Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.
Vissa delar av vår nya webbplats är fortfarande under färdigställande och beräknas vara klart inom kort, vi ber om ert tålamod med eventuella störningar.
Vill du komma i kontakt med oss kan du maila till hej@internetmedicin.se.

Hiv – resistens mot behandling

FÖRFATTARE

Professor Anders Sönnerborg, Laboratoriemedicin, Karolinska universitetssjukhuset/Karolinska institutet

GRANSKARE

Professor Lars Hagberg, Infektion/Göteborgs Universitet

UPPDATERAD

2020-08-27

SPECIALITET
INFORMATION

Patientbroschyr Att leva med hiv
INNEHÅLL




BAKGRUND
 

Hiv har en uttalad förmåga att mutera och anpassa sig till selektionstryck. Dogmen vid all hivbehandling är att hivförökningen skall hämmas så mycket att HIV-RNA inte upptäcks i blodplasma med standardtekniker, vilket numera är < 20 kopior/ml. Den i särklass vanligaste anledningen till att en sådan hämning av virusreplikationen inte sker fullt ut är bristande följsamhet till föreskriven behandlingsregim. Om hiv trots behandling fortsätter att föröka sig till detekterbara nivåer kommer resistens förr eller senare att utvecklas, oavsett vilket läkemedel där är. Hur snabbt detta sker hos den enskilde patienten beror på ett antal faktorer, fr a virusmängden under behandlingsvikt och egenskaper hos läkemedlet, den s k genetiska barriären. När resistens väl utvecklats kan den uppträda inte bara mot de läkemedel patienten behandlas med, utan även mot andra läkemedel inom samma kategori då korsresistens är vanlig mellan läkemedel inom samma kategori.

Resistens mot hivläkemedel och spridning av resistent hiv i Sverige har fram till nu varit ett begränsat problem. Nya data från nydiagnostiserade patienter i Sverige, erhållna från InfCare HIV databas, visar att det skett en ökning av överförd resistens under perioden 2010-2017. Denna tendens har hållt i sig även 2018. Även om antalet personer är begränsat som diagnostiseras med resistent virus så är trenden tydlig. Detta kan innebära en ökad risk för behandlingssvikt med åtföljande ökad resistens om detta inte upptäcks och beaktas vid diagnos. Särskilt inom gruppen migranter som infekterats utanför Sveriges gränser är prevalensen hög, senast för 2018 20 %.

Anledningen att personer nydiagnostiseras med resistent hiv kan vara att personerna smittats med resistent virus eller att de tagit hivläkemedel tidigare. Därför används numera begreppet ”pretreatment resistance” istället för eller som komplement till ”transmitted drug resistance”. För den enskilde patienten kan utvecklad resistens vara ett hot mot den långsiktiga effekten av behandling och medföra svåra ställningstaganden vid terapibyte. Samtidigt är det viktigt att komma ihåg att i praktiskt taget alla fall går det att finna en adekvat behandling även för dem som vid diagnos bär på resistent virus. Vad det gäller denna förvärvade resistens under pågående behandling i Sverige så ser vi lyckligtvis ingen ökning.

Forskning baserad på den nationella databasen InfCare HIV visar att < 15 % av alla i Sverige kända hivpatienter bär på virus som är resistent mot ett eller flera läkemedel, men liksom för patienter med PDR (pre-treatment HIV drug resistance) kan dessa patienters virus praktiskt taget alltid hämmas med idag tillgängliga läkemedel. Antalet patienter med så kallad multiresistens, där inga eller endast enstaka läkemedel fungerar, är få.

Situationen i Europa och USA ser liknande ut även om resistensproblematiken varierar påtagligt, särskilt i större städer i Västeuropa och i olika delar av USA. Studier i låg- och medelinkomstländer (LMIC) visar en kraftigt ökande resistensproblematik som förvärras av att terapisvikten oftast upptäcks senare p g a att monitoreringen av behandlingen fortfarande sällan innehåller mätning av virusmängden, samt att behandlingsalternativen är avsevärt mer begränsade. Den senaste WHO rapporten om global hivresistens visar exempelvis upp till 15 % "pretreatment resistance" hos patienter som ska in på första linjens terapi.

Även europeiska studier visar att smitta med resistent virus förekommer i Europa men andelen nydiagnostiserade med sådant virus är lägre än i USA och LMIC. Studier från stora städer i USA ger en annorlunda bild med högre grad av smitta med resistent virus. Nya mer känsliga metoder, s k next generation sequencing, för påvisande av resistent virus indikerar att antalet personer som smittas med resistent virus är högre än vad som tidigare är rapporterat. Om detta har klinisk relevans med sämre behandlingsutfall på sikt är idag inte helt klarlagt, men för vissa läkemedel är det sannolikt så. I en studie hävdades det att patienter där 5 % av viruspopulationen var resistent mot NNRTI (Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) skulle ha en kliniskt relevant resistens mot alla NNRTI (doravirin dock inte utvärderad), men de vars virus bar NNRTI-mutationer under 5 % inte påverkades.

Resistenssituationen ställer krav på övervakning och inventering av förekomst av cirkulerande resistenta hivstammar, samt kontinuerlig kontroll av hivpatienter som står under behandling. Tillgången på kostnadseffektiva och pålitliga resistensbestämningsmetoder har visats sig förbättra både det kortsiktiga och det långsiktiga behandlingsutfallet. Det finns ett antal retrospektiva och prospektiva studier som anger den kliniska nyttan av att med utgångspunkt från resistensdata bättre välja ny behandling. En optimal kombination av läkemedel ger förutom de kliniska fördelarna även en minskad risk för smitta av resistent hiv i samhället, samt lägre läkemedels- och sjukvårdskostnader.

Den senaste kategorin av hivläkemedel är integrashämmarna (”integrase strand transfer inhibitors, INSTI). Resistens uppstod med lätthet mot den första generationens INSTI, raltegravir och elvitegravir. Dolutegravir och bictegravir är de första av andra generationens INSTI. Ett tredje preparat, cabotegravir, är i långt framskrivna kliniska prövningar, fr a som långtidsverkande läkemedel i injektionsform. Till skillnad från raltegravir och elvitegravir är det avsevärt svårare för viruset att utveckla resistens mot Dolutegravir och bictegravir. Preliminära data anger att resistens något ”lättare” utvecklas mot cabotegravir även om resistensbarriären även för detta preparat är hög. Det hävdades till och med att resistens mot andra generationens INSTI inte kunde utvecklas. Detta är fel, resistens kan utvecklas mot alla tre preparat som hittills är utvecklade i den andra generationens INSTI. Även om det tar lång tid på falerande terapi innan resistens uppstår. Detta är särskilt tydligt vid monoterapi och sannolikt vid funktionell dubbelterapi. Resistensbarriären anses vara lägre jämfört med boostrade proteashämmare.

En ny kategori av hivläkemedel är under utveckling, kapsidhämmarna. Resistens utvecklades med lätthet mot den första generationens kapsidhämmare varför utvecklingen av dessa lades ner. Den andra generationens kapsidhämmare som utprövas i injektionsform som långtidsverkande läkemedel förefaller ha en avsevärt högre resistensbarriär. Dessa läkemedel är dock fortfarande under klinisk prövning och är ännu inte godkända.
 

Visa behandlingsöversikt Hiv - behandling

Visa behandlingsöversikt Hiv - symtomatologi och diagnostik


METODER


Det finns två huvudprinciper för resistensbestämning av hivläkemedel:

1. Fenotypiska metoder

Metoden mäter den läkemedelskoncentration som krävs för att hämma förökningen hos ett patientvirus i cellodling till 50 % (IC50) eller till 90 % (IC90). Metoden används inte kliniskt i Sverige och på få andra ställen i världen, huvudsakligen i USA.


2. Genotypiska metoder

Metoden påvisar ett eller flera aminosyreutbyten i hivproteas, omvänt (reverse) transkriptas, integras, kapsid eller höljegenerna, motsvarande resistenslokus för ett givet preparat. Idag används olika metoder för dessa gener även om grundprincipen är densamma. Sanger sekvensering utförs i kliniskt bruk i Sverige vid virus-laboratorierna Karolinska och Sahlgrenska. Utgångspunkten för genotypning är patientplasma som extraheras på viralt RNA, skrivs om till cDNA, amplifieras via PCR och slutligen sker ”direkt” sekvensering av aktuell gen. Det krävs i standardtester 500-1000 HIV-RNA kopior/ml plasma för att utföra testet men ännu känsligare metoder (ca 50-100 kopior/ml) används även för rutinbruk även om andelen lyckade amplifieringar ligger något lägre.

Ibland önskas resistensbestämning trots att viruset inte kan påvisas i blodplasma. Analys av viralt cDNA i perifera mononukleära blodceller (PBMC) kan då övervägas. Det är en god, men inte 100 %, korrelation mellan analysresultat från HIV-RNA i blodplasma respektive HIV-DNA i PBMC. Analys av proviralt DNA utförs dock inte rutinmässigt utan kontakt bör tagas med ansvarig klinisk virolog innan analysen bestäms.

Resultatet utvärderas via de punktmutationer som återfinns i respektive gener. Respektive mutation graderas som primär mutation (nyckelmutation) eller sekundär mutation. De primära mutationerna kommer först och ger nedsatt känslighet av varierande grad för ett eller flera läkemedel medan de sekundära mutationerna framför allt ökar virusets växtförmåga, vilken vanligtvis nedsätts av de primära mutationerna.

En svårighet med denna metod är att veta hur mycket en eller flera mutationer nedsätter känsligheten för ett läkemedel. Det har därför tagits fram ett antal databaser och konsensusdokument från expertpaneler i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av punktmutationsdata. Den mest använda är baserad på algoritmer (Stanford), men även bioinformatiska metoder baserade på mycket stora patientdatabaser används, illustrerad av EuResist-metoden (www.euresist.org) som är framtagen av bl a Karolinska och Max-Planck Institutet för Bioinformatik.

Behandlande kliniker bör föra en dialog med erfaren klinisk virolog om betydelsen av ett visst resistensmönster inför beslut om fortsatt behandlingsstrategi.

En mycket viktig aspekt är att resistenstesterna endast mäter känsligheten för läkemedel hos de virus som vid den givna tidpunkten dominerar i blodet. Om en behandling sätts ut eller modifieras och selektionstrycket på viruset därmed ändras, försvinner oftast dessa resistenta virus från den dominerande viruspopulationen i blodet. Dock finns resistensen kvar, exempelvis hos virus gömda i minnesceller, och vid återanvändning av läkemedlet kan resistens snabbt komma tillbaka och slå ut effekten.

Sedan ett antal år finns ett känsligare metod för genotypisk sekvensering, next generation sequencing. Med denna metod kan man dels sekvensera ett större antal nukleotider i samma analys som gör att man bara behöver göra en sekvens för alla idag existerande läkemedel (med nuvarande teknik behövs 2-3 sekvenser) dels kan man analysera även mindre virusvarianter, ner till de som utgör 1-2 % av viruspopulationen. Metoden har ännu inte introducerats i kliniskt bruk i Sverige av ett antal skäl men används numera på ett antal laboratorier i Europa. Ett viktigt skäl att introduktionen inte har forcerats är att vi inte vet vilken nivå av resistent virus som är av betydelse för kliniskt relevant resistens. Det är osannolikt att om exempelvis 1 % av viruspopulationen är resistent har klinisk betydelse. För 5 % eller 10 % kanske för vissa läkemedel denna nivå har klinisk betydelse även om tillgängliga data talar för att det är endast för NNRTI det kan ha klinisk relevans. Det är sålunda fullt möjligt att det har betydelse för vilket hivläkemedel som används om klinisk relevant resistens ska uppstå när en lägre andel av viruspopulationen är genetiskt resistent. Ett annat problem, som i och för sig är lösbart, är att det är svårare att sekvensera mer ovanliga subtyper som är vanliga i Sverige.


 

KLINISK ANVÄNDNING AV RESISTENSBESTÄMNING


Nationella (www.rav.nu) och internationella rekommendationer anger att hivresistensbestämning bör användas vid diagnos och/eller innan behandlingstart, samt vid terapisvikt.

Testning rekommenderas vid all terapisvikt under förutsättning att patienten fortfarande står på behandling. Resistensbeskedet är, liksom alla provsvar, endast en av flera parametrar som vägs in i valet av ny behandling. I det i Sverige använda beslutstödsprogrammet InfCare HIV (www.infcare.se) sparas alla resistensdata och möjlighet finns att utföra automatisk reanalys av äldre resistenssekvenser med avseende på nya hivläkemedel. Av särskilt stor vikt är den höga förekomsten av korsresistens mellan läkemedel inom samma kategorier, vilket måste beaktas vid valet av ny behandling.

Läkemedel har olika resistensbarriär, vilket innebär att hiv lättare utvecklar resistens mot vissa läkemedel än mot andra. Exempelvis behövs endast en mutation för fullödig resistens mot läkemedlen lamivudin (Epivir), emtricitabin (Emtriva), efavirenz (Stocrin) och nevirapin (Viramune). Resistens utvecklas även lätt mot integrashämmaren raltegravir (ISENTRESS) och elvitegravir (ingår i kombinationstabletten Stribild) vid terapisvikt. Mot boostrade proteashämmare liksom mot integrashämmarna dolutegravir, bictegravir och cabotegravir utvecklas däremot resistens mycket långsamt, oftast krävs > 1 års svikt, och resistens mot denna läkemedelskategori vid förstagångssvikt är ovanlig i Sverige.

För dolutegravir finns idag resistensutveckling beskriven hos endast ett 50-tal patienter som falerat för första gången på en integrashämmare. Det finns fr a hos patienter som fått monoterapi eller dubbelterapi. Det finns dock en tydlig korsresistens mot första generationens INSTI, raltegravir och elvitegravir. Beträffande cabotegravir har uppmärksamhet riktats mot virusstammar som bär polymorfismen L74I eller L74V innan behandling. Det har föreslagits att sådana virusstammar lättare utvecklar resistens mot cabotegravir. Studier pågår och om så är fallet är det av vikt att betona att de flesta virusstammar med denna polymorfism utan tvekan svarar bra på andra generationens INSTI. Det virus som vid proteashämmarsvikt identifieras i resistens-test är med få undantag så kallade vildtypsvirus som är fullt känsligt. Det är dock fortfarande något oklart om det kan finnas mycket små mängder resistent virus hos vissa av dessa personer, som då inte upptäcks med gängse standardtekniker, eller om andra regioner av virursgenomet kan ha betydelse, p6-regionen i gag.

Resistensmönstret är en av flera parametrar som vägs in vid valet av ny behandling. Den allra viktigaste faktorn är dock vårdpersonalens skattning av patientens förmåga att vara följsam till läkemedelsordinationen. Patienter som bedöms vara i risk för sämre följsamhet får då ofta läkemedel där virus är mindre benägna att utveckla resistens på nytt. Ytterligare en central faktor är biverkningar, framför allt de av långtidsnatur, såsom risken för blodfettstegring. Andra behandlingar som ges samtidigt, exempelvis TBC-behandling och epilepsibehandling, och som kan förväntas ge läkemedelsinteraktioner, är också av betydelse för designen av en ny läkemedelskombination. Rekommendation från Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV; www.rav.nu) är därför att patienter med flera komplicerande faktorer om möjligt bör diskuteras med virolog och/eller farmakolog.


 

ICD-10

Icke specificerad sjukdom orsakad av humant immunbristvirus B24.9
Icke specificerad sjukdom orsakad av humant immunbristvirus [HIV] B24

 

Referenser
 

  1. Bontell I, Häggblom A, Bratt G, Albert J, Sönnerborg A. Trends in antiretroviral therapy and prevalence of HIV drug resistance mutations in Sweden 1997-2011. PLoSOne 2013;8(3):e59337. doi: 10.1371/journal.pone.0059337. Epub 2013 Mar 22. Länk
     
  2. Clevenbergh P, Durant J, Halfon P, del Giudice P, Mondain V, Montagne N, Schapiro JM, Boucher CA, Dellamonica P. Persisting long-term benefit of genotype-guided treatment for HIV-infected patients failing HAART. The Viradapt Study: week 48 follow-up. Antivir Ther. 2000 Mar;5(1):65-70. Länk
     
  3. Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, Delgiudice P, Porsin S, Simonet P, Montagne N, Boucher CA, Schapiro JM, Dellamonica P.Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet. 1999 Jun 26;353(9171):2195-9. Länk
     
  4. Haubrich R, Demeter L.International perspectives on antiretroviral resistance. Clinical utility of resistance testing: retrospective and prospective data supporting use and current recommendations. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001 Mar 1;26 Suppl 1:S51-9. Review. Länk
     
  5. Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, Neaton JD, Hoover ML, Winters MA, Mannheimer SB, Thompson MA, Abrams DI, Brizz BJ, Ioannidis JP, Merigan TC.A randomized study of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing therapy. CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. AIDS. 2000 Jun 16;14(9):F83-93. Länk
     
  6. Meynard JL, Vray M, Morand-Joubert L, et al. Impact of treatment guided by phenotypic or genotypic resistance tests on the response to antiretroviral therapy: a randomized trial (NARVAL, ANRS 088). Antiviral Ther. 2000;5(suppl 3):67-68

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev