Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Primär biliär kolangit (PBC)

FÖRFATTARE

Professor Einar S. Björnsson, Medicinkliniken/Landspitali University Hospital, Reykjavík, Island

GRANSKARE

Docent, överläkare Nils Nyhlin, Gastrosektionen, Medicinska kliniken/Universitetssjukhuset Örebro

UPPDATERAD

2022-03-15

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Primär biliär kolangit (PBC) är en kolestatisk leversjukdom som vanligtvis drabbar medelålders kvinnor. Etiologin är okänd.

Histologiskt karakteriseras PBC av inflammation i portafälten, gallgångsnekroser och fokal destruktion av de små intrahepatiska gallgångarna.

Nuförtiden har patienterna mycket sällan cirros vid diagnos, och därför har terminologin ändrats för denna sjukdom från tidigare primär biliär cirros till primär biliär kolangit.

Många patienter är asymtomatiska vid diagnos, men utvecklar ofta symtom förenliga med kolestas under uppföljning.

Det finns ingen botande behandling, men ursodeoxicholsyra (URSO) har visat sig ha effekt på sjukdomsförloppet hos vissa patienter. Prognosen hos patienter med PBC har förbättrats avsevärt de senaste decennierna. Möjligen därför att patienterna diagnostiseras i ett tidigt skede av sjukdomen och/eller p g a stor användning av URSO bland dessa patienter. Levertransplantation ger en förbättrad överlevnad och är den enda botande behandlingen.

 

 

 

ORSAKER

 

Den etiologiska patogenesen vid PBC är oklar. Med tanke på att flera olika immunologiska avvikelser förekommer i högre grad hos PBC-patienterna än hos andra, anser de flesta att PBC orsakas av störd immunreglering. Det finns dock inga direkta bevis för denna hypotes.

 

 

 

SYMTOM/KLINISK BILD

 

I de flesta nyligen publicerade studier är 50-60 % av PBC-patienterna asymtomatiska vid diagnos. Misstanke om diagnos väcks hos patient med patologiska leverprover med kolestatiskt mönster, särskilt de som inte har buksmärtor. Hos asymtomatiska patienter sker upptäckten oftast accidentellt.

Förutom patologiska leverprover med kolestatiskt mönster, kan även förhöjd sänka samt förstorad lever inge misstanke om PBC och föranleda utredning.

En tredjedel av de asymtomatiska PBC-patienterna kommer att utveckla symtom under en 5-års uppföljning.

 

Klinisk bild

 

  • Asymtomatiska patienter med avvikande leverprover
  • Klåda, ikterus
  • Komplikationer av kronisk leversjukdom (esofagusvaricer, ascites e t c)

 

 

 

DIAGNOSTIK

 

Hörnstenarna i diagnostiken av PBC är:

 

  • ALP-stegring i kombination med lätt aminotransferasstegring
     
  • Förekomst av anti-mitokondrieantikroppar (AMA) i serum hos 95 %
     
  • Karakteristisk leverhistologi (flesta fallen hos medelålders kvinnor)
     
  • Trötthet och/eller klåda

 

ALP-stegring kan saknas i sällsynta fall, särskilt vid lindrig histologisk bild.

AMA kan också, i undantagsfall (ungefär 5 % av fallen), saknas vid diagnos. Patienter kan dock bilda AMA under uppföljning och det finns även patienter som förlorar sina AMA. Titer av AMA korrelerar inte till sjukdomsutvecklingen och AMA verkar inte ha någon patogenetisk betydelse. Det är mycket ovanligt att AMA förekommer vid något annat kliniskt tillstånd förutom vid autoimmun hepatit (AIH) och då i låg titer (overlapsyndrom).

En stor del av asymtomatiska patienter med positiva AMA utvecklar under en längre tids uppföljning biokemisk kolestas och symtomatisk PBC.

Klassiskt finns IgM-stegring vid PBC, och detta stödjer ytterligare diagnosen. Graden av IgM-stegring har däremot inte någon prognostisk innebörd. Däremot är det visat att PBC-patienter som saknar IgM-stegring kan ha en bättre prognos.

Trötthet är ett ganska vanligt, men naturligtvis ett mycket svårvärderat symtom vid nydiagnostiserad PBC. Många patienter upplever ingen trötthet och i studier har man inte kunnat påvisa något samband mellan trötthet och leverprover eller leverhistologi.

Det vanligaste symtomet vid diagnos, och det som anses vara mera specifikt, är klåda. Klådan är oftast sämre nattetid och kan föreligga trots normalt bilirubin. Klådan kan dock komma och gå. Vid svårare fall kan den försvinna helt när leversjukdomen har blivit dekompenserad.

Leverbiopsi förenlig med PBC bekräftar sjukdomen hos de flesta AMA-positiva. Fyra histologiska stadier av PBC är karakteriserade. Vid stadium I föreligger inflammation i portafälten, många gånger med granulom och destruktion av små gallgångar. Vid stadium IV föreligger cirros.

Morfologiskt karakteriseras PBC av inflammation i portafälten, gallgångsnekroser och fokal destruktion av de små intrahepatiska gallgångarna.

Förutom att påvisa typisk histologi kan leverbiopsi karakterisera leversjukdomens stadium-fibros/cirros-grad.

Det föreligger betydande "sampling error" vid leverbiopsi. I samma biopsi kan vissa områden vara förenlig med stadium I eller II, medan andra områden visar stadium III-IV.

 

 

Andra associerade sjukdomar/sjukdomstillstånd

 

Malabsorption och ostepeni, se under komplikationer nedan.

Associerade autoimmuna sjukdomar

 

 

 

Övriga associerade tillstånd

 

  • Urinvägsinfektioner (kvinna/man)
  • Pankreasinsufficiens
  • Lymfkörtelförstoring vid porta hepatis
  • Nodulär regenerativ hyperplasi - vid tidig PBC

 

 

 

UTREDNING

 

Status



Fynd vid fysikalisk undersökning varierar mycket och är beroende av leversjukdomens stadium. Det är ej ovanligt att patienter vid diagnos saknar kliniska symtom. 

 

Fynd vid fysikalisk undersökning:

 

  • Hepatomegali
  • Splenomegali
  • Hudförändringar
    • Ökad hudpigmentering - melaninbetingat
    • "Exkoriationer" p g a klåda
    • Xantelasma
    • Ikterus

 

 

Labfynd

 

ALP är nästan alltid förhöjt i kombination med lindrig transaminasstegring. 

Isolerad ALP-stegring ses sällan, d v s ALP är förhöjt i kombination med ALAT och ASAT-stegring. 

Till skillnad från primär skleroserande kolangit (PSC) förekommer sällan fluktationer av ALP. 

Kombinationen ALP-stegring, AMA-positivitet och stegring av IgM är de klassiska avvikande lab-parametrarna. 

Rekommenderad provtagning: 

 

  • Hb, LPK, TPK, SR
  • Elstatus
  • Tyroideaprover - fritt T4 och TSH
  • S-kolesterol och triglycerider
  • Leverstatus - ASAT, ALAT, ALP, bilirubin
  • Albumin, PK (INR)
  • Elfores inklusive IgG, IgA och IgM
  • Hepatitserologi
  • Autoantikroppar:
    • SMA
    • ANA
    • AMA

 

 

Se även behandlingsöversikt - Leverprover, patologiska - utredning i öppenvård

 

 

Andra undersökningar

 

  • Ultraljud - för att utesluta gallgångsobstruktion och fokala förändringar i levern
  • Datortomografi - fr a om ultraljud är svårgenomförbart
  • Bentäthetsmätning - för att utröna risken för osteoporos
  • Gastroskopi - för att utesluta esofagusvaricer

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

Diagnos Se även
Läkemedelsinducerad leverskada Leverpåverkan - läkemedelsassocierad
Primär och sekundära levertumörer

Leverprover, patologiska - utredning i öppenvård

Levertumörer - benigna

Levertumörer - maligna

PSC Primär skleroserande kolangit (PSC)
Koledokuskonkrement Leverprover, patologiska - utredning i öppenvård
Celiaki Leverprover, patologiska - utredning i öppenvård

Celiaki, hos vuxna
AIH Hepatit, autoimmun

 


Läkemedelsinducerad leverskada

Vid diagnostiken av PBC liksom vid en plötslig försämring av en tidigare "stabil" PBC av kolestatisk leverpåverkan bör läkemedelsassocierad leverskada alltid övervägas.

Det som pekar mera åt läkemedel än PBC som orsak till leverpåverkan är feber, hudutslag samt eosinofili vid differentialräkning av vita blodkroppar och naturligtvis förbättrade blodprover efter att misstänkt läkemedel har blivit utsatt. Nytillkommen ikterus hos patient med PBC behöver inte alltid bero på grundsjukdomen utan kan, precis som hos andra patienter, betingas av läkemedel och även exempelvis alkoholöverkonsumtion.


Primära och sekundära levertumörer

Aktuellt vid diagnostiken av PBC. Hos en majoritet (70-90 %) av patienterna med primär eller sekundär levercancer, inklusive leukemi och lymfom, föreligger ALP-stegring (isolerad eller i kombination med aminotransferasstegring). Ultraljud och/eller CT bör därför alltid göras tidigt för att utesluta fokala förändringar i levern.


PBC vs PSC

Vid PBC har patienten i de allra flesta fall positiva anti-mitokondrieantikroppar (AMA) och högt IgM i elforesen. Vid PSC förkommer nästan aldrig signifikanta titrar av AMA. Däremot kan det förligga lätt stegring av IgM vid PSC, ofta i kombination med lätt stegring av såväl IgG som IgA.


PBC vs koledokuskonkrement

Ökad prevalens av gallstenar finns hos PBC patienter. Buksmärtor per se är ovanliga vid PBC och förhöja leverprover och buksmärtor i över delen av buken talar för koledokuskonkrement tills motsaten har bevisats. Ultraljud av lever och gallvägar används i första hand för att undersöka förekomst av vidgade gallvägar. Vid vidgade gallvägar bör man överväga ERCP eller MRCP för att utröna om det föreligger koledokuskonkrement.


PBC vs celiaki

ALP-stegring i kombination med lätt aminotransferasstegring kan förekomma vid celiaki, särskilt om det samtidigt föreligger osteomalaci och leversteatos. Anamnes på tarmrubbning är viktig, men kan saknas vid celiaki. Eftersom steatorré med diarré kan förekomma vid PBC är duodenalbiopsier, alternativt analys av endomysiumantikroppar, ofta nödvändiga för att utesluta celiaki.


PBC vs AIH

Vid kronisk autoimmun hepatit (AiH) förekommer ALP-stegring hos vissa patienter. Det kan även förekomma lätt stegring av AMA och IgM. Leverbiopsi kan i dessa fall visa bild som vid autoimmun hepatit. Det förekommer också blandformer histologiskt av PBC och AIH.

Autoimmun kolangit innebär inflammation i levern, men med mindre uttalad portainflammation än vid PBC, och samtidigt inslag av kolestas med gallgångsdestruktion. Patienten saknar oftast AMA och har istället ofta SMA och ANA. Leverbiopsi är viktig för att ta ställning till behandling med kortikosteroider.

 

 

 

KOMPLIKATIONER

 

Specifika komplikationer till PBC

 

  • Malabsorption/steatorré
  • Osteopeni
  • Hyperkolesterolemi
  • Primär levercancer

 

Malabsorption förekommer sent i förloppet vid PBC och orsakas av nedsatt sekretion av gallsyror. Denna malabsorption korrelerar till graden av bilirubinstegring.

Patienter utan ikterus har inte malabsorption såvida de inte samtidigt har pankreasinsufficiens eller celiaki.

Brist på fettlösliga vitaminer (A, D, E och K) kan förekomma. PK kan vara falskt högt vid malabsorption och kan då inte användas som markör på leverns syntesförmåga, om inte tillförsel först sker med K-vitamin (Konakion) i.v..


Osteopeni är vanligt vid PBC, vilket inte är särskilt överraskande eftersom PBC mest drabbar postmenopausala kvinnor. Dock kan osteopeni och osteoporos även förekomma hos män och premenopausala kvinnor med PBC. Orsaken till osteoporos vid PBC är okänd.

Både minskad nybildning av skelettet (osteoblastaktivitet) och ökad av nedbrytning av skelettet (osteoclastaktivitet) har beskrivits vid PBC.

Svårighetsgraden av osteoporosen ökar med progredierande leversjukdom. Osteoporos kan orsaka uttalade bensmärtor hos PBC patienter.


Hyperkolesterolemi och xantelasma är välkända fynd vid PBC (se behandling).

Hyperkolesterolemi kan i sällsynta fall bli extrem och förorsaka akut ledvärk till följd av kolesterolinlagringar i lederna. Andra tecken på hyperkolesterolemi är xantelasma och andra kolesterolinlagringar i huden, tydligast i hudveck.


Primär levercancer ses i ökad prevalens hos patienter med PBC, fr a vid svår fibros och eller cirrosutveckling.

 

Komplikationer vid "end-stage" PBC; vid leversvikt och portal hypertension 

 

  • Blödande esofagusvaricer
  • Ascites
  • Spontan bakteriell peritonit
  • Encefalopati

 

PBC involverar portafälten med inflammation i första hand. Denna inflammation kan förorsaka en ökning av portatrycket (presinusoidalt) innan cirros utvecklas.

Till skillnad från andra kroniska leversjukdomar är varixblödningar inte nödvändigtvis tecken på progredierande leversjukdom vid PBC, eftersom presinusoidala orsaker kan dominera i början (vid s k nodulär regenerativ hyperplasi). Därför är varixblödningar hos PBC-patienter inte någon omedelbar anledning till att överväga transplantation.

 

 

 

REMISS

 

Vid stor misstanke om PBC, särskilt vid positivt AMA och förhöjda leverprover bör patienten remitteras till en gsatroenterolog eller gastromottagning. Remissen skall innehålla resultat av ultraljud eller datortomografi av buken och upprepade resultat av leverprover. 

 

 

 

BEHANDLING

 

Har huvudsakligen 2 syften:

 

  1. Behandling av symtom och komplikationer av sjukdomen
  2. Specifik behandling av den underliggande patofysiologin d v s destruktion av små intralobular ductuli i levern.

 

 

Behandling av symtom till följd av kronisk kolestas 

 

Klåda

Antihistaminer har sämre effekt vid kolestatisk klåda än vid andra typer av klåda. I vissa fall kan de lindra klåda vid tidig och beskedlig PBC.

Kolestyramin (Questran) 4-12 gram/dag i första hand. Brukar lindra klåda hos de flesta av PBC-patienter. Ges före och efter frukost med startdos på 1 dospåse x 2 p.o..
Biverkningar: Buksvullnad, illamående och förstoppning.
Andra läkemedel bör inte intas samtidigt p g a risken för minskad absorption vid kombination med Questran.

Vid terapisvikt med Questran, kan försök med rifampicin (Rimactan) 150 mg 1 x 2 p.o. rekommenderas. Tyvärr finns det risk för idiosynkratisk leverskada av rifampicin. Därför bör man vara uppmärksam på nya symtom och försämring av leverprover efter insatt rifampicin-behandling som bör utsättas om detta förekommer. Risk för hemolys och njurskador finns också. 

Fenobarbital (Fenemal) i en dos på 50-100 mg till natten p.o., har effekt på vissa patienter.

Vid svår klåda som inte svarar på denna behandling finns naltrexon (Revia) 10-50 mg/dag p.o., men denna behandling bör ges i samråd med en erfaren kliniker, företrädesvis gastroenterolog eller hepatolog. Hos patienter med kolestatisk klåda föreligger risk för abstinenssymtom som biverkan till denna behandling ("Opiatabstinens"), troligen p g a ökad opiderg tonus i hjärnan. För att minska risken för denna biverkan bör behandling inledas med låg dos och sedan trappas upp.

Andra läkemedel som rapporterats ha effekt på klåda vid PBC:
 

 

 

Osteopeni / osteoporos

Det finns ingen känd effektiv profylaktisk behandling med bevisat värde. Bör behandlas med vitamin D (1000 IU/dag) och kalcium (1500 mg/dag) som vid andra tillstånd med ökad risk för osteoporos. Men vid manifest osteoporos bör bisfosfonater användas som hos andra patienter med osteoporos. 

En studie från Göteborg kunde påvisa positiva effekter av östrogen (i plåsterform) hos postmenopausala kvinnor, mätt med ökad bentäthet och utan någon synlig negativ påverkan på kolestas.

 

 

Se även behandlingsöversikt - Osteoporos, primär

 

Behandling av komplikationer till PBC

 

Sjögrens syndrom

 

  • Ögontorrhet - tårsubstitut
  • Muntorrhet - regelbunden munhygien

 

 

Malabsorption / steatorré

 

  • Fettreducerad kost
  • Pankreasenzymer (Creon) - patienter med Sjögrens syndrom kan ha pankreasinsufficiens.
  • Patienter med brist på fettlösliga vitaminer bör substitueras med A, D, E och K-vitamin.

 

 

Behandling av komplikationer till portal hypertension

 

Esofagusvaricer

Primär preventiv behandling med icke-selektiva betablockerare med propranolol (Inderal). Sekundär behandling med ligaturbehandling av esofagusvarcier.


Ascites

Diuretika, buktappningar, saltreducerad kost.

 

Se även behandlingsöversikt - Ascites - behandling


Encefalopati

Laktulos


Hyperkolesterolemi och xantelasma

Kolesterolökningen är fr a betingad av HDL-kolesterol, varför högt kolesterol inte anses öka risken för kardiovaskulär sjukdom vid PBC. Dock har nyligen en studie påvisat en något förhöjd risk för kranskärlssjukdom hos PBC-patienter, men precis som hos andra patienter skall den totala riskprofilen för hjärtsjukdom värderas innan någon behandling sätts in. Xantelasma går inte att behandla.

 

Specifik behandling

 

Ursodeoxicholsyra (Ursofalk) har en dokumenterad effekt vid PBC. Flera studier har visat att PBC-associerad kolestas förbättras både biokemiskt och histologiskt, samt att behandlingen fördröjer tiden till transplantation och utveckling av cirros. Däremot verkar inte symtomen påverkas av behandlingen. Ursofalk botar inte sjukdomen.

Fram till år 2000 hade tolv randomiserade placebokontrollerade studier genomförts med Ursofalk på PBC. Vid en sammanslagning av de tre största studierna, åstadkom behandlingen en nedgång för bilirubin och andra biokemiska markörer på kolestas, samt förlängde tiden för överlevnad utan levertransplantation. Ingen signifikant förbättrad överlevnad kunde påvisas de två första åren, men 4-års överlevnaden ökade från 68 % till 78 %.

Patienter med mera framskriden sjukdom (med ett högre bilirubin värde) verkar ha bättre effekt av behandlingen, dock troligen inte de med dekompenserad cirros.

Ursofalk i dosen 15 mg/kg kroppsvikt x 1 p.o. rekommenderas vid PBC.

Obeticholsyra (Ocaliva) är ett nyligen registrerat läkemedel på indikationen PBC. Obeticholsyra (OCA) är en variant av den primära mänskliga gallsyran, kenodeoxicholsyra (CDCA) och är en ligand för farnesoid X receptorn som har betydelse för gallsyrahomeostasen. OCA har visat sig kunna sänka ALP och GGT, samt ALAT och ASAT-värden. Behandling med OCA har inte kunnat visa sig förlänga överlevnad eller sjukdomsrelaterade komplikationer.

Indikationen är patienter med icke tillräcklig behandling med URSO, d v s ALP > 2 gånger över normalgränsen efter 1 års behandling med URSO. Behandling kan ske tillsammans med URSO eller som monoterapi hos patienter som inte tål URSO. ALP, GGT, ALAT och ASAT ska kontrolleras med några månaders mellanrum vid behandling. Huvudbiverkningen som följd av OCA är klåda.

 

Levertransplantation

 

För patienter med svårartad PBC är levertransplantation det enda terapeutiska alternativet. Resultaten är goda med en femårsöverlevnad på ca 80 %.

Patienterna bör bedömas vid tecken på dekompenserad leversjukdom och/eller vid ett stigande bilirubin. Patienter med invalidiserande klåda, utan nedsatt leverfunktion, har även blivit transplanterade på den indikationen. Bilirubin har visat sig vara en viktig prognostisk markör för överlevnad vid PBC.

Enligt svenska riktlinjer bör patienter med PBC, som annars inte har några uppenbara kontraindikationer för transplantation remitteras för transplantationsbedömning vid bilirubin > 100 µmol/L och transplantation bör utföras vid bilirubin på 150 µmol/L. Tidig kontakt rekommenderas med levertransplantationscentrum på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg eller Huddinge sjukhus i Stockholm.

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

Vid diagnos av PBC är det viktigt att informera patienten om sjukdomen. Patienten måste utredas med syfte att kartlägga sjukdomen och undersöka om det finns några tecken till levercirros. Detta görs med ultraljudsundersökning där man frågar efter oregelbunden leveryta som kan ses vid cirros, splenomegali och ascites. Om ultraljud buk är normalt är det lämpligt att utföra fibroscan som är mer sensitiv undersökning till att utesluta begynnande tecken till fibros eller cirros.

Gastroskopi skall genomföras för att utesluta esofagusvaricer.
Om patienten har tecken till cirros bör hepatocellulär cancer (HCC) surveillance göras 2 gånger om året. Om det inte finns tecken till cirros är det viktigt att följa leverprover efter insatt URSO-behandling och om patienten svarar på behandlingen och visar klar nedgång i leverproverna räcker det oftast att följa patienten en gång om året med leverprover.

 

 

 

PROGNOS

 

Prognosen hos patienter som inte har förhöjt bilirubin är som regel gynnsam. Däremot har det visat sig att patienter utan tecken till förhöjt bilirubin med ALP-stegring som inte viker på URSO-behandling har risk att utveckla cirros. Dessa patienter bör följas noggrant av en erfaren gastroenterolog som bör ta ställning till kombinationsbehandling med obeticholsyra (Ocaliva). Patienter med tecken till cirros har risk att utveckla HCC, blöda från esofagusvaricer och utveckla ascites.

 

 

 

ICD-10

Primär biliär cirros K74.3

 

Referenser

 

Terziroli Beretta-Piccoli B, et al. The Challenges of Primary Biliary Cholangitis: What is new and what needs to be done. J Autoimmun. 2019 Sep 20:102328. Länk

Marschall HU, Henriksson I, Lindberg S, et al. Incidence, prevalence, and outcome of primary biliary cholangitis in a nationwide Swedish population-based cohort. Sci Rep 2019; 9: 11525. Länk

Örnolfsson KT, Lund SH, Olafsson S, Bergmann OM, Björnsson ES. Biochemical response to ursodeoxycholic acid among PBC patients: a nationwide population-based study. Scand J Gastroenterol  2019; 54: 609-616. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev