Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Tuberkulos (tbc), diagnostik

FÖRFATTARE

Med dr, specialistläkare Kristian Ängeby, Klinisk mikrobiologi/Karolinska Universitetslaboratoriet L2:02

Med dr, överläkare Anita Svahn, Klinisk mikrobiologi L2:02/Karolinska Universitetslaboratoriet Solna

GRANSKARE

Docent Jonas Hedlund, Infektionskliniken/Karolinska Universitetssjukhuset Solna

UPPDATERAD

2021-02-17

SPECIALITET
INFORMATION

Patientbroschyr Tuberkulos
INNEHÅLL


BAKGRUND
 

Länk till behandlingsöversikt Tuberkulos (tbc), behandling

Länk till behandlingsöversikt Tuberkulos (tbc), latent (LTBI)

Omkring en fjärdedel av jordens befolkning beräknas vara infekterade med asymtomatisk tuberkulos (tbc), d v s har sjukdomen latent. Immunsuppression, t ex i samband med HIV-infektion, behandling med TNF-alfa-hämmare och långvarig kortikosteroidbehandling kan aktivera latent tuberkulos. Varje år insjuknar flera miljoner människor med aktiv tuberkulos och över en miljon av dessa avlider i sjukdomen. I Sverige har antal fall av aktiv tuberkulos legat på en nivå mellan ca 500-800 fall/år, de senaste åren (ca 5 fall/100 000/år). De flesta fall i Sverige (> 80 %) utgörs av migranter från högincidensländer. Smittspridningen är begränsad i Sverige, men sker vid nära kontakter. Utbrott har skett i begränsade befolkningsgrupper och geografiska områden.

Multiresistent tuberkulos (MDR-tbc) definieras som resistens mot de mest centrala tuberkulosläkemedlen isoniazid och rifampicin. MDR-tbc kräver längre och mer komplex behandling än fullt antibiotikakänslig tbc och förekommer globalt men framför allt i forna Sovjet-republiker och Östeuropa. I Sverige utgör MDR-tbc, 2-3 % av fallen.

 

Etiologi


Släktet mykobakterier består av flera hundra arter där de flesta finns i omgivningen som icke-tuberkulösa mykobakterier men som också kan orsaka allt från hudmanifestationer till lungtuberkulos. Tuberkulos orsakas i Sverige nästan uteslutande (> 99 %) av Mycobacterium tuberculosis men inom Mycobacterium tuberculosis-komplexet förekommer även mycket närbesläktade arter som M bovis, M bovis BCG (vaccinstammen) och geografiska varianter som M africanum som är relativt vanlig i Västafrika. De PCR-metoder som används i rutindiagnostiken kan detektera Mtb-komplexet, men kan däremot inte skilja ut de ingående arterna och fångar dessutom inte upp icke-tuberkulösa mykobakterier. BCG, en försvagad bovin tuberkulosstam, allmänt använd som vaccin och ibland också som blåscancerbehandling, orsakar ibland lokal infektion som i vissa fall kan spridas, t ex till lymfkörtlar eller ryggkotor. BCG-infektioner räknas dock inte som tuberkulos och skall inte smittskyddsanmälas.


 

SYMTOM och KLINISKA FYND
 

Riskgrupper för tuberkulos i Sverige är bl a utlandsfödda och deras barn, äldre samt hemlösa, men man bör ha diagnosen i åtanke även hos andra vid typiska symtom. Tuberkulos hos personer födda i Sverige är nu så ovanligt att risken är stor att diagnosen inte övervägs. En fördjupad anamnes kring möjlig tidigare yrkesexponering, längre utlandsresor till områden högendemiska för tbc eller annan möjlig tbc-exponering såsom inom familjen är en mycket viktig del i bedömningen av en patient med misstänkt tbc.

Tuberkulos är i första hand en lungsjukdom med åtföljande symtom och lunginfiltrat men kan samtidigt primärt eller sekundärt (= efter latenstid) ge organmanifestationer i stort sett från alla organ såsom lymfkörtlar (näst vanligast), urogenitalt, tarm, skelett och leder samt hjärnhinnor. Omkring 60 % av tuberkulosfallen lungengagemang och ca 20 % var mikroskopipositiva i sputum.

Vanliga symtom vid tuberkulos är:
 

  • Långvarig hosta (> 3 v) med sputa och ibland med hemoptys
  • Subfebrilitet - hos barn ofta det enda symtomet
  • Nattsvettningar
  • Svullna körtlar på halsen
  • Avmagring
  • Symtom från olika organ ses vid spridd tuberkulos

Barn får ofta feber och svullna lymfkörtlar. I synnerhet små barn kan i ovanliga fall drabbas av allvarlig sjukdom såsom meningit och miliär tuberkulos.


 

UTREDNING/PROVTAGNING
 

Ha alltid diagnosen tuberkulos i bakhuvudet vid långvarig hosta!

Utredning av misstänkt tuberkulos bör ske på, eller i nära samråd med, infektions-, lung- eller barnklinik. Primär mykobakteriologisk diagnostik sker idag på Universitetssjukhusen i Göteborg, Lund, Linköping, Umeå och Stockholm (Karolinska Universitetssjukhuset Solna). Kompletterande undersökningar såsom epidemiologisk typning och utvidgad resistensbestämning utförs på Folkhälsomyndigheten.

Tag gärna kontakt med lokalt mykobakteriellt laboratorium för information om provtagning och tolkning av svar!

Förutom mikrobiologisk diagnostik är radiologisk utredning oftast centralt vid utredning av tbc, inte minst i differentialdiagnostiskt syfte. Vid lungsymtom, såsom långvarig hosta, och oftast vid klinisk misstanke om tbc oavsett lokalisation ingår lungröntgen i utredningen. Vid tuberkulos kan, förutom lunginfiltrat och eventuellt kaverner, som i typiska fall är lokaliserade till ovanloberna, även svullna intrathorakala lymfkörtlar ses på röntgen. Dessa fynd är dock ofta inte specifika och bakteriologisk diagnostik är nödvändig. Vid tbc utanför lungorna som lymfkörtel- och skelett-tbc är fördjupad radiologisk undersökning med punktion ofta avgörande för diagnos.

Om det finns möjlighet till histopatologisk diagnostik (PAD) av biopsimaterial kan detta bidra men det är av största vikt att tillse att materialet hanteras och delas korrekt i samband med provtagning då även mykobakteriodling är aktuell (en del till steril koksalt och en del till formalin) eftersom biopsimaterial i formalin inte kan användas för odlingsdiagnostik.

 

Provtagning
 

Vid misstänkt lungtuberkulos rekommenderas i första hand sputumprover, minst 2-3 stycken, varav minst ett prov skall vara morgonsputum. Patienten bör instrueras noggrant så att provet kommer från de djupa luftvägarna. Om patienten inte kan producera sputum eller om mikroskopi och PCR (se nedan) är negativa trots stark misstanke om tbc bör man hos vuxna gå vidare i första hand med inducerat sputum vilket skall utföras av van personal med adekvat skyddsutrustning i ett slussrum med undertryck. I undantagsfall hos vuxna samt i allmänhet hos mindre barn kan provtagning med ventrikelsköljvätska bli aktuellt. Då stark misstanke om tbc föreligger trots negativa luftvägsprov, bör bronkoskopi utföras för tbc-odling och vävnadsprov (PAD) samt differentialdiagnostiska analyser.

Vid misstanke om extrapulmonell tuberkulos tas prov beroende på misstänkt infektionslokal och kontakt med närmsta mykobakteriologiska laboratorium rekommenderas i god tid före provtagning. Bakterierna kan detekteras i vätskor, sekret, sekret och vävnadsprov och tas då i sterila rör (provtagningspinnar/material för allmänbakteriologiska analyser skall inte användas). Ett observanda är att provmängden i betydande grad påverkar känsligheten i diagnostiken. Biopsier ger bäst utbyte och bör eftersträvas om möjligt. För likvor rekommenderas minst 5 ml prov för optimal diagnostik men minst 1 ml bör tas. För blod och benmärg finns särskilda blododlingsflaskor som ska användas.


 

LABORATORIEDIAGNOSTIK
 

Odling
 

Odling är referensmetod för påvisning av bakterier tillhörande M tuberculosis-komplexet. Odling utförs på alla prov som kommer till mykobakteriologiska laboratoriet och sker under 6-8 veckors tid. Besked om positiv odling kan vanligen ges efter 2-4 veckor, negativa svar efter 6-8 veckor. Värdera alltid en positiv mykobakterieodling mot den kliniska bilden och om detta inte stämmer kontakta laboratoriet. En framodlad stam behövs för fullständig art- och resistensbestämning samt epidemiologisk typning.

Resistensbestämning utförs på den första positiva stammen från en patient och tar ca 7-10 dagar. Resistensbestämning bör upprepas vid misstanke om recidiv/terapisvikt, tex positiva odlingar efter 2 månaders behandling eller vid reinfektion. Testning görs alltid mot förstahandsläkemedlen isoniazid (Tibinide), rifampicin (Rimactan), etambutol och pyrazinamid. Andra läkemedel testas vid multiresistens eller vid särskilda önskemål (t ex p g a biverkningar) i första hand på Folkhälsomyndigheten.

 

Mikroskopi
 

Mikroskopi med fluorescensfärgning är en snabb, enkel och säker metod. Känsligheten är ca 50 % jämfört med odling men specificiteten är nära 100 %. Mikroskopi av sputum utförs fr a för att avgöra graden av smittsamhet vid lungtuberkulos. Det går inte att skilja M tuberculosis-komplexet från andra, icke-tuberkulösa mykobakterier vid mikroskopi av nativt material. Av denna anledning utförs en specifik PCR för M tuberculosis-komplexet vid fynd av mykobakterier (syrafasta stavar) i mikroskopi (se nedan). Patienter med mikroskopipositiva luftvägsprover räknas som smittsamma och mikroskopinegativa bedöms som mindre smittsamma. Negativt mikroskopifynd utesluter inte diagnosen tuberkulos och måste vid smittsamhetsbedömning vägas samman med övrig provtagning, klinisk- och radiologisk bild.

 

Molekylärbiologisk diagnostik
 

PCR för påvisande av M tuberculosis-komplexet DNA är framför allt snabb (1-2 dagar) men ökar också känsligheten jämfört med mikroskopi till ca 70-80 % av odling när det gäller luftvägsprov och bör därför alltid utföras när tuberkulos misstänks. Prov för PCR under terapi är inte indicerat eftersom både levande och döda bakterier påvisas. PCR är mindre känslig än odling och negativ PCR utesluter inte tuberkulos!

Det finns flera olika PCR-baserade metoder som vid tillräcklig bakteriemängd också kan detektera de vanligaste resistensmutationerna (”molekylär resistens”) mot rifampicin (RIF) och i vissa fall även isoniazid (INH) direkt på provmaterialet. Dessa analyser kan inte helt utesluta INH-resistens p g a otillräcklig känslighet (70-90 % vid monoresistens mot INH) men ett negativt resultat för RIF-resistens utesluter i princip MDR-tbc. Ett observandum är att falsk RIF-resistens vid dessa metoder förekommer i sällsynta fall och det är ett viktigt skäl till varför molekylära metoder skall kompletteras med fenotypisk (odlingsbaserad) resistensbestämning. I fall av misstänkt multiresistent tuberkulos finns även molekylärbiologiska metoder för påvisande av resistensgener mot fluorokinoloner.

En snabb utveckling sker inom helgenomsekvensering vilket är en teknik som kan ge svar på samtliga kända resistensmutationer för Mycobacterium tuberculosis med mycket god (> 90 %) överenstämmelse jämfört med odlingsbaserad resistensbestämning för förstahandsläkemedel och fluorokinoloner men som idag kräver analys från positiv odling. Snabbare sekvenseringsbaserade metoder som kan användas direkt på provmaterialet vid tillräcklig bakteriemängd och därmed kan ge information om art- och utvidgad molekylär resistensbestämning inom en vecka är under utveckling.

 

Diagnostik av latent tuberkulos
 

Diagnostik av latent tbc utförs i första hand vid smittspårning eller vid screening av asylsökande och gravida i riskgrupper samt inför behandling med vissa immunmodulerande medel, som t ex TNF-alfa-hämmare. Latent tuberkulos är per definition symtomfri och är därför svår att diagnosticera utan screening men utgör en viktig riskfaktor för att få aktiv tuberkulos. De tester som används för diagnostik av latent tuberkulos baseras på att bakterien har gett upphov till ett cellmedierat immunförsvar (CMI) vilket gör att sjukdomar och behandlingar som påverkar CMI också påverkar testernas prestanda. De analyser som används vid diagnostik av latent tbc (tuberkulintest eller Interferon-gamma release assays; IGRA) skall i princip inte användas vid misstanke om aktiv tbc då dessa metoder inte kan skilja dessa tillstånd åt. Både tuberkulintest och IGRA har ett lågt positivt prediktivt värde att förutsäga utveckling av aktiv tbc (ca 2-4 %).


Tuberkulintestning

Tuberkulintestning innebär att tuberkulosantigenet PPD (purifierat proteinderivat) injiceras intrakutant. Om patienten tidigare har varit i kontakt med tuberkulosbakterier och har cellulär immunitet bildas en kvaddel på huden vars storlek i mm mäts med linjal 3 dygn efter injektionen. Detta är ett väl beprövat test som dock har nackdelen att man behöver två besök. Specificiteten är heller inte optimal då det korsreagerar med BCG-vaccinet och vissa icke-tuberkulösa mykobakterier som är vanliga i miljön.


IGRA-tester (Interferon Gamma Release Assay)

Principen för IGRA är att man in vitro stimulerar patientens leukocyter med specifika tuberkulosantigen. Om patienten har varit i kontakt med tuberkulosbakterier producerar leukocyterna interferon-gamma som mäts med laboratoriemetoder. Dessa tester kräver bara blodprov och är mer specifika än hudtestet (PPD) då de endast korsreagerar med ett fåtal andra mykobakteriearter och inte med BCG-vaccinet.

IGRA-tester bygger på ELISA-teknik (Quantiferon-Plus, QFT) eller ELISPOT-teknik (T.Spot.TB). T.Spot.TB kräver snabbare transport till laboratoriet och är mer komplicerat att utföra men kan vara av värde vid svårtolkade resultat eller lymfocytopeni. Quantiferon-Plus används oftast i första hand då det analyseras på de flesta mikrobiologiska laboratorier i Sverige. QFT består av fyra olika rör, där två innehåller tbc-antigen och de övriga utgörs av positiv och negativ kontroll. Korrekt provtagning och transport är här särskilt viktigt då det annars kan leda till felaktiga resultat. Rören skakas vertikalt 10 gånger (ca 5 s) så att leukocyterna blandas med tbc-antigen (men inte för hårt) och transport skall sedan ske i rumstemperatur så fort som möjligt till laboratoriet men senast inom 16 timmar.

Enligt tillverkaren är gränsen för positivt QFT-test 0,35 IU/ml. Gränsvärden (0,20-0,99 IU/ml) kommenteras av Svenska laboratorier enligt nationella riktlinjer. Då 30-40 % av dessa gränsvärden är falskt positiva (ofta p g a hanteringen innan proverna kommer till laboratoriet) och har visat sig bli helt negativa vid omtest rekommenderas att man i dessa fall överväger nytt prov vilket då kan tas när som helst. Observera också att PPD-testet om det är positivt kan ”boostra” resultatet av IGRA. Det rekommenderas därför att IGRA-test tas senast på avläsningsdagen av PPD. Boostringseffekten anses ha avtagit helt efter två månader.

Ett observandum är också att inget immunologiskt test kan skilja mellan latent och aktiv tuberkulos. För att utesluta aktiv tuberkulos hos personer med positivt IGRA-test krävs en klinisk bedömning oftast kombinerad med lungröntgen och ibland med mykobakteriediagnostik.

För aktuella rekommendationer se Socialstyrelsen länk nedan.

 

Länk till PM Tuberkulos (tbc), behandling



ICD-10

Tuberkulos A15
Tuberkulos i andningsorganen, bakteriologiskt och histologiskt verifierad A15
Tuberkulos i nervsystemet A17
Tuberkulos i andra organ A18
Miliartuberkulos (utspridd tuberkulos) A19
Tuberkulos i andningsorganen, ej verifierad bakteriologiskt eller histologiskt A16

 

Referenser
 

Världshälsoorganisationen (WHO): Global tuberculosis report 2014

Folkhälsomyndigheten: Statistik för tuberkulos

Folkhälsomyndigheten: Tuberkulos och mykobakterios-laboratoriediagnostik

Socialstyrelsen 2012. Rekomendationer för preventiva insatser mot tuberkulos – Hälsokontroll, smittspårning, vaccination.

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev