Familjär medelhavsfeber

BAKGRUND

Familjär Medelhavsfeber (FMF) tillhör gruppen autoinflammatioriska sjukdomar som kännetecknas av återkommande attacker av inflammation utan infektiös eller annan autoimmun förklaring.

FMF är den vanligaste monogent ärftliga autoinflammatoriska sjukdomen i världen och drabbar främst personer med ursprung runt östra Medelhavsområdet såsom turkar, armenier, israeler och araber. Sjukdomen är inte heller ovanlig i Grekland, Spanien och Italien. På grund av invandring är FMF spridd över hela världen.

Prevalensen vid östra Medelhavet är 173 per 100 000, 124 per 100 000 och 86 per 100 000 invånare av turkiskt, libanesiskt respektive syriskt ursprung. Uppskattningsvis har 120 000 personer i världen sjukdomen, varav ungefär 100 i Sverige. 

Den vanligaste kliniska presentationen av FMF är återkommande episoder av feber, buksmärtor, bröstsmärtor och/eller inflammation i leder med (6- hos barn)12 – 72 timmars varaktighet. De flesta patienterna är symtomfria mellan attackerna.

Sjukdomen debuterar i 90 % av fallen före 20 års ålder och i >50 % av fallen före 10 års ålder.

Den allvarligaste komplikationen till FMF är sekundär njuramyloidos (ungefär 17 år efter inflammationsdebut) som kan leda till terminal njursvikt.

Etiologi

FMF är en ärftlig sjukdom och orsakas av en mutation i MEFV-genen (Mediterranean FeVer gene) som är lokaliserad på kromosom 16 (16p13) och kodar för proteinet pyrin (även kallat marenostrin). Pyrin finns framför allt i vita blodkroppar samt i vissa celler i ledhinnorna och har betydelse för inflammationsreglering.

Sjukdomen nedärvs främst autosomalt recessivt, d v s båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Dominant autosomal ärftlighet är beskriven. Det finns mer än 300 olika mutationer beskrivna men de flesta har ingen säker klinisk signifikans och finns i populationer där FMF har lägre prevalens. De vanligaste mutationerna i befolkningen med hög förekomst av sjukdomen är p.M680I, p.M694I, p.V726A och p.M694V. Hos cirka 30 % av patienterna är det inte möjligt att hitta någon mutation i ena eller båda kromosomerna.

Utlösande faktorer av attacker (ej orsak) anses vara:

• Fysisk eller emotionell stress
• Fysiskt trauma
• Menstruation
• Exponering för kyla
• Infektioner
• Inflammation
• Högt fettintag
• Svält
• Sömnlöshet och trötthet

SYMTOM

Hälften av patienterna med FMF får prodromala symtom i form av en obehagskänsla på ställen för den kommande inflammationen eller en allmän olustkänsla 1-2 dagar innan attacken börjar.

• Feber
  Återkommande, ≥ 38 ^oC, hastigt stigande upp till 40 ^oC med platå i (6- hos barn)12-72 timmar och sedan hastigt sjunkande till normaltemperatur.
  
  
• Kraftiga buksmärtor
  Det vanligast förekommande symtomet i samband med feberattacker. Smärtan sitter i hela magen, och är i > 95% av fallen orsakad av en retning av bukhinnan (peritonit), varför den ofta misstolkas som appendicit eller njurbäckeinflammation.
  
  
• Artrit (10 %)
  Drabbar ofta de stora lederna i nedre extremiteterna (fot-, knä- och höftled) eller sakroiliakaleden, men andra leder kan även drabbas. Inflammationen kvarstår ibland under längre tid (veckor eller månader) och kan leda till permanent skada på leden.
  
  
• Bröstsmärta och dyspné
  På grund av lungsäcksinflammation (pleurit)) (50 %) som varar 1-4 dagar. Övergående mindre mängd pleuravätska kan förekomma som sedan går i regress inom 48 timmar. Bröstsmärta kan förekomma, på grund av inflammation i hjärtsäcken (perikardiet) (0,7 %) och kvarstår i 1-14 dagar, samt tecken till hjärtsvikt.
  
  
• Erysipelas-liknande utslag (12-40 %)
  Distalt på underbenet eller fotryggen. Sitter i ett par dagar.
  
  
• Testikel- och äggstocksinflammation
  Kan leda till infertilitet på grund av inlagring av amyloid.
  
  
• Meningit
  Mycket ovanligt men kan förekomma.
  
  
• Myalgi

DIFFERENTIALDIAGNOSER

• Akut perikardit
• Akut artrit
  T ex gikt, septisk artrit eller reaktiv artrit
• Appendicit
• Njurbäckeninflammation
• Njurstensanfall
• Reumatisk feber
• Borrelia
• Pleurodyni
• SLE
• Infektiös meningit

UTREDNING

FMF är en uteslutningsdiagnos, som ställs utifrån symtomen vid typiska attacker, men det finns diagnostiska kriterier som har formulerats av Livneh för vuxna (se nedan):

Labb

• DNA-analys av MEFV-genen
• Inflammatoriska markörer (LPK, neutrofila granulocyter, SR, CRP) är förhöjda under attackerna
• S-amyloid A (SAA), ej hög specificitet men ofta > 300 mg/l. OBS! kvarstående förhöjt SAA även mellan attackerna hos obehandlade patienter.
• Proteinuri vid njurengagemang. Om ≥ 0,5 g/dygn rekommenderas njurbiopsi för att utesluta vaskulit eller njuramyloidos.

CRP < 8,75 mg/l hos vuxna och < 5 mg/l hos barn under den attackfria perioden hjälper för att styra behandlingen.  SAA skall normaliseras (<7,5 mg/l) mellan attackerna om optimal behandling.

BEHANDLING

FMF behandlas med kolkicin som används för att förebygga attacker och skador i leder och njurar sekundärt till amyloidansamling. Kolkicin används inte under den akuta fasen.

Kolkicindosering, ges en gång dagligen:

• Barn < 5 år: startdos ≤ 0,5 mg/dygn (500 mikrogram)
• Barn 5-10 år: startdos 0,5 - 1 mg/dygn
• Barn > 5 år och vuxna: startdos 1 – 1,5 mg/dygn

Större doser av kolkicin kan ges till patienter som redan har komplikationer i form av amyloidos.

Patienter som har  ≥ 1 attack varje månad trots att de får den maximala dosen av kolkicin (2 mg/dygn hos barn och 3 mg/dygn hos vuxna) under minst 6 månader, anses ”non-responders” eller kolkicin-resistenta. Observera att den vanligaste orsaken till ”kolkicin-resistens” är att patienten slarvar med medicineringen. Till non-responders ges IL-1 blockad (Kineret, Ilaris). Långvarig steroidmedicinering skall inte ges.

Behandling av akuta attacker

Vanligtvis har kolkicin ingen effekt under attackerna, då läggs NSAID till (ibuprofen, naproxen eller diklofenak) men behandlingen med kolkicin avbryts inte.

UPPFÖLJNING

Sjukdomen är inte vanlig i Sverige och därför bör uppföljning ske på reumatologmottagning och barnreumamottagning utifrån patientens ålder. Centrum för sällsynta diagnoser finns vid alla universitetssjukhus i Sverige som kan ge vägledning och information om sjukdomen.   

Behandlingssvar, toxicitet och compliance bör övervakas var 6:e månad. Toxicitet av kolkicin kan vara mycket allvarlig och kan leda till multiorgansvikt och död. 

Svar på behandlingen kan övervakas med AIDAI (Auto-Inflammatory Diseases Activity Index) där patient själv monitorerar parametrar som temperatur och buksmärta i en dagbok utifrån vilket en aktivitetspoäng kan beräknas.

Blodprover bör följas för att övervaka läkemedelstoxicitet såsom leverenzymer, blodstatus, njurstatus, CPK, B12 (vid långvarig behandling med kolkicin, mer än 5 år), urinsticka (kontroll av proteinuri) samt inflammations- och sjukdomsstatus såsom CRP respektive SAA.

PROGNOS

Patienter med bra följsamhet till behandlingen har god prognos och förväntad livslängd om kolkicin startas innan proteinuri utvecklas. Amyloidos är den allvarligaste komplikationen av FMF vilken uppträder flera år (ungefär 17) efter inflammationsdebut och kan leda till njursvikt, dialys och tidig död. Enligt en studie hade patienter med FMF under och utan behandling med kolkicin utvecklat proteinuri vid 1,7% respektive 48% av fallen.

Överlevnaden hos patienter under dialys är numera jämförbar med patienter som har icke-diabetes associerad terminal njursvikt. Selekterade patienter som genomgår njurtransplantation har god överlevnad. Ungefär 5% av patienterna utvecklad kronisk artrit, mest spondyloartrit med sakroilit och perifer monoartrit eller oligoartrit. Kolkicin kan vara effektiv i vissa fall vid kronisk artrit men biologiska medel är effektivare.

ICD-10
 

Icke-neuropatisk heredofamiljär amyloidos, E85.0

Referenser

Sönmez HE, Batu ED, Özen S. Familial Mediterranean fever: current perspectives. J Inflamm Res 9:13-20. Länk

Sari I, Birlik M, Kasifoglu T. Familial Mediterranean fever: an updated review. European Journal of Rheumatology 1(1):21-33. Länk

Wekell P, Friman V, Balci-Peynircioglu B, et al. Familial Mediterranean fever – an increasingly important chilhood disease in Sweden. Acta Paediatr. 2013;102(2):193-8. Länk

Sarrauste de Menthiere C, Terriere S, et al. Infevers: the registry for FMF and hereditary inflammatory disorders mutations. Nucleic Acids Res 31(1):282-285. Länk

Aksentijevich I, Kastner DL. Genetics of monogenic autoinflammatory diseases: past succeses, future challenges. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(8):469-78. Länk

Yenokyan G, Armenian HK. Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol 2012;175:1054-61. Länk

Kasifoglu T, Cansu DU, Korkmaz C. Frequency of abdominal surgery in patients with familial Mediterranean fever. Intern Med. 2009;48(7):523-6. Länk

Sohar E, Gafni J, Pras M, et al. Familial Mediterranean fever: a survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 43(2):227-253. Länk

Kees S, Langevitz P, Zemer D, et al. Attacks of pericarditis as a manifestation of familial Mediterranean fever (FMF). QJM 90:643-647. Länk

Lidar M, Yaqubov M, Zaks N, et al. The prodrome: a prominent yet overlooked pre-attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol 33(6):1089-1092. Länk

Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879-1885. Länk

Yalcinkaya F, Özen S, Özcakar ZB, et al. A new onset of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology (Oxford). 2009;48(4):395-8. Länk

Mor A, Pillinger MH, Kishimoto M, et al. Familial Mediterranean fever successfully treated with etanercept. J Clin Rheumatol. 2007 Feb;13(1):38-40. Länk

Ben-Zvi I, Kukuy O, Giat E, et al. Anakinra for Colchicine-Resistant Familial Mediterranean fever: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2017 Apr; 69(4):854-862. Länk

Ozcakar ZB, Yuksel S, Ekim M, et al. Infliximab therapy for familial Mediterranean fever-related amyloidosis: case series with long term follow-up. Clin Rheumatol. 2012 Aug;31(8):1267-71. Länk

Berkun Y, Wason S, Brik R, et al. Pharmacokinetics of colchicine in pediatric and adult patients with familial Mediterranean fever. Int J Immunopathol Pharmacol 2012;25:1121-30. Länk

Ozdogan H, Ugurlu S. Canakinumab for the treatment of familial Mediterranean fever. Expert Rev Clin Immunol. 2017 May;13(5):393-404. Länk

Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis 2014;73:2168-73. Länk