BAKGRUND
Hiv har en uttalad förmåga att mutera och anpassa sig till selektionstryck. Dogmen vid all hivbehandling är att hivförökningen skall hämmas så mycket att HIV-RNA inte upptäcks i blodplasma med standardtekniker, vilket numera är < 20 kopior/ml. Den i särklass vanligaste anledningen till att en sådan hämning av virusreplikationen inte sker fullt ut är bristande följsamhet till föreskriven behandlingsregim. Om hiv trots behandling fortsätter att föröka sig till detekterbara nivåer kommer resistens förr eller senare att utvecklas, oavsett läkemedel. Hur snabbt detta sker hos den enskilde patienten beror på ett antal faktorer, fr a virusmängden under behandlingsvikt, graden av bristande följsamhet och egenskaper hos läkemedlet, den s k genetiska barriären. När resistens väl utvecklats kan den uppträda inte bara mot de läkemedel patienten behandlas med, utan även mot andra läkemedel inom samma kategori då korsresistens är vanlig mellan läkemedel inom samma kategori. Däremot finns det inte korsresistens mellan olika kategorier av hivläkemedel.
Resistens mot hivläkemedel var under andra hälften av 1990-talet och under 2000-talet ett stort problem. Numera förekommer förvärvad resistens men i det flesta fall går det att designa nya behandingskombinationer som fungerar. Spridning av resistent hiv globalt har ökat markant de senaste 15 åren, fr a av NNRTI- (Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) men även av NRTI- (Nucleoside reverse transcriptase inhibitor) resistens. Ett mindre antal patienter finns beskrivna som infekterats med virus resistent mot proteashämmare och ett fåtal personer med integrashämmarresistent virus. Nya data från nydiagnostiserade patienter i Sverige, erhållna från InfCare HIV databas, visar att det skett en tydlig ökning av överförd resistens under perioden 2010-2021. Detta kan innebära en ökad risk för behandlingssvikt med åtföljande utökad resistens om detta inte upptäcks och beaktas vid diagnos. Särskilt inom gruppen migranter som infekterats utanför Sveriges gränser är prevalensen hög, senast för 2019 20 % NNRTI-resistens. Därför är resistenstestning av alla nydiagnostiserade personer av stor klinisk vikt. Hos patienter som står på välfungerande behandling vid diagnos i Sverige utförs oftast inte resistenstestning av mer praktiska skäl då sådan testning måste utföras på HIV DNA från perifera mononukleära celler då virusmängden i blodplasma är för låg.
Anledningen att personer nydiagnostiseras med resistent hiv kan vara att personerna smittats med resistent virus eller att de tagit hivläkemedel tidigare. Därför används numera inte sällan begreppet ”pretreatment drug resistance” istället för eller som komplement till ”transmitted drug resistance”. För den enskilde patienten kan utvecklad resistens vara ett hot mot den långsiktiga effekten av behandling och medföra svåra ställningstaganden vid terapibyte. Samtidigt är det viktigt att komma ihåg att i praktiskt taget alla fall går det att finna en adekvat behandling även för de som vid diagnos bär på resistent virus. Vad det gäller denna förvärvade resistens under pågående behandling i Sverige så ser vi lyckligtvis ingen ökning av behandlingsvikt utan behandlingsresultaten är fortfarande mycket goda.
Forskning baserad på den nationella databasen InfCareHIV visar att < 15 % av alla i Sverige kända hivpatienter har under tidigare eller nuvarande behandling utvecklat virus som är resistent mot ett eller flera läkemedel (s k acquired HIV drug resistance), men liksom för patienter med PDR (pre-treatment HIV drug resistance) kan dessa patienters virus praktiskt taget alltid hämmas med idag tillgängliga läkemedel. Antalet patienter med så kallad multiresistens, där inga eller endast enstaka läkemedel fungerar, är få. Ett något större problem är patienter med resistent virus som inte kan ta vissa läkemedel p g a biverkningar, då antalet behandlingsalternativ blir lägre.
Situationen i Europa och USA ser liknande ut även om resistensproblematiken varierar påtagligt, särskilt i större städer i Västeuropa och i olika delar av USA. Studier i låg- och medelinkomstländer (LMIC) visar en kraftigt ökande resistensproblematik som förvärras av att terapisvikten oftast upptäcks senare p g a att monitoreringen av behandlingen fortfarande sällan innehåller mätning av virusmängden, samt att behandlingsalternativen är avsevärt mer begränsade. Nya mer känsliga metoder, s k next generation sequencing, för påvisande av resistent virus indikerar att antalet personer som smittas med resistent virus är högre än vad som tidigare är rapporterat. Om detta har klinisk relevans med sämre behandlingsutfall på sikt är idag inte klarlagt, men för vissa läkemedel kan det vara så. I en studie hävdades det att patienter där 5 % av viruspopulationen var resistent mot NNRTI skulle ha en kliniskt relevant resistens mot alla NNRTI (doravirin dock inte utvärderad), men de vars virus bar NNRTI-mutationer under 5 % inte påverkades. Denna gräns måste dock fortfarande anses vara höggradigt osäker.
Resistenssituationen ställer krav på övervakning och inventering av förekomst av cirkulerande resistenta hivstammar, samt kontinuerlig kontroll av hivpatienter som står under behandling. Tillgången på pålitliga resistensbestämningsmetoder har visats sig förbättra både det kortsiktiga och det långsiktiga behandlingsutfallet. Det finns ett antal retrospektiva och prospektiva studier som anger den kliniska nyttan av att med utgångspunkt från resistensdata bättre välja ny behandling. En optimal kombination av läkemedel ger förutom de kliniska fördelarna även en minskad risk för smitta av resistent hiv i samhället, samt lägre läkemedels- och sjukvårdskostnader.
Den senaste kategorin av hivläkemedel är integrashämmarna (”integrase strand transfer inhibitors, INSTI). Resistens uppstod med lätthet mot den första generationens INSTI, raltegravir och elvitegravir. Dolutegravir, biktegravir och cabotegravir är andra generationens INSTI. Cabotegravir, är fr a registrerat som långtidsverkande läkemedel i injektionsform tillsammans med rilpivirin. Till skillnad från raltegravir och elvitegravir är det avsevärt svårare för viruset att utveckla resistens mot dolutegravir och biktegravir. Resistensbarriären för cabotegravir förefaller ligga mitt emellan. Det hävdades till och med att resistens mot andra generationens INSTI inte kunde utvecklas. Detta är fel, resistens kan utvecklas mot alla dessa tre preparat. Även om det tar lång tid på falerande terapi innan resistens uppstår. Detta är särskilt tydligt vid monoterapi och vid funktionell dubbelterapi. Resistensbarriären anses dock vara lägre jämfört med boostrade proteashämmare.
En ny kategori av hivläkemedel är under utveckling, kapsidhämmarna. Resistens utvecklades med lätthet mot den första generationens kapsidhämmare varför utvecklingen av dessa lades ner. Den andra generationens kapsidhämmare som utprövas i injektionsform som långtidsverkande läkemedel förefaller ha en avsevärt högre resistensbarriär. Dessa läkemedel är dock nyligen blivit godkända och hur resistensituationen är ”in real life” är inte känt.
Visa behandlingsöversikt - Hiv - behandling
Visa behandlingsöversikt - Hiv - symtomatologi och diagnostik
METODER
Det finns två huvudprinciper för resistensbestämning av hivläkemedel:
1. Fenotypiska metoder
Metoden mäter den läkemedelskoncentration som krävs för att hämma förökningen hos ett patientvirus i cellodling till 50 % (IC50) eller till 90 % (IC90). Metoden används inte kliniskt i Sverige och på få andra ställen i världen, huvudsakligen i USA.
2. Genotypiska metoder
Metoden påvisar ett eller flera aminosyreutbyten i hivproteas, omvänt (reverse) transkriptas, integras, kapsid eller höljegenerna, motsvarande resistenslokus för ett givet preparat. Idag används olika metoder för dessa gener även om grundprincipen är densamma. Sanger sekvensering utförs i Sverige vid Sahlgrenska. Karolinska Universitetssjukhuset har infört NGS metodik. Utgångspunkten för genotypning är patientplasma som extraheras på viralt RNA, skrivs om till cDNA, amplifieras via PCR och slutligen sker sekvensering av aktuell gen. Det krävs i standardtester 500-1000 HIV-RNA kopior/ml plasma för att utföra testet men ännu känsligare metoder (ca 50-100 kopior/ml) används även för rutinbruk även om andelen lyckade amplifieringar ligger lägre.
Ibland önskas resistensbestämning trots att viruset inte kan påvisas i blodplasma. Analys av viralt cDNA i perifera mononukleära blodceller (PBMC) kan då övervägas. Det är en god, men inte 100 %, korrelation mellan analysresultat från HIV-RNA i blodplasma respektive HIV-DNA i PBMC. Analys av proviralt DNA utförs dock inte rutinmässigt utan kontakt ska tagas med ansvarig klinisk virolog innan analysen bestäms.
Resultatet utvärderas via de punktmutationer som återfinns i respektive gener. Respektive mutation graderas som primär mutation (nyckelmutation) eller sekundär mutation. De senare kan vara s k accessoriska mutationer eller naturligt förekommande (polymorfism) som i sig själva inte orsakar resistens. De primära mutationerna kommer först vid resistensutveckling och ger nedsatt känslighet av varierande grad för ett eller flera läkemedel medan de sekundära mutationerna framför allt ökar virusets växtförmåga, vilken vanligtvis nedsätts av de primära mutationerna.
En svårighet med denna metod är att veta hur mycket en eller flera mutationer nedsätter känsligheten för ett läkemedel. Det har därför tagits fram ett antal databaser och konsensusdokument från expertpaneler i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av punktmutationsdata. Den mest använda är baserad på algoritmer (Stanford).
Behandlande kliniker bör föra en dialog med erfaren klinisk virolog om betydelsen av ett visst resistensmönster inför beslut om fortsatt behandlingsstrategi.
En mycket viktig aspekt är att resistenstesterna endast mäter känsligheten för läkemedel hos de virus som vid den givna tidpunkten dominerar i blodet. Om en behandling sätts ut eller modifieras och selektionstrycket på viruset därmed ändras, försvinner oftast dessa resistenta virus från den dominerande viruspopulationen i blodet. Dock finns resistensen kvar, hos virus gömda i minnesceller, och vid återanvändning av läkemedlet kan resistens snabbt komma tillbaka och slå ut effekten.
Sedan ett antal år finns ett känsligare metod för genotypisk sekvensering, next generation sequencing. Med denna metod kan man dels sekvensera ett större antal nukleotider i samma analys som gör att man bara behöver göra en sekvens för alla idag existerande läkemedel (med nuvarande teknik behövs 2-3 sekvenser) dels kan man analysera även mindre virusvarianter, ner till de som utgör 1 % av viruspopulationen. Metoden har introducerats i kliniskt bruk 2023 i vid Karolinska Universitets laboratoriet.
KLINISK ANVÄNDNING AV RESISTENSBESTÄMNING
Nationella (www.rav.nu) och internationella rekommendationer anger att hivresistensbestämning bör användas vid diagnos och/eller innan behandlingstart, samt vid terapisvikt.
Testning rekommenderas vid all terapisvikt under förutsättning att patienten fortfarande står på behandling. Resistensbeskedet är, liksom alla provsvar, endast en av flera parametrar som vägs in i valet av ny behandling. I det i Sverige använda beslutstödsprogrammet InfCare HIV (www.infcare.se) sparas alla resistensdata och möjlighet finns att utföra automatisk reanalys av äldre resistenssekvenser med avseende på nya hivläkemedel. Av särskilt stor vikt är den höga förekomsten av korsresistens mellan läkemedel inom samma kategorier, vilket måste beaktas vid valet av ny behandling.
Läkemedel har olika resistensbarriär, vilket innebär att hiv lättare utvecklar resistens mot vissa läkemedel än mot andra. Exempelvis behövs endast en mutation för fullödig resistens mot läkemedlen lamivudin (Epivir), emtricitabin (Emtriva), efavirenz (Stocrin) och nevirapin (Viramune). Det senare läkemedlet dock sällan idag. Resistens utvecklas även lätt mot integrashämmaren raltegravir (Isentress) och elvitegravir (ingår i kombinationstabletten Stribild) vid terapisvikt. Även dessa tre sistnämnda läkemedel används sällan idag. Mot boostrade proteashämmare liksom mot integrashämmarna dolutegravir och biktegravir utvecklas däremot resistens mycket långsamt, oftast krävs > 1 års svikt, om de ges i dubbel eller trippel behandling och resistens mot denna läkemedelskategori vid förstagångssvikt är ovanlig i Sverige.
För dolutegravir finns idag resistensutveckling beskriven hos några få procent hos patienter som falerat för första gången på en integrashämmare. Det finns fr a hos patienter som fått monoterapi men även hos de som stått på en sviktande terapi under längre tid. Kan även uppstå vid dubbelterapi om det redan finns resistens mot det andra läkemedlet. Det finns dock en tydlig korsresistens mot första generationens INSTI, raltegravir och elvitegravir. Beträffande cabotegravir har uppmärksamhet riktats mot virusstammar som bär polymorfismen L74I eller L74V innan behandling. Det har föreslagits att sådana virusstammar lättare utvecklar resistens mot cabotegravir. Det har nu visats att patienter med hög BMI, infekterade med subtyp A6 och samtidigt NNRTI resistens har en ökad risk för resistensutveckling mot cabotegravir.
Resistensmönstret är en av flera parametrar som vägs in vid valet av ny behandling. Den allra viktigaste faktorn är dock vårdpersonalens skattning av patientens förmåga att vara följsam till läkemedelsordinationen. Patienter som bedöms vara i risk för sämre följsamhet får då ofta läkemedel där virus är mindre benägna att utveckla resistens på nytt. Ytterligare en central faktor är biverkningar, framför allt de av långtidsnatur, såsom risken för blodfettstegring. Andra behandlingar som ges samtidigt, exempelvis TBC-behandling och epilepsibehandling, och som kan förväntas ge läkemedelsinteraktioner, är också av betydelse för designen av en ny läkemedelskombination. Rekommendation från Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV; www.rav.nu) är därför att patienter med flera komplicerande faktorer om möjligt bör diskuteras med virolog och/eller farmakolog.
ICD-10
Icke specificerad sjukdom orsakad av humant immunbristvirus B24.9
Icke specificerad sjukdom orsakad av humant immunbristvirus [HIV] B24
Referenser
Bontell I, Häggblom A, Bratt G, Albert J, Sönnerborg A. Trends in antiretroviral therapy and prevalence of HIV drug resistance mutations in Sweden 1997-2011. PLoSOne 2013;8(3):e59337. doi: 10.1371/journal.pone.0059337. Epub 2013 Mar 22. Länk
Clevenbergh P, Durant J, Halfon P, del Giudice P, Mondain V, Montagne N, Schapiro JM, Boucher CA, Dellamonica P. Persisting long-term benefit of genotype-guided treatment for HIV-infected patients failing HAART. The Viradapt Study: week 48 follow-up. Antivir Ther. 2000 Mar;5(1):65-70. Länk
Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, Delgiudice P, Porsin S, Simonet P, Montagne N, Boucher CA, Schapiro JM, Dellamonica P.Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet. 1999 Jun 26;353(9171):2195-9. Länk
Haubrich R, Demeter L.International perspectives on antiretroviral resistance. Clinical utility of resistance testing: retrospective and prospective data supporting use and current recommendations. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001 Mar 1;26 Suppl 1:S51-9. Review. Länk
Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, Neaton JD, Hoover ML, Winters MA, Mannheimer SB, Thompson MA, Abrams DI, Brizz BJ, Ioannidis JP, Merigan TC.A randomized study of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing therapy. CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. AIDS. 2000 Jun 16;14(9):F83-93. Länk
Meynard JL, Vray M, Morand-Joubert L, et al. Impact of treatment guided by phenotypic or genotypic resistance tests on the response to antiretroviral therapy: a randomized trial (NARVAL, ANRS 088). Antiviral Ther. 2000;5(suppl 3):67-68
