BAKGRUND
Primär skleroserande kolangit (PSC) är en kronisk kolestatisk leversjukdom av oklar genes. PSC karaktäriseras av inflammation och fibros i de intra- och/eller extrahepatiska gallgångarna.
I de allra flesta fallen är PSC associerad till inflammatorisk tarmsjukdom, oftast i samband med ulcerös kolit (70-80 %) och Crohns sjukdom (5-10 %). Stora epidemiologiska studier har visat att samtidig förekomst av ulcerös kolit är förenlig med sämre prognos men Crohns sjukdom och avsaknad av inflammatorisk tarmsjukdom är förenlig med bättre prognos. Män har också sämre prognos än kvinnor.
PSC är vanligare bland män (2:1), och de flesta får diagnosen innan de fyllt 40 år.
Etiologin är okänd, men troligen har immunologiska faktorer stor betydelse eftersom det finns ett starkt samband till vissa HLA-typer, förekomst av många olika autoantikroppar och kopplingar till andra autoimmuna sjukdomar.
SYMTOM / KLINISK BILD
De flesta som får diagnosen är asymtomatiska. Misstanke om diagnos skall väckas hos patient som har patologiska leverprover med kolestatiskt mönster. Merparten har samtidigt inflammatorisk tarmsjukdom. Tarmsymtomen är i regel lindriga, och oftast förekommer en lindrig total kolit.
Klinisk bild
- Asymtomatiska patienter med avvikande leverprover
- Klåda, trötthet, ikterus
- Kolangitattacker - feber
- Komplikationer av kronisk leversjukdom såsom esofagusvaricer och ascites
Lab fynd
ALP är nästan alltid förhöjt i kombination med lindrig transaminasstegring. I undantagsfall (1-2 %) är ALP normalt. För det mesta är ALP åtminstone 3 gånger högre än övre normalvärdet.
Vid PSC, till skillnad från primär biliär kolangit (PBC), förekommer ibland betydande fluktuationer av ALP (med flera enheter), utan att kliniska symtom föreligger samtidigt.
DIAGNOSTIK
Diagnosen ställs med kolangiografi. MRCP visar typiska förändringar med multipla fokala förträngningar och kaliberväxlingar i de intra- och/eller extrahepatiska gallgångarna. En förutsättning för diagnos är uteslutning av sekundär kolangit:
Sekundär skleroserande kolangit
- Gallstenssjukdom
- Tidigare gallkirurgi
- Kongenitala gallvägsförändringar
- Kolangiokarcinom
- Kemoterapi
- Idiopatisk duktopeni
- Läkemedelsinducerad (ca 7-9 % av patienter med läkemedelsinducerad leverskada som genomgått MRCP)
Leverbiopsi förenlig med PSC bekräftar sjukdomen hos de flesta med avvikande kolangiografi. Karakteristiska fynd är portal inflammation och ödem, periduktal fibros, gallgångsproliferation och duktopeni. Leverbiopsi kan dock inte ensamt bevisa PSC och det föreligger betydande "sampling error". Om MRCP visar karaktäristisk bild som vid PSC och man har uteslutit sekundär PSC så är diagnosen klar. Hos dessa patienter har leverbiopsi liten roll i diagnostiken. Vid en normal MRCP kan dock en sk ”small-duct” PSC föreligga och för den diagnosen krävs leverbiopsi. Indikation för en leverbiopsi finns troligen endast bland patienter med misstanke om ”small-duct” PSC. Dessa sistnämnda patienter har en bättre prognos än patienter med klassisk extrahepatisk PSC.
Koloskopi bör utföras på alla patienter som får diagnosen PSC för att utesluta inflammatorisk tarmsjukdom, då det vid PSC och samtidig kolit på sikt finns en ökad risk för kolangiokarcinom. Eftersom koliten kan vara lindrig och ibland helt asymtomatisk bör koloskopi även göras på symtomfria patienter.
UTREDNING/PROVTAGNING
- Hb, LPK, TPK, SR
- Elstatus
- Leverstatus - ASAT, ALAT, ALP, bilirubin
- Albumin, PK(INR)
- Elfores
- Hepatitserologi
- Autoantikroppar: SMA, ANA, AMA
- Immunoglobulin G 4
Se även behandlingsöversikt - Leverprover, patologiska - utredning i öppenvård
DIFFERENTIALDIAGNOSER
- Primär billiär kolangit (PBC)
- Koledokuskonkrement
- Gallgångscancer
- IgG4-associerad kolangit
PSC vs PBC
PBC patienter har i ca 95 % av fallen anti-mitokondrieantikroppar (AMA) och högt IgM i elforesen. Vid PSC förkommer nästan aldrig signifikanta titrar av AMA. Däremot kan det vid PSC föreligga lätt stegring av IgM, ofta i kombination med lätt stegring av IgG och IgA.
PSC vs koledokuskonkrement
MRCP/ERCP används för att utröna om det föreligger koledokuskonkrement, t ex hos patienter med patologiska leverprover och kolangitsymtom. Vid misslyckat ERCP kan PTC (Perkutan transhepatisk kolangiografi) övervägas.
PSC vs gallgångscancer
Gallgångscancer (kolangiokarcinom) kan vara mycket svårt att diagnostisera hos en patient med känd PSC (se komplikationer). Det är viktigt att mäta tumörmarkörer (se nedan). Gallgångscancer hos en patient utan känd PSC har oftast en annan bild vid kolangiografi. Vid ett primärt kolangiokarcinom saknas de karakteristiska fynd som ses vid PSC med multipla förträngningar, och oftast föreligger en förträngning i koledokus eller leverhilus.
PSC vs immunoglobulin G4-associerad kolangit
Patienter med gallgångsstrikturer och förhöjt IgG4 kan ha dominerande IgG4-tillstånd som svarar på kortikosteroider som inte klassisk PSC gör. Därför viktigt att mäta serum IgG4.
Nyligen har steroidkänsliga gallvägsstrikturer beskrivits bland patienter som annars uppfyller diagnostiska kriterier för PSC (ca 10 %) som har högt IgG4 i serum och karakteristisk histologi för IgG4 associerad kolangit. Därför bör man mäta IgG4 bland alla nydiagnostiserade PSC-patienter. Dessa patienter debuterar ofta med ikterus och i många fall med pankreaspatologi. Bland patienter med högt IgG4 med histologiska tecken till IgG4 bör man försöka behandling med kortikosteroider. IgG4-associerad kolangit per se kan skilja sig från PSC och kan förekomma med och utan autoimmun pankreatit. Behandlas även med steroider.
KOMPLIKATIONER
Specifika komplikationer till PSC
- Koledokuskonkrement
- Kolangiokarcinom
- Dominerande gallvägsstriktur
- Koloncancer
- Blödning från stomala varicer
Koledokuskonkrement förekommer i relativt hög frekvens hos patienter med PSC, särskilt hos dem som tidigare genomgått gallvägskirurgi. MRCP/ERCP bör övervägas hos PSC-patienter med ihållande kolangitsymtom för att utesluta konkrement i gallvägarna. Vid samtidig ikterus och stor klinisk misstanke om koledokuskonkrement bör man överväga ERCP.
Komplikationer vid kronisk kolestas
- Trötthet
- Klåda
- Steatorré
- Brist på fettlösliga vitaminer: A, D. E och K
- Osteoporos
Komplikationer vid "end-stage" PSC; vid leversvikt och portal hypertension
- Blödande esofagusvaricer
- Ascites
- Spontan bakteriell peritonit
- Encefalopati
UPPFÖLJNING / FORTSATT OMHÄNDERTAGANDE
Koledokuskonkrement
- se Komplikationer ovan
Koloncancer
Hos patienter med ulcerös kolit utan samtidig PSC rekommenderas regelbunden koloncancer-screening hos de med total kolit efter en sjukdomsduration på 10 år. Patienter med PSC och samtidig inflammatorisk tarmsjukdom har betydligt ökad risk för koloncancer jämfört med andra patienter med kolit. Regelbunden screening med koloskopi varje år rekommenderas därför redan från diagnos för denna patientgrupp. Vid påvisad dysplasi kan ännu tätare kontroller bli aktuella och vid upprepade fynd av låggradig dysplasi eller fynd av höggradig dysplasi i kolonbiopsier är oftast kolektomi aktuellt.
Kolangiokarcinom
Den mest fruktade komplikationen vid PSC är utan tvekan risken för utveckling av gallvägscancer, kolangiokarcinom. Denna komplikation förekommer hos 10-20 % av patienterna (vid en uppföljningstid på mer än 5-10 år).
Diagnosen kan misstänkas vid plötslig klinisk försämring och plötsligt försämrade leverprover.
Ett stort problem i sammanhanget är svårigheterna att påvisa ett kolangiokarcinom hos en PSC-patient. Denna cancerform smyger i gallvägarna och ERCP-utseendet är likartat med avancerad PSC. Även ultraljud och datortomografi av lever och gallvägar har dålig sensitivitet och specificitet. De mest använda metoderna i Sverige är MR-undersökning av lever och gallvägar årligen i kombination med tumörmarkörerna Ca-19-9 och CEA. Tumörmarkörer kan vara till hjälp, men tyvärr brister också de i både sensitivitet och specificitet. Kolangitattacker vid PSC kan åstadkomma förhöjning av dessa värden och de kan normaliseras spontant. Borstcytologi av gallgångarna i samband med ERCP har dålig sensitivitet men god specificitet.
Vid nytillkommen dominant striktur eller andra fynd som kan ingiva misstanke om kolangiokarcinom bör patienten anmälas till en multidisciplinär konferens på någon av de fem universitetssjukhus som bedriver nationell högspecialiserad vård av PSC (Skånes Universitetssjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Akademiska sjukhuset, Sahlgrenska Universitetssjukhuset samt Norrlands Universitetssjukhus).
Provtagning med Ca-19-9 och CEA tillsammans med ultraljud av levern årligen har visat sig i en studie från Mayo kliniken kunna upptäcka kolangiokarcinom tidigare. Falskt positiva prover förekommer dock, men prover som är rejält förhöjda bör föranleda att man letar aktivt efter kolangiokarcinom.
Dominerande gallvägsstriktur
När en tät striktur förekommer i koledokus eller i en av huvudgrenarna till höger och vänster leverlob, kallas det för en dominerande striktur.
Patienter som utvecklar en dominerande striktur söker ofta för progredierande kolestas med ikterus, klåda och kolangitsymtom. Dilatationsbehandling av dominanta strikturer har tyvärr inte blivit föremål för randomiserade och kontrollerade studier.
Nyttan med dilatationer är svårbedömd då täta strikturer kan finnas hos asymtomatiska PSC-patienter utan bilirubinstegring.
Dilationsbehandling med hjälp av ERCP kan i vissa fall vara indicerad vid symtomgivande dominanta strikturer, särskilt när det föreligger prestenotisk dilatation. Vid misslyckad ERCP kan PTC användas för samma ändamål.
För att förhindra ny striktur efter dilatation är det oftast motiverat att lägga in ett stent. Stenten skall dock inte vara inne för länge p g a risken för infektiösa komplikationer, tiden varierar från några veckor till några månader. Så kort tid som en vecka rekommenderas av vissa terapeutiska endoskopister.
Det är ofta indicerat med ERCP med borstprov från nytillkomna dominanta strikturer för att utesluta dysplasi/CCA.
Blödning från stomala varicer
Förekommer hos patienter med PSC och samtidig ulcerös kolit som är kolektomerade och har utvecklat portal hypertension. Lokal behandling kan försökas i samråd med kolorektalkirurg. Behandling av portatrycket med icke-selektiva betablockerare är indicerade. Vid akuta blödningar från stomala varicer kan TIPSS (Transkutan intraheptisk portosystemisk shunt) behövas för att få stopp på blödningen. Vid sviktande medicinsk behandling bör levertransplantation övervägas vid denna otrevliga komplikation.
BEHANDLING
Syftet med behandlingen är att:
- Förebygga eller behandla komplikationer (se ovan under komplikationer)
- Minska symtombördan
- Hämma sjukdomsprocessen
- Optimera tiden för levertransplantation
Behandling av symtom till följd av kronisk kolestas
Klåda
Kolestyramin (Questran) 4-12 gram/dag i första hand. Ges före och efter frukost med startdos 1 dospåse x 2 p.o..
Biverkningar: Buksvullnad, illamående och förstoppning.
Andra läkemedel skall inte intas samtidigt p g a risken för minskad absorption av dem i kombination med Questran.
Vid terapisvikt med Questran, rekommenderas försök med rifampicin (Rimactan) 150 mg 1 x 2 p.o.. Risk för idiosynkratisk leverskada som kan visa sig som svårt illamående och försämrade leverprover, samt hemolys och njurskador.
Vid svår klåda som inte svarar på denna behandling finns möjlighet att ge naltrexon (Revia), men det bör göras i samråd med en erfaren kliniker, företrädelsevis gastroenterolog eller hepatolog. Hos patienter med kolestatisk klåda föreligger risk för abstinenssymtom som biverkning till denna behandling ("Opiatabstinens"), troligen p g a ökad opiderg tonus vid PSC. För att minska risken för denna biverkan bör behandlingen inledas med låg dos och trappas upp.
Patienter med brist på fettlösliga vitaminer bör substitueras med A, D, E och K vitamin.
Osteoporos
Det finns ingen känd effektiv behandling. Bör behandlas med Vitamin D och kalcium som vid andra tillstånd med ökad risk för osteoporos.
Behandling av PSC-specifika komplikationer
Kolangitsymtom
Kolangitsymtom kan ofta försvinna spontant inom några dagar utan behandling. Vid feber, frossa och smärtor under höger arcus är blododlingar ofta negativa. Vid ihållande besvär blir ofta antibiotikabehandling ändå aktuellt. Vid kroniska symtom kan kontinuerlig behandling (till exempel i väntan på levertransplantation) med ciprofloxacin (Ciproxin), som uppnår en hög koncentration i galla, övervägas.
Dilatationsbehandling med korttidsstentinläggning av dominant striktur.
Behandling av komplikationer till portal hypertension
Esofagusvarcier
Primär preventiv behandling med icke-selektiva betablockerare som propranolol (Inderal). Sekundär behandling med ligaturbehandling eller sklerosering av esofagusvarcier.
Ascites
Diuretika, buktappningar, saltreducerad kost.
Encefalopati
Laktulos
Hämning av sjukdomsprocessen
Ingen dokumenterad behandling. Ursodeoxicholsyra (URSO, Ursofalk) har en dokumenterad effekt vid PBC, men någon likande dokumentation vid PSC finns inte. Ett antal mindre studier visar förbättrade levervärden vid PSC med URSO men det är oklart om det påverkar överlevnad eller hämmar sjukdomsprocessen. En nordisk placebokontrollerad multicenterstudie på 5 år med moderat URSO-dos på 17-23 mg/kg kroppsvikt visade en klar tendens till förbättrad överlevnad hos patienter som lottades till URSO. Tyvärr hade studien inte tillräckligt många patienter för att påvisa statistisk skillnad i överlevnad (studien var "under-powered"). En multicenterstudie från USA med hög dos URSO (25-30 mg/kg kroppsvikt) visade tyvärr högre dödlighet i gruppen som fick URSO. Många hepatologer har därför slutat förskriva URSO vid PSC. Behandling med URSO har dock varken i låg (10-15 mg/kg) eller i moderat (17-23 mg/kg) dos visat sig ha skadlig effekt.
Levertransplantation
För patienter med svårartad PSC är levertransplantation det enda terapeutiska alternativet. Resultaten av transplantation är goda med en 5-årsöverlevnad på 80-85 %.
Svårigheterna med att bedöma tidpunkten för transplantation är betydande. Vid cirrosutveckling bör levertransplantation övervägas tidigt. Patienterna bör bedömas tidigt vid ett levertransplantationscentrum på Sahlgrenska Sjukhuset i Göteborg och Huddinge sjukhus i Stockholm.
REMISS
Vid stor misstanke om PSC särskilt förhöjda leverprover hos en patient med inflammatorisk tarmsjukdom bör patienten remitteras till en gastroenterolog eller gastromottagning. Remissen skall innehålla resultat av ultraljud/datortomografi och som regel MRCP av buken och upprepade resultat av leverprover.
UPPFÖLJNING
Vid diagnos av PSC är det viktigt att informera patienten om sjukdomen. Patienten måste utredas med syfte att kartlägga sjukdomen och undersöka om det finns några tecken till levercirros. Detta görs med ultraljudsundersökning där man frågar efter oregelbunden leveryta som kan ses vid cirros, splenomegali och ascites. Om ultraljud buk är normalt är det lämpligt att utföra fibroscan som är en mer sensitiv undersökning till att utesluta begynnande tecken till fibros eller cirros.
Gastroskopi skall genomföras för att utesluta esofagusvaricer. Med tanke på ökning av risk för kolangiocancer, kan provtagning med Ca-19-9 och CEA tillsammans med MR eller möjligen ultraljud av levern årligen vara lämplig för upptäcka kolangiokarcinom tidigare (se Kolangiokarcinom ovan).
PROGNOS
Relativt färska studier från Holland har visat median ”transplant-free” överlevnad på 21 år. Dessa studier har även visat kumulativ risk för kolangiokarcinom på 6-11 %.
ICD-10
Skleroserande kolangit K83.0A
Referenser
Lundberg Båve A, Bergquist A, Bottai M, Warnqvist A, von Seth E, Nordenvall C. Increased risk of cancer in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatol Int. 2021; 15: 1174-1182. Länk
Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D, Vesterhus M. Primary sclerosing cholangitis: a comprehensive review. J Hepatol. 2017;67:1298–1323. Länk
Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum, et al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2013;58:2045–2055. Länk
de Valle M, Björnsson E, Lindkvist B. Mortality and cancer risk related to primary sclerosing cholangitis in a Swedish population-based cohort. Liver Int. 2012;32:441–448. Länk
Björnsson E , Chari S, Talwalkar J, Silveira M, Smyrk T, Takahashi N, Lindor KD. Primary Sclerosing Cholangitis Associated with Elevated ImmunoglobulinG4: Clinical Characteristics and Response to Immunosuppressive Therapy. Am J Therapeutics 2010; 18: 198-205. Länk
