BAKGRUND
Cytomegalovirus (CMV) är ett DNA-virus som tillhör herpesvirusgruppen. CMV kan spridas under graviditet från mor till foster och orsaka svåra kongenitala infektioner med framför allt neurologiska symtom som följd. Andra spridningsvägar är via fekal-oral smitta till barn, sexuellt, via tranfusioner eller via transplantation.
Primärinfektionen hos immunkompetenta är oftast asymtomatisk även om en mononukleosliknande sjukdomsbild förekommer. Efter primärinfektionen etablerar cytomegalovirus livslång persistens, men ger vanligtvis inte upphov till ytterligare symtom. Frekvensen seropositiva individer ökar med stigande ålder och är högre hos kvinnor än hos män.
Riskfaktor för symtomatisk CMV-sjukdom är olika former av immunsuppression, exempelvis hos transplantationspatienter. Efter genomgången allogen stamcellstransplantation och lung- eller hjärtlungtransplantation är risken för att utveckla svår CMV-sjukdom särskilt stor. Även patienter som är seronegativa före organtransplantation och som får organ från en seropositiv donator löper en ökad risk. Hos allogent stamcellstransplanterade patienter har de som är seropositiva den största risken speciellt om de har en CMV-seronegativ stamcellsdonator.
Övriga riskgrupper är hivinfekterade med lågt antal CD4+ celler, samt patienter med kronisk lymfatisk leukemi eller lymfom som behandlats med T-cellshämmande behandling. Vissa nya läkemedel ökar också risken för symtomatisk CMV, t ex idelalisib och bendamustin, framför allt givet i kombination med andra läkemedel eller brentuximab-vidotin. I sällsynta fall kan svår CMV-sjukdom också uppkomma hos patienter med mildare grader av immunsuppression, framför allt i samband med primär CMV-infektion.
SYMTOM OCH KLINISKA FYND
- Låggradig feber är det vanligaste symtomet såväl hos immunkompetenta som immundefekta individer.
- Lymfadenopati och tecken på hepatit kan förekomma vid primärinfektion.
- Hos immunsupprimerade individer kan CMV engagera många organ och orsaka t ex:
- I sällsynta fall kan organsjukdom, såsom gastroenterit, också uppkomma hos immunkompetenta.
Pneumoni
CMV kan orsaka en varierande sjukdomsbild; från milda nedre luftvägssymtom med eller utan hypoxi till snabbt förlöpande respiratorisk insufficiens. Röntgenbilden är okarakteristisk och kan variera från lokaliserade infiltrat till uttalade interstitella förändringar (”vita lungor”).
Gastroenterit
CMV kan orsaka sjukdom i såväl övre som nedre gastrointestinalkanalen. Symtombilden varierar därför med smärtor, illamående/kräkningar, diarréer och ibland även melena som följd. Vid endoskopi ses ofta multipla lesioner på flera nivåer i gastrointestinalkanalen.
Hepatit
CMV förorsakar vid leverpåverkan vanligtvis en måttligt svår hepatit med framför allt förhöjda transaminaser. Kolestatisk bild är ovanligt. Biopsi visar spridda lesioner i levern med inflammatoriska celler, ofta typiska celler med inklusioner i cytoplasman.
Encefalit
CMV orsakar i första hand en diffus encefalopatisk bild. Meningit är sällsynt. Fokalneurologiska symtom orsakade av CMV-myelit förekommer.
Retinit
CMV ger upphov till en typisk bild vid oftalmologisk undersökning. Inledningsvis ses en perifer ensidig retinit som obehandlad kan sprida sig till mer centrala områden, liksom till det andra ögat och då föranleda synpåverkan.
HLH
CMV kan också vara en utlösande faktor till hemofagocyterande lymfohistIocytos (HLH).
DIFFERENTIALDIAGNOSER
- Differentialdiagnostiska överväganden beror på symtombild och typen av patient. Hos nyfödda är differentialdiagnosen i första hand andra kongenitala infektioner, t ex rubella eller toxoplasmos.
- För immunkompetenta patienter med feber och lymfadenopati är differentialdiagnosen i första hand infektion orsakad av Epstein-Barr virus (EBV) - mononukleos/körtelfeber.
- Hos immunsupprimerade patienter finns multipla differentialdiagnoser. Vilka som kommer i fråga beror på vilka kliniska manifestationer patienten uppvisar.
UTREDNING
Serologi
Serologi med bestämning av IgG och IgM är av värde vid diagnostik av primärinfektion hos immunkompetenta. CMV-serologi kan vara falskt negativ tidigt efter en primärinfektion hos immunsupprimerade och falskt positiv hos patienter som fått blodtransfusioner eller immunglobulinbehandling. Serologi är därför olämplig för diagnostik av infektion hos immunsupprimerade men en viktig metod för att kunna göra riskbedömning inför transplantation eller annan intensiv immunsupprimerande behandling.
Påvisning av virus
Virusisolering är den klassiska metoden för att diagnostisera CMV-infektion hos immunsupprimerade patienter, men används idag inte i Sverige för rutindiagnostik. Kvantitativ Nucleic Acid Testing (NAT) som idag vanligtvis görs med PCR-teknik för att kvantifiera CMV-DNA, antingen från helblod eller från plasma, har tagit över som standardmetod och används både för diagnostik av symtomatisk infektion och vid monitorering av högriskpatienter. Idag finns en internationell standard som används i ökande utsträckning av viruslaboratorierna där svaret anges som IU/ml plasma.
Diagnostik av organsjukdom
Diagnostik av organsjukdom kräver symtom och/eller kliniska tecken från respektive organ, samt riktad provtagning t ex via bronkoskopi för pneumoni eller endoskopi för gastroenterit. Detektion av CMV i blod tillsammans med organsymtom är inte tillräckligt för diagnos. Undantaget är retinit då en typisk bild ses vid oftalmologisk undersökning.
Olika tekniker kan användas för att påvisa CMV i respektive organ, men histopatologi och immunhistokemi är de som vanligen används. Diagnostik av organsjukdom med enbart kvalitativ PCR för CMV-DNA rekommenderas inte på grund av risk för överdiagnostik. Fynd av CMV-DNA i cerebrospinalvätska vid encefalit eller från glaskroppen vid retinit ger dock starkt stöd för CMV sjukdom. Kvantitativ PCR från BAL-vätska används kliniskt. Låga mängder ökar sannolikheten för asymtomatisk virusutsöndring speciellt i närvaro av annan möjlig patogen medan höga nivåer av CMV-DNA stödjer diagnosen framför allt i avsaknad av annan alternativ förklaring till patientens symtom, men definierade gränsvärden saknas hos de flesta patientgrupper. Hos patienter som genomgått allogen stamcellstransplantation har gränsvärdet > 500 IU/ml BAL-vätska föreslagits. Om CMV-DNA inte kan påvisas i BAL-vätska är dock diagnosen CMV-pneumoni ytterst osannolik. Kvantifiering av virusmängd har också föreslagits vara till hjälp vid diagnostiken i biopsimaterial från andra organ men ytterligare teknikutveckling och utvärdering krävs.
BEHANDLING
Behandling av CMV-infektion är normalt inte nödvändig hos immunkompetenta individer. Vid CMV-infektion eller organsjukdom hos immunsupprimerade bör behandling ske i samarbete med läkare som har specialkunskap om CMV-infektion.
Två läkemedel är idag registrerade i Sverige för systemisk behandling av CMV-infektion – ganciklovir (Cymevene) och valganciklovir (Valcyte). Därutöver finns foscarnet (Foscavir) och cidofovir tillgängligt på licens. Samtliga hämmar syntes av CMV-DNA. Ganciklovir, foscarnet och cidofovir ges intravenöst medan valganciklovir – som är en prodrug till ganciklovir - ges peroralt.
Alla läkemedlen ovan är behäftade med viktiga biverkningar; speciellt benmärgspåverkan av ganciklovir/valganciklovir, njurpåverkan samt elektrolytrubbningar av foscarnet och njurpåverkan av cidofovir. Koncentrationsbestämning av ganciclovir kan vara av värde för att begränsa risken för biverkningar.
Dosering och behandlingstid beror på vad som behandlas (CMV-infektion eller organsjukdom), samt på patientens njurfunktion. Koncentrationsbestämning av ganciklovir/valganciklovir kan vara indicerat vid nedsatt njurfunktion eller samtidig behandling med andra läkemedel som kan påverka njurfunktionen. Resistens förekommer orsakad av mutationer i viruset, men är relativt ovanligt. Testning av antiviral resistens görs vid Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg och kan vara indicerat vid upperpade CMV-infektioner hos immunosupprimerade patienter eller patienter som svarar dåligt på antiviral behandling. Kombination med intravenöst immunglobulin har traditionellt givits vid behandling av CMV-pneumoni hos patienter som genomgått allogen stamcellstransplantation men effekten av detta tillägg till antiviral behandling ifrågasätts idag allt mer. Ingen ökad behandlingseffekt har visats vid tillägg av immunglobulin vid andra tillstånd eller hos andra patientgrupper. Att förebygga eller behandla CMV-infektion eller sjukdom med enbart immunglobulin rekommenderas ej.
Maribavir är under utveckling för att behandla refraktär eller resistent CMV-infektion hos immunsupprimerade och ansökan om godkännande är inlämnat till EMA (kan i enstaka fall erhållas på licens).
Profylax
Letermovir (Prevymis) är godkänt som profylax mot CMV-infektion hos vuxna CMV-seropositiva patienter som genomgått allogen stamcellstransplantation. Letermovir påverkar det s k CMV-terminaskomplexet och har därmed en annan verkningsmekanism än övriga antivirala läkemedel som har effekt mot CMV. Letermovir är specifikt mot humant CMV och är verkningslöst mot andra herpesvirus vilket gör att om indikation finns måste annat profylax ges mot t ex herpes simplex virus och varicella zoster virus.
Användning av letermovir minskar kraftigt risken för s k kliniskt signifikant CMV-infektion och påverkar även dödligheten. Letermovir ingår numera i högkostnadsskyddet efter beslut av TLV. Letermovir är inte indicerat för behandling av CMV-infektion eller sjukdom då studier saknas beträffande effektiviteten och det kan finnas risk för utveckling av resistens. Letermovir är inte godkänt hos barn då studier beträffande säkerhet och dosering saknas. På grund av letermovirs verkningsmekanism kan det förekomma låga nivåer av CMV-DNA i helblod eller plasma under behandling. Dessa representerar ofta s k abortiv CMV-infektion och innebär inte att annan antiviral behandling måste ges om inte nivåerna ökar över tid. Därutöver har valaciklovir (Valtrex) indikationen profylax mot CMV-infektion, men detta läkemedel kan inte användas för behandling p g a låg antiviral effekt.
ICD-10
Cytomegalvirussjukdom, ospecificerad B25.9
Cytomegalviruspneumonit B25.0
Cytomegalvirushepatit B25.1
Cytomegalviruspankreatit B25.2
Andra specificerade cytomegalvirusinfektioner B25.8
Behandlingsrekommendation
Rekommenderad läkemedelsbehandling enligt Läkemedelsverket
Referenser
Handläggning av cytomegalovirusinfektioner. Info från Läkemedelsverket 21/2:2010. Länk
Ljungman P, Boeckh M, Hirsch HH et al. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2017; 64:87-91. Review. Länk
Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF et al. Letermovir prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N. Engl. J Med. 2017; 377: 2433-44. Länk
Einsele H, Ljungman P, Boeckh M. How I treat CMV reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2020 May 7;135(19):1619-1629. Länk
