).
   
• HAE II, har sänkt, normal eller förhöjt nivÃ¥ av C1-INH, men nedsatt funktion (15 %).
   
• HAEnC1-INH, har normal nivÃ¥ och funktion av C1-INH samt C4 (Betschel et al 2019), och kallades tidigare för HAE typ III. Diagnosen HAEnC1-INH kräver normala nivÃ¥er och funktion av sÃ¥väl C1INH som C4 och fanns 2018 hos ca 200 kända familjer. Diagnosen bestÃ¥r i dagsläget av fem undergrupper där U-HAE representerar ca 60 % och HAE-FXII 30 % av alla kända fall:
  
  - U-HAE, har okänd orsak. Diagnosen kräver känd hereditet och normala värden enligt ovan och att kända mutationer enligt nedan är uteslutna (Bork et al 2000).
  
  - HAE-FXII, orsakas av mutation i genen för koagulationsfaktor 12 (FXII) (Bork et al 2000).
  
  - HAE-PLG, orsakas av mutation i genen för plasminogen (Bork et al 2017).
  
  - HAE-ANGPT1, orsakas av mutation i genen för angiopoetin1 (Bafunno et al 2017).
  
  - HAE-KNG1, orsakas av mutation i genen för kininogen1 (Bork et al 2019).
  
  
  

SYMTOM
 

• Smärtsamma subkutana svullnader utan svÃ¥r klÃ¥da
  Främst där hud och slemhinnor möts. De kan finnas var som helst på kroppen men sällan enbart i ansiktet, frånsett HAEnC1-INH där man oftare ser en lokalisation till huvud och hals.
   
• Mycket svÃ¥ra buksmärtor
  Kan uppfattas som akut buk och flera patienter har också blivit opererade.
   
• Larynxödem
  Mycket allvarligt, kan komma utan förvarning under hela livet. I princip alla HAE-patienter riskerar att uppleva larynxödem någon gång, många flera gånger. Svullnader i larynx ledde tidigare ofta till kvävning hos ca 30 %.
   
• Erytema marginatum
  En hönsnätsliknande rodnad som kan misstolkas som urtikaria men har inte alls samma svåra klåda och saknar de klassiska kvaddlarna. Erytemet kommer ofta som prodromalsymtom hos upp till 60 %.
   
• Anfallstyp
  Anfallen stegras vanligen under många timmar och pågår obehandlade under 3-5 dagar.

Sjukdomens svårighetsgrad bestäms inte alls av genotypen. Cirka 10 % av de som har de förändrade generna får aldrig några anfall. Sjukdomsbilden är således mycket varierande och kan hos den enskilda patienten även variera över tid från 1 anfall per vecka.


 

UTLÖSANDE FAKTORER
 

• Trauma
  Olycksfall, lagsporter med kroppskontakt, endoskopier, kirurgiska och ortopediska operationer samt större dentala åtgärder.
   
• Stress
  Arbetsorsakade: inför examina, mobbning eller vantrivsel.
  Socialt orsakade: inför viktiga åtaganden såsom semesterresor, bröllop etc.
   
• Infektioner
  Vanligast med viroser och bakteriella infektioner men även parasitära infektioner förekommer.
   
• Läkemedel
  Särskilt östrogen, såväl för kvinnor som för män, dipeptidas-4- och neprilysinhämmare, ACE-hämmare och ibland även ARB.
  
  
  

DIFFERENTIALDIGNOSER
 

• Histaminberoende kroniskt angioödem utan urtikaria, s k Quinckes ödem, incidens 1/1 000 (Kaplan 2008).
   
• ACE-relaterat angioödem, incidens 1-5/1000 behandlade med ACE-hämmare (Kongstad, Islander 2012, Makani et al 2012).
   
• Förvärvat angioödem eller Acquired Angio Edema (AAE) prevalens 1/500 000 (Cicardi, Zanichelli 2010).
   
• Capillary leak syndrom, kanske 150 fall kända i världen, enstaka i Norden (Druey, Greipp 2010, Hsu et al 2016).
   
• Pseudoangioödem (Andersen et al 2016).
  
  
  

UTREDNING
 

Anamnes
 

• Tidigare 'allergiska reaktioner' som inte svarat pÃ¥ sedvanligt sätt för antihistamin, kortison eller adrenalin. FrÃ¥nvaro av urtikaria och svÃ¥r klÃ¥da talar ocksÃ¥ mot allergi.
   
• Hereditet för HAE? Glöm dock inte att 25 % av HAE är nymutationer, som senare ärvs.
  
  

Status
 

• Larynxinspektion
  Vid behov. Överväg intubation (se nedan).
   
• Blodtryck
  Eventuellt tryckfall p g a vätskeutträdet från blodkärlen framför allt genom tarmväggen ut i bukhålan.
   
• Hudinspektion
  - Svullnader utan pittingödem?
  - Erytema marginatum?
  
  

Lab
 

• C1-INH-nivÃ¥
  Görs vid alla universitetssjukhus men aldrig akut. 85 % av individer med HAE har typ I med sänkta nivåer av C1-INH.
   
• C1-INH-funktion
  För diagnostik av de ca 15 % som har HAE typ II krävs funktionsanalys. Här ses sänkt, normal eller förhöjd nivå av C1-INH men med nedsatt aktivitet. Denna analys görs numera också vid alla universitetssjukhus.
   
• Komplementfaktor C4
  Kan tas som akutprov. Är sänkt i samband med anfall. Mellan anfallen kan C4 dock vara normalt hos 5-10 %.
   
• Komplementfaktor C1q
  Vid insjuknade över 35-40 års ålder är förvärvat angioödem (AAE) en differentialdiagnos med låg nivå av C1-INH, C4 och C1q. AAE har vanligen samband med malign sjukdom, särskilt lymfom men även vid benigna gammopatier och kan ibland ses innan grundsjukdomen diagnostiserats.
   
• Genanalyser
  För korrekt diagnostik av HAEnC1-INH krävs genanlyser. Genanalys kan även i vissa fall vara indicerat vid HAE-1 och HAE-2. Klinisk immunologi i Lund förmedlar dessa önskemål till Biomedicinskt centrum (BMC) som analyserar mutationer för serine protease inhibitor G1 (SERPING1), plasminogen (PLG) (n=452), koagulationsfaktor XII (F12) (n=146), angiopoetin1 (ANGPT1) (n=6), kininogen1 (KNG1) (n=4), myoferlin (MYOF) (n=3), heparansulfat (HS3OST6) (n=4). Mutationerna i generna för FXII, PLG och KNG1 associeras med kontaktvägen, och mutationerna i generna för ANGPT1, MYOF och HS associeras med dysfunktionellt endotel. Siffrorna inom parentes visar hur många kända patienter i världen som har de olika mutationerna.
  
  
  

AKUT OMHÄNDERTAGANDE
 

Etablera kontroll över andningsvägar. Vid tecken på tung- eller larynxsvullnad, kontakta narkosläkare då behov av intubation omedelbart bör övervägas eftersom intubation senare annars kan bli omöjlig och nödvändiggöra koniotomi/trakeotomi.

Vid akuta anfall ges behandlingen så snart som möjligt för bästa behandlingsresultat då det annars är stor risk att anfallet intensifieras och blir mer svårbehandlat. Oftast har patienten läkemedlet med sig och bör då erhålla det genast. Diagnosen bör inte ifrågasättas i akutsituationen. I många fall har patienten tillgång till egenbehandling men skall vara uppmanad att ändå söka akut vid anfall i ansikte, tunga och hals. Plasmaderiverat-C1-INH och ikatibant har få biverkningar.

OBS: Alla patienter med diagnostiserad HAE skall förskrivas 2 doser av lämpligt läkemedel (C1-INH eller ikatibant) för behandling av akuta anfall och ALLTID ha dessa tillhands. Gäller även diagnostiserade fall som ännu inte haft något anfall och även individer som står på regelbunden profylax. (Maurer et al 2017)


 

INTERNATIONELLA LÄKEMEDELSREKOMMENDATIONER

(Betschel et al 2019)

AKUT BEHANDLING

C1-INH, plasmaderiverat
 

• Berinert, Ge minst 20 IE/kg kroppsvikt lÃ¥ngsamt i.v. 4 ml/min. Hos patienter med känd benägenhet för allergier bör antihistaminer och kortikosteroider ges profylaktiskt. Kan ges till alla Ã¥ldrar. Begränsningar: Graviditet B:2. Amning IVa.
   
• Cinryze, 1000 IE i.v., om ej adekvat svar ny dos efter 60 min, eventuellt tidigare i akutläge. Begränsningar: Ej under 2 Ã¥rs Ã¥lder. Barn/ungdomar med kroppsvikt under 25 kg ges 500 IE. Graviditet B:2. Amning IVa.
  
  

C1-INH, rekombinant framställt
 

• Ruconest 4200 IE under och 8400 IE över 84 kg kroppsvikt i.v. under 5 min. Begränsningar: Högst tvÃ¥ doser fÃ¥r ges inom 24 timmar. Kontraindikation för patienter med allergi eller misstänkt allergi mot kanin. Ej för egenvÃ¥rd, skall ej ges till barn under 12 Ã¥rs Ã¥lder. Graviditet B:3. Amning IVa.
  
  

Bradykininreceptorantagonist, syntetisk decapeptid
 

• Ikatibant (Firazyr 30 mg s.c. till vuxna. Behandlingsresultat bör ses inom 15-60 minuter. Vid otillräcklig effekt kan behandlingen upprepas efter 6 timmar, ytterligare en dos kan ges vid behov efter ytterligare 6 timmar. Försiktighet bör iakttas vid administrering av ikatibant till patienter med akut ischemisk hjärtsjukdom, instabil angina pectoris eller stroke dÃ¥ bradykinin kan ha negativa effekter vid dessa tillstÃ¥nd. Begränsningar: Högst 3 doser inom 24 timmar. Ges ej till barn under 2 Ã¥rs Ã¥lder. Till barn/ungdomar med kroppsvikt mellan 12 till 65 kg rekommenderas dosreduktion (10-25 mg enligt särskilt schema). Graviditet B:3. Amning IVa.

PROFYLAX
 

Korttidsprofylax

C1-INH, plasmaderiverat
 

• Berinert i.v. kan ges som engÃ¥ngsdos med 15-30 IE/kg kroppsvikt mindre än 6 timmar innan planerat ingrepp.
   
• Cinryze i.v. 1000 IE som engÃ¥ngsdos mindre än 24 timmar innan planerat ingrepp. Dosreduktion för barn/ungdomar med kroppsvikt under 25 kg till 500 IE.

Androgen, syntetiskt framställt

• Oxandrolon 10-20 mg x1, kan ges 5 dagar före och 3 dagar efter aktiviteten (endast pÃ¥ licens).
  
  

LÃ¥ngtidsprofylax

Behandlingen med långtidsprofylax bör initieras endast av läkare med stor erfarenhet p g a att bedömningen av behovet är beroende av många faktorer.


C1-INH, plasmaderiverad

• Berinert s.c. 2000/3000 IE 2 ggr/v 
   
• Cinryze i.v. 1000 IE 2 ggr/v
  
  

Kallikreinhämmare

• Orladeyo p.o. 150 mg x1, kemisk substans
  
  
• Takhzyro s.c. 300 mg var 14:e dag och kan oftast glesas ut till var 28:dag eller längre,, human monoklonal antikropp (IgG1 kappa).

ICD-10

Defekter i komplementsystemet D84.1

 

Referenser

För vidare allmän information om utredning, behandling, uppföljning och verksningsmekanismer se i första hand referenserna:

Busse PJ, Farkas H, Banerji A, Lumry WL, Longhurst HJ, Sexton DJ, Riedl M. Lanadelumab for the prophylactic treatment of hereditary angioedema with C1 inhibitor  deficiency: A review of preclinical and phase I studies. Biodrugs 2019;33-43 (Se fig 1. för verkningsmekanismer). Länk

Andersen MF, Longhurst HJ, Rasmussen ER, Bygum A. How Not to Be Misled by Disorders Mimicking Angioedema: A Review of Pseudoangioedema. Int Arch Allergy Immunol. 2016;169:163-70. Länk

Bafunno V, Firinu D, D'Apolito M, Cordisco G, Loffredo S et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2018;141:1009-1017. Länk

Banerji A, Riedl MA, Bernstein JA, Cicardi M, Longhurst HJ, Zuraw BL et al. Effects of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized clinical trial. JAMA 2018:320:2108:2121. Länk

Björkander J, Bygum A, Nielsen EW. Hereditärt angioödem – svår sjukdom med nya terapialternativ. Läkartidningen. 2012;109:99-103. Länk

Bork K, Wulff K, Witzke G, Hardt J. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy. 2015;70:1004-12. Länk

Bork K, Wulff K, Rossman H, et al. Hereditary angioedema cosegregating with a novel kininogen 1 gene mutation changing the N-terminal cleavage site of bradykinin. Allergy 2019;00:1-3. Länk

Caballero T, Farkas H, Bouillet L, Bowen T, Gompel A. et al. International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;5:308–320. Länk

Cicardi M, Zanichelli A. Aquired Angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6(1):14. Länk

Deroux A, Boccon-Gibod I, Fain O, Pralong P, Ollivier Y et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor and factor XII mutation: A series of 57 patients from the French National Center of Reference for Angioedema. Clin Exp Immunol. 2016;185:332-7. Länk

Druey KM, Greipp PR. Narrative review: the systemic capillary leak syndrome. Ann Intern Med. 2010;153:90-8. Länk

Faisant C, Boccon-Gibod I, Mansard C, Dumestre Perard C, Pralong P et al. Idiopathic histaminergic angioedema without wheals: a case series of 31 patients. Clin Exp Immunol. 2016;185:81-5. Länk

Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K, Bowen T, Craig T et al. HAWK; International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy. 2017;72:300-13 Länk

Hsu P, Xie Z, Frith K, Wong M, Kakaaios A et al. Idiopathic systemic capillary leak syndrome in children. Pediatrics. 2015;153:e730-5. Länk

Kaplan AP. Angioedema. World Allergy Organ J. 2008;1:103-13. Länk

Kongstad T, Islander G. Högt luftvägshinder orsakat av ACE-hämmarutlöst angioödem. Läkartidningen. 2012;109:758-61. Länk

Makani H, Messerli FH, Romero J, Wever-Pinzon O, Korniyenko A, et al. Meta-analysis of randomized trials of angioedema as an adverse event of renin-angiotensin system inhibitors. Am J Cardiol. 2012;110:383-391. Länk

Nordenfelt P, Nilsson M, Björkander J, Mallbris L, Lindfors A, Wahlgren CF. Hereditary angioedema in Swedish adults: report from a national cohort. Acta Derm Venereol. 2016;96:540-5. Länk

Nygren A, Nordenfelt P, Lindfors A, Mallbris L, Björkander J, Wahlgren CF. Hereditary angioedema in the Swedish paediatric population. Acta Paediatr. 2016;105:529-34. Länk

Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd - Hereditärt angioödem. Länk

Zuraw B, Lumry WR, Johnston DT, Aygören-Pürsün E, Banerij, Bernstein JA et al. Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol 2021:148;164-172. Länk

Ariano A, D’Apolito M, Bova M, Bellanti F, Loffredo S, D’Andrea G et al. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy 2020; 75: 2989–2992. Länk

Bork K, Wulff K, Möhl BS, Steinmüller-Magin L, Witzke G, Hardt J et al. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J Allergy Clin Immunol 2021; 148: 1041–1048. Länk

Maurer et al, The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema—The 2021 revision and update. Allergy. 2022;77:1961–1990. Länk