Hereditärt angioödem

BAKGRUND
 

Hereditärt angioödem (HAE) är en ärftlig autosomal dominant sjukdom, vilket innebär att båda könen drabbas i samma frekvens och att man kan förvänta sig att 50 % av barnen ärver genen. Hittills har mer än 300 genetiska varianter noterats. Frekvensen uppskattas till 1/50 000 varav nymutationer utgör en betydande del av antalet sjukdomsfall. Mutationerna drabbar nivån eller funktionen av komplementfaktorn C1-esterasinhibitor (C1-INH).

Östrogen bidrar starkt till att utlösa och försvåra sjukdomsbilden och kopplat till detta gäller att kvinnor drabbas svårare än män. Insjuknande sker hos 50 % före 10 års ålder hos såväl flickor som pojkar och praktisk taget alla har utvecklat sjukdomen före 25 års ålder.

Sjukdomen orsakas av vätskeutträde från blodkärlen ut i underhuden eller slemhinnor och medieras av aktiverade bradykininreceptorer.


Indelning
 

• Typ I, sänkt C1-INH (85 %)
   
• Typ II, sänkt, normal eller förhöjt C1-INH men nedsatt funktion (15 %)
   
• HAE med normal nivÃ¥ av C1-INH och funktion (HAEnC1INH), som ibland felaktigt kallas för HAE typ III.
  
  - U-HAE med normala nivåer och funktion av C1-INH. Diagnosen kräver känd hereditet. Ingen känd orsak. Inga kända i Sverige 2018-12-31 (Bork et al 2000).
  
  - HAE-FXII, mutation i genen för koagulationsfaktor 12 (FXII). Inga kända i Sverige 2018-12-31 (Bork et al 2000).
  
  - HAE-PLG, mutation i genen för plasminogen. Inga kända i Sverige 2018-12-31 (Bork et al 2017).
  
  - HAE-ANGPT1, mutation i genen för angiopoetin-1. Inga kända i Sverige 2018-12-31 (Bafunno et al 2017).
  
  
  

SYMTOM
 

• Smärtsamma subkutana svullnader utan svÃ¥r klÃ¥da
  Främst där hud och slemhinnor möts. De kan finnas var som helst på kroppen men sällan enbart i ansiktet.
   
• Mycket svÃ¥ra buksmärtor
  Kan uppfattas som akut buk.
   
• Larynxödem
  Mycket allvarligt, kan komma utan förvarning under hela livet. I princip alla HAE-patienter riskerar att uppleva larynxödem någon gång, många flera gånger. Svullnader i larynx ledde tidigare ofta till kvävning.
   
• Erytema marginatum
  En hönsnätsliknande rodnad som kan misstolkas som urtikaria men har inte alls samma svåra klåda och saknar de klassiska kvaddlarna. Erytemet kommer ofta som prodromalsymtom hos upp till 60 %.
   
• Anfallstyp
  Anfallen stegras vanligen under många timmar och pågår obehandlade under 3-5 dagar.

Sjukdomens svårighetsgrad bestäms inte alls av genotypen. 10 % av de som har de förändrade generna får aldrig några anfall. Sjukdomsbilden är således mycket varierande och kan hos den enskilda patienten även variera över tid från 1 anfall per vecka.


 

UTLÖSANDE FAKTORER
 

• Trauma
  Olycksfall, lagsporter med kroppskontakt, endoskopier, kirurgiska och ortopediska operationer samt större dentala åtgärder.
   
• Stress
  Arbetsorsakade: inför examina, mobbning eller vantrivsel. Socialt orsakade: inför viktiga åtaganden såsom semesterresor, bröllop e t c.
   
• Infektioner
  Vanligast med viroser och bakteriella infektioner men även parasitära infektioner förekommer.
   
• Läkemedel
  Särskilt östrogen, ACE-hämmare och ibland även ARB.
  
  
  

DIFFERENTIALDIGNOSER
 

• Histaminberoende kroniskt angioödem utan urtikaria, s k Quinckes ödem, incidens 1/1 000 (Kaplan 2008).
   
• ACE-relaterat angioödem, incidens 1-5/1000 behandlade med ACE-hämmare (Kongstad, Islander 2012).
   
• Förvärvat angioödem eller Aguired Angio Edema (AAE) prevalens 1/250 000 (Cicardi, Zanichelli 2010).
   
• Capillary leak syndrom, kanske 150 fall kända i världen, enstaka i Norden (Druey, Greipp 2010, Hsu et al 2016).
   
• Pseudoangioödem (Andersen et al 2016).
  
  
  

UTREDNING
 

Anamnes
 

• Tidigare 'allergiska reaktioner' som inte svarat pÃ¥ anthistamin och kortison och svarar dÃ¥ligt även pÃ¥ adrenalin. FrÃ¥nvaro av urtikaria och svÃ¥r klÃ¥da talar mot allergi.
   
• Hereditet för HAE?
  
  

Status
 

• Larynxinspektion
  Vid behov. Överväg intubation (se nedan).
   
• Blodtryck
  Eventuellt tryckfall p g a vätskeutträdet från blodkärlen framför allt genom tarmväggen ut i bukhålan.
   
• Hudinspektion
  - Svullnader utan pittingödem?
  - Erytema marginatum?
  
  

Lab
 

• C1-INH-nivÃ¥
  Görs vid alla universitetssjukhus men aldrig akut. 85 % av individer med HAE har typ I med sänkta nivåer av C1-INH.
   
• C1-INH-funktion
  För diagnostik av de ca 15 % som har HAE typ II krävs funktionsanalys. Här ses sänkt, normal eller förhöjd nivå av C1-INH med nedsatt aktivitet. Denna analys sker ännu endast i Huddinge, Lund och Uppsala.
   
• Komplementfaktor C4
  Kan tas som akutprov. Är sänkt hos mer än 99 % av patienterna/individerna under anfall. Mellan anfallen kan C4 dock vara normalt.
   
• Komplementfaktor C1q
  Vid insjuknade över 35-40 års ålder är förvärvat angioödem (AAE) en differentialdiagnos med låg nivå av C1-INH, C4 och C1q. AAE har vanligen samband med malign sjukdom, särskilt lymfom men även vid benigna gammopatier, och kan ibland ses innan grundsjukdomen diagnostiserats.
  
  
  

AKUT BEHANDLING
 

OBS: Alla patienter med diagnostiserad HAE typ I eller II skall förskrivas 2 doser av lämpligt läkemedel (C1-INH eller ikatibant) för behandling av akuta anfall och ALLTID ha dessa tillhands.

Etablera kontroll över andningsvägar. Vid tecken på tung eller larynxsvullnad, kontakta narkosläkare då behov av intubation omedelbart bör övervägas eftersom intubation senare annars kan bli omöjlig.

Vid akuta anfall skall behandlingen ges så snart som möjligt för bästa behandlingsresultat då det annars är stor risk att anfallet intensifieras och blir mer svårbehandlat. Oftast har patienten läkemedlet med sig och bör då erhålla det genast. Diagnosen bör inte ifrågasättas i akutsituationen. C1-INH och ikatibant har få biverkningar.


Plasmaderiverat C1-INH
 

• Berinert, minst 20 IE/kg kroppsvikt lÃ¥ngsamt i.v. 4 ml/min. Hos patienter med känd benägenhet för allergier bör antihistaminer och kortikosteroider ges profylaktiskt. Kan ges till alla Ã¥ldrar. Begränsningar: Graviditet B:2. Amning IVa.
   
• Cinryze 1000 IE i.v. Om ej adekvat svar ny dos efter 60 min, eventuellt tidigare i akutläge. Begränsningar: Ej under 2 Ã¥rs Ã¥lder. Dosreduktion för barn/ungdomar med kroppsvikt under 25 kg till 500 IE. Graviditet B:2. Amning IVa.
  
  

Rekombinant framställt C1-INH
 

• Ruconest 4200 IE under och 8400 IE över 84 kg kroppsvikt i.v. under 5 min. Begränsningar: Högst tvÃ¥ doser fÃ¥r ges inom 24 timmar. Kontraindikation för patienter med allergi eller misstänkt allergi mot kanin. Ej för egenvÃ¥rd, Ges ej till barn under 12 Ã¥rs Ã¥lder. Graviditet B:3. Amning IVa.
  
  

Ikatibant (bradykininreceptorantagonist)
 

• Firazyr 30 mg s.c. till vuxna. Behandlingsresultat bör ses inom 15-60 minuter. Vid otillräcklig dos kan behandlingen upprepas efter 6 timmar, vid otillräcklig effekt kan ytterligare en dos ges. Försiktighet bör iakttas vid administrering av Firazyr till patienter med akut ischemisk hjärtsjukdom, instabil angina pectoris eller stroke dÃ¥ bradykinin kan ha negativa effekter vid dessa tillstÃ¥nd. Begränsningar: Högst 3 doser inom 24 timmar. Ges ej till barn under 2 Ã¥rs Ã¥lder. Till barn/ungdomar med kroppsvikt mellan 12 till 65 kg rekommenderas dosreduktion frÃ¥n 10 till 25 mg enligt särskilt schema. Graviditet B:3. Amning IVa.
  
  
  

PROFYLAX
 

Korttidsprofylax
 

• Berinert kan ges som engÃ¥ngsdos med 15-30 IE/kg kroppsvikt mindre än 6 timmar innan planerat ingrepp.
   
• Cinryze 1000 IE som engÃ¥ngsdos mindre än 24 timmar innan planerat ingrepp. Dosreduktion för barn/ungdomar med kroppsvikt under 25 kg till 500 IE.
  
  

LÃ¥ngtidsprofylax
 

• Cinryze 1000 IE ges i.v. med 3-4 dagars mellanrum. Indikationen omfattas inte av LäkemedelsförmÃ¥nen. Behandlingen initieras endast av läkare med stor kunskap/erfarenhet om HAE.
   
• Tranexamsyra, behandlingen initieras endast av läkare med stor kunskap/erfarenhet om HAE.
   
• Androgener
  - Oxandrolon (Oxandrolone, Anavar) behandlingen initieras endast av läkare med stor kunskap/erfarenhet om HAE. Licenspreparat.
  
  
  

UPPFÖLJNING
 

Kontakta HAE-specialist på universitetssjukhus för ställningstagande till egenbehandling eller profylaktisk behandling med plasmaderiverad C1-INH i.v., ikatibant s.c. och eventuellt tranexamsyra eller androgener p.o. Samtliga kan ges som egenbehandling efter instruktion. Resurspersoner för HAE finns på Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd - Hereditärt angioödem (se länk).

För allmänna behandlingsrekommendationer se Maurer et al 2017 och för hormonella synpunkter avseende menstruation och graviditet även Caballero et al 2012. Farkas et al 2016 berör HAE ur ett pediatriskt perspektiv.


 

Referenser

Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd - Hereditärt angioödem Länk.

Andersen MF, Longhurst HJ, Rasmussen ER, Bygum A. How Not to Be Misled by Disorders Mimicking Angioedema: A Review of Pseudoangioedema. Int Arch Allergy Immunol. 2016;169:163-70. Länk

Bafunno V, Firinu D, D'Apolito M, Cordisco G, Loffredo S et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2018;141:1009-1017. Länk

Björkander J, Brodszki N, Ekwall O, Fasth A, Friman V, et al. Riktlinjer för utredning, diagnostik och behandling av immunbrister. ISBN 978-91-981227-3-2, SLIPI: 2017. pp 54-55. Länk

Björkander J, Bygum A, Nielsen EW. Hereditärt angioödem – svår sjukdom med nya terapialternativ. Läkartidningen. 2012;109:99-103. Länk.

Bork K, Wulff K, Witzke G, Hardt J. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy. 2015;70:1004-12. Länk.

Caballero T, Farkas H, Bouillet L, Bowen T, Gompel A. et al. International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;5:308–320. Länk.

Cicardi M, Zanichelli A. Aquired Angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6(1):14. Länk

Deroux A, Boccon-Gibod I, Fain O, Pralong P, Ollivier Y et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor and factor XII mutation: A series of 57 patients from the French National Center of Reference for Angioedema. Clin Exp Immunol. 2016;185:332-7. Länk.

Druey KM, Greipp PR. Narrative review: the systemic capillary leak syndrome. Ann Intern Med. 2010;153:90-8. Länk.

Faisant C, Boccon-Gibod I, Mansard C, Dumestre Perard C, Pralong P et al. Idiopathic histaminergic angioedema without wheals: a case series of 31 patients. Clin Exp Immunol. 2016;185:81-5. Länk.

Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K, Bowen T, Craig T et al. HAWK; International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy. 2017;72:300-13 Länk.

Hsu P, Xie Z, Frith K, Wong M, Kakaaios A et al. Idiopathic systemic capillary leak syndrome in children. Pediatrics. 2015;153:e730-5. Länk

Kaplan AP. Angioedema. World Allergy Organ J. 2008;1:103-13. Länk.

Kongstad T, Islander G. Högt luftvägshinder orsakat av ACE-hämmarutlöst angioödem. Läkartidningen. 2012;109:758-61. Länk.

Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, Aygören-Pürsün E, Betschel S et al. The international WAO/EAACI guidelines for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. Allergy. 2018; 73:1575-96. Länk

Nordenfelt P, Nilsson M, Björkander J, Mallbris L, Lindfors A, Wahlgren CF. Hereditary angioedema in Swedish adults: report from a national cohort. Acta Derm Venereol. 2016;96:540-5. Länk.

Nygren A, Nordenfelt P, Lindfors A, Mallbris L, Björkander J, Wahlgren CF. Hereditary angioedema in the Swedish paediatric population. Acta Paediatr. 2016;105:529-34. Länk.