BAKGRUND
Akut leversvikt (ALS) är ett syndrom som definieras som snabbt progredierande leversjukdom med encefalopati och koagulopati hos en individ utan tidigare känd leversjukdom. Svårighetsgraden beror på hur svår levernekrosen är.
Patienter med alkoholhepatit som presenterar med koagulopati och ikterus anses inte ha akut leversvikt eftersom de har akut försämring i en kronisk leversjukdom som följd av långvarig alkoholöverkonsumtion.
ALS karaktäriseras av snabb försämring av leverns syntesförmåga och definieras i vanliga fall som:
- Protrombintid cirka 50 % av normalvärdet
eller
- PK(INR) ≥ 1,5
Patienter med akut, svår leversvikt är allvarligt sjuka med koagualationsrubbningar, encefalopati, cirkulationsrubbningar, njursvikt och koma. Mortaliteten är hög och det finns inte någon effektiv behandling att ge. Levertransplantation bör alltid övervägas vid detta dramatiska sjukdomstillstånd. Vanliga dödsorsaker vid akut leversvikt är:
- Hjärnödem med ischemi och efterföljande inklämning
- Sepsis och multiorgansvikt
Det har visat sig att tidsperspektivet för utvecklingen av leversjukdomen är av stor betydelse. De som utvecklar sviktande leverfunktion mycket snabbt, inom 1 vecka, har bäst prognos trots att de har större risk för att utveckla hjärnödem.
Begrepp
- Svår leversvikt
Då hepatisk encefalopati utvecklats.
- Hyperakut leversvikt
Snabbt sviktande leverfunktion (inom en vecka).
- Akut leversvikt
Utveckling av encefalopati inom 8-28 dagar efter ikterusdebut. Dessa patienter har i relativt stor utsträckning hjärnödem. Dålig prognos utan levertransplantation.
- Subakut leversvikt
Utveckling av encefalopati mellan 5 och 8 (12) veckor efter debut av ikterus. Dessa patienter har låg förekomst av hjärnödem, men ändå en dålig prognos.
- Akut fulminant leversvikt
Akut debut av leversjukdom med koagulopati.
Utveckling av hepatisk encefalopati inom 8 veckor från sjukdomsdebuten.
Ingen tidigare känd leversjukdom.
ORSAKER
Orsaken till akut leversvikt varierar mellan och inom olika världsdelar. Virala hepatiter var tidigare den vanligaste orsaken till akut leversvikt i Europa och USA. På senare år har läkemedelsorsakad leverskada blivit den dominerande orsaken (fr a paracetamol och idiosynkratiska läkemedelsreaktioner).
Hos många patienter kan man inte utröna någon orsak till leversvikten. Dessa sägs ha en kryptogen leversvikt alternativt en non A - non B - non C hepatit (NANBNC). I en svensk multicenterstudie angavs diagnosen kryptogen/NANBNC hos 11 % av patienterna.
Virala hepatiter
- Hepatit A, B, C, D och E. Hepatit C orsakar troligen ALS endast med samtidig Hepatit B
- Herpes simplex 1, 2 och 6
- Epstein-Barr virus
- Cytomegalovirus
- Varicella Zoster
- Adenovirus
Läkemedel och droger
- Paracetamolöverdosering
- Andra läkemedel* - toxisk skada eller idiosynkrasireaktioner
- Olagliga droger - vanligen kokain och ecstasy
* Många läkemedel har rapporterats orsaka dödsfall i leversvikt - några av dessa är: isoniazid, disulfiram, amoxicillin/klavulansyra, fenytoin, karbamazepin, valproat, diklofenak, rifampicin, sulfonamid, amiodaron, sulfasalazin. Se LiverTox hemsida för mer information.
Toxiner
- Vit flugsvamp (Amanita virosa) och lömsk flugsvamp (Amanita phalloides). Orsakas fr a av toxinerna tophallotoxin och amatoxin
- Natur-”läkemedel”
- Organiska lösningsmedel: koltetraklorid, perkloretylen, aceton m fl
- Grundämnen: fosfor, koppar, bly, järn
- Insekticider: exempelvis paraquat
Andra infektioner
- Sepsis
- Matförgiftning (bl a Bacillus Cereus)
- Leverabscess
- Miliar tuberkulos
Metabola tillstånd
- Wilsons sjukdom - karaktäriseras av lågt ALP och hög ASAT-/ALAT-kvot
- Graviditetsinducerad leversvikt - vanligast i tredje trimestern och inkluderar:
- Acute fatty liver of pregnancy
- HELLP syndrom (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) - Reyes syndrom
Cirkulationsassocierade orsaker
- Akut cirkulationssvikt med vänsterkammarsvikt och leverischemi
- Budd-Chiaris Syndrom p g a levervenstromboser
- Veno-ocklusiv sjukdom
Övrigt
- Autoimmun hepatit
- Malign infiltration i levern
- Lymfom, Non-Hodgkins lymfom och Hodgkins sjukdom
- Infiltrativ metastaserande sjukdom
- Kolangiokarcinom
- Småcellig lungcancer
- Leukemier
- Melanom
- Anaplastisk cancer
- Malign histocytos
- Följd av benmärgstransplantation
- Värmeslag
SYMTOM OCH KLINISKA FYND
Den kliniska bilden vid akut leversvikt varierar beroende på hur snabbt tillståndet utvecklas. Oberoende av den ursprungliga orsaken ger akut leversvikt symtom som skiljer sig från de som utvecklas vid kronisk leversjukdom.
- Initialt icke-specifika symtom som trötthet och illamående hos en tidigare frisk individ.
- Kan leda till ikterus och slöhet.
- Kan snabbt övergå i koma, sepsis eller multiorgansvikt.
- Ikterus förkommer ofta men detta symtom kan saknas vid hyperakut sjukdomsbild särskilt vid paracetamolförgiftning.
KOMPLIKATIONER
Cirkulatorisk påverkan
Som regel föreligger lågt systemblodtryck och nedsatt perifer kärlresistens till följd av perifer vasodilatation. Sekundärt sker en ökning av hjärtminutvolymen och trots varm hud perifert föreligger ofta nedsatt vävnadsperfusion p g a perifer shuntning av blod. Nedsatt vävnadsperfusion tillsammans med nedsatt metabolism av laktat i den sjuka levern kan resultera i laktatacidos.
Nedsatt perifer cirkulation och förhöjt S-laktat är prognostiskt negativt. Patienter med denna bild löper större risk att dö i sin leversjukdom (utan levertransplantation) än de med normal perifer cirkulation och S-laktat.
Leverencefalopati
Ett viktigt kännetecken vid akut leversvikt. Patienter som utvecklar ikterus och encefalopati på längre tid än en vecka har dålig prognos. Encefalopati kan i vissa fall debutera före ikterus.
Det finns fyra grader av leverencefalopati:
- Oklarhet, förvirring eller personlighetsförändring
- Uttalad slöhet och somnolens, men kontaktbar vid tilltal
- Stuporös, men kontaktbar vid kraftig stimulering
- Koma, okontaktbar vid smärtstimulering. Kramper kan förekomma
Utan progress till stadium 3 eller 4 överlever en majoritet utan levertransplantation. De som når stadium 3 eller 4 har stor risk för utveckling av hjärnödem och/eller multiorgansvikt.
Hjärnödem
Hjärnödem är den vanligaste dödsorsaken hos patienter med akut svår leversvikt och förekommer i 75–80 % hos patienter i stadium 4 av leverencefalopatin. Hjärnödem är vanligast vid snabbt progredierande leversvikt (< 1 veckas anamnes).
Kliniska tecken
- Hypertension (systemisk)
- Hyperventilation
- Bradykardi
- Muskelrigiditet
- Abnorm pupillreaktion
- Decerebrate rigidity
Sepsis och andra infektiösa tillstånd
Patienter med akut leversvikt har av flera orsaker ökad infektionsbenägenhet för både bakteriella infektioner och svampinfektioner. Sepsis förekommer ofta utan känt primärfokus. Ofta saknas vanliga symtom på infektion, så som leukocytos, och infektionsparametrar kan vara normala. Vanliga agens är:
- Bakteriella infektioner: Grampositiva bakterier dominerar, vanligast är S. aureus
- Svampinfektioner: Candida albicans-infektion är vanligast förekommande
Njurpåverkan
Njursvikt med oliguri förekommer hos cirka hälften av patienterna med akut leversvikt och indikerar sämre prognos.
Njurpåverkan kommer tidigt vid paracetamolinducerad leverskada. Vid annan etiologi kommer njurpåverkan sent, i regel åtföljd av en måttlig vätskeretention.
I de flesta fall föreligger funktionell njursvikt (hepatorenalt syndrom), men akut tubulär nekros förekommer också.
Koagulopati
Tillsammans med encefalopati är koagulopati det som kännetecknar akut leversvikt. Nedsatt syntes av koagulationsfaktorer i levern är den vanligaste orsaken. Vid multiorgansvikt och sepsis är DIC-syndrom med trombocytopeni vanligt förekommande. Blödningar från magtarmkanalen och andra lokaler korrelerar till lågt trombocytantal.
Metabola rubbningar
- Laktatacidos: i tidigt skede
- Hypoglykemi
- Metabolisk alkalos: ofta associerad till hypokalemi
- Hypoxi: hyperventilation, aspiration, lunginfektioner
DIFFERENTIALDIAGNOSER
- Sepsis med multiorgansvikt
- Överdos av läkemedel (narkotika)
- Cirkulationssvikt med svår leverpåverkan
- Hjärnödem vid herpesencefalit med samtidig leverpåverkan
UTREDNING
I diagnostiken av akut leversvikt bör svårighetsgraden av leverskadan bedömas och vårdnivå bestämmas. Handläggning av fallen sker i regel genom samarbete mellan hepatolog och IVA-läkare, och om patienten remitteras till transplantationsenhet, då även levertransplantationskirurg.
Patient med akut fulminant leversvikt och encefalopati som har RLS ≥ 2 och där levertransplantation kan komma i fråga, skall vårdas på IVA vid levertransplantationscentrum på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg eller på Huddinge sjukhus.
Anamnestiska uppgifter, från patient eller anhöriga, är som alltid mycket viktiga för att fastställa etiologisk diagnos och inkluderar:
- Symtom
- Tidsförlopp
- Eventuellt läkemedelsintag
- Toxisk påverkan
Initial handläggning
Patienter med akut leversvikt skall alltid bedömas individuellt och åtgärder skall vidtas beroende på klinisk status i samråd med erfaren kliniker. Det är av stor betydelse att ta kontakt med ett levertransplantationscenter mycket tidigt i förloppet och om möjligt innan patienten utvecklar encefalopati grad 3–4.
Nedanstående åtgärder gäller främst svår, akut leverskada:
- Kardiell monitorering med oscilloskop
- Pulsoxymetri
- Syrgastillförsel med mask eller näskateter
- Stora nålar i två perifera vener
- Arteriell nål
- KAD för mätning av timdiures
- CVK och PA-kateter hos svårt sjuk patient eller vid hemodynamisk instabilitet
- Ögonkonsult för att utesluta Kayser-Fleischer ring (Mb Wilson?)
Provtagning
- Hb, LPK, TPK, diff, hematokrit
- Leverstatus två gånger dagligen
- Elstatus, kreatinin två gånger dagligen
- Blodsocker två gånger dagligen
- INR, APTT
- S-Paracetamol
- Arteriell blodgas
- Blododling (aerob och anaerob)
- Urinodling och mikroskopisk analys av urin
- Hepatitprover:
- Anti-HAV IgM
- HbsAg, Anti-HBc IgM, HBV-DNA
- Anti-HCV, HCV-RNA
- Anti-HEV
- Anti-EB IgM (Epstein Barr)
- Anti-HSV (Herpes simplex)
- Anti-VZV (Varicella zoster virus)
- Autoantikroppar:
- ANA (anti-nucleär antikroppar)
- SMA (antikroppar mot glattmuskelceller)
- AMA (antikroppar mot mitokondrier)
- Ceruloplasmin
- Intoxprover eller toxikologisk screening av urinprov för central stimulantia (amfetamin och ecstasy), bland patienter med oklar genes trots utredning enligt ovan.
Undersökningar
- Ultraljud av lever med doppler för bedömning av blodflöde till och från levern
- DT buk för att utesluta ascites och malignitet
- UCG
- Lungröntgen
- DT hjärna
Prognostisk bedömning
- PH < 7,25
eller
- Samtidigt INR 6,5 och kreatinin > 300 µkat/l hos patienter med encefalopati grad 3–4
Hepatologer vid King´s College Hospital i London har utvecklat prognostiska kriterier avseende indikation för levertransplantation. Dessa är ej perfekta, men det finns för närvarande inga bättre i nuläget vad gäller bedömning huruvida patienten överlever utan transplantation.
King´s College Hospital kriterier för levertransplantation
- Paracetamolinducerad leverskada
eller
- Vid annan etiologi: INR 6,5
eller
- Minst 3 av följande:
- Ålder < 10 år eller > 40 år
- Etiologi: NANBNC eller läkemedel utöver paracetamol
- Debut av leverencefalopati > 7 dygn efter ikterusdebut
- INR 3,5
- Bilirubin > 300 µmol/l
Alla patienter med akut, svår leversvikt som uppfyller kriterierna för dålig prognos avseende överlevnad, skall bedömas för eventuell levertransplantation.
BEHANDLING
Huvudsyftet med behandlingen är att stötta vitala funktioner hos patienter med god prognos tills de har återhämtat sig, samt att förbereda för levertransplantation hos patienter med dålig prognos.
Komplikationer till akut, svår leversvikt är viktigt att åtgärda. Motverka de olika patofysiologiska mekanismerna, vilka många gånger har livshotande konsekvenser.
Cirkulatorisk påverkan
Studier har visat att det är viktigt att patienterna är "välfyllda" cirkulatoriskt för att förbättra den nedsatta perifera cirkulationen.
Patienter med hypotension har ofta en relativ hypovolemi. Vätskebehandling med kristalloider, albumin och blodprodukter är viktiga för att korrigera hemodynamisk instabilitet.
Vid blodtryck ≤ 85 mmHg tillförs volymsubstituerande behandling.
CVT bör hållas vid åtminstone 10–12 mmHg med hjälp av kristalloider/albumin/plasma.
Acetylcystein ges alltid vid paracetamolinducerad leverskada enligt dosering i FASS.
Även vid icke-paracetamolinducerad akut leversvikt rekommenderas i.v. acetylcystein med bolusinjektion på 150 mg/kg i 250 ml 5 % glukos på 15 min, efterföljt av kontinuerlig infusion med 150 mg/kg på 24 timmar.
Uttalad hypotension som inte svarar på volymsubstitution kan indikera sepsis (feber och leukocytos kan saknas). Bredspektrumantibiotika bör starkt övervägas efter adekvata odlingar.
Patienter som inte svarar på volym skall ha i första hand behandlas med noradrenalin.
Dopamin har visat sig vara ett mindre lämpligt alternativ vid hyperdynamisk cirkulation (som akut leversvikt och sepsis), eftersom det inte förbättrar njurcirkulationen vid detta tillstånd och kan sänka blodtrycket.
Encefalopati
Allmänna åtgärder för att motverka förhöjt intrakraniellt tryck:
- Huvudändan på sängen skall vara 20–30 grader
- Bekämpa feber, helst med icke farmakologiska åtgärder
- Undvika övervätskning
Nerkylning (till 34–35 °C) har nyligen visat sig vara av värde för att förbättra perfusionstrycket i hjärnan och motverkar förhöjt intrakraniellt tryck.
Hjärnödem
Vid minsta kliniska tecken på förhöjt intrakraniellt tryck, såsom agitation, systemisk hypertension, kramper eller intrakraniellt tryck > 20 mmHg (inopererad sensor), ges:
- 200 ml Mannitol 20 % (eller 0,5–1 g/kg) som får gå in på 20 minuter för att inducera diures. Om det intrakraniella trycket förblir alltför högt, kan upprepade doser med mannitol ges, dock endast vid S-osmolalitet < 320 och S-Natrium < 155.
- Vid samtidig njursvikt bör mannitol ges i kombination med hemofiltration (CAVH) för att förhindra hyperosmolalitet och övervätskning.
- Om intrakraniell hypertension inte svarar på flera mannitolinfusioner, ges pentotal 100–150 mg i.v. efterföljt av infusion av 1–3 mg/kg/timme.
- Om sedering är nödvändig rekommenderas midazolam (Dormicum) i.v. 1 mg vid behov, alternativt morfin 1–2 mg i.v. vid behov.
- Vid kramper ges diazepam (Stesolid) i.v. Även fenytoin (Epanutin) kan vara av värde för att minska kramper vid akut leversvikt.
- Fenytoin ges 15 mg/kg som bolus i.v. långsamt under 15 min (inte mer än 50 mg/min), efterföljt av 100 mg x 3 i.v..
- En kortvarig hyperventilation kan försökas som sista utväg för sänkning av det intrakraniella trycket. Dock risk för minskning av cerebralt blodflöde.
- Acetylcystein har rapporterats kunna förbättra cerebralt blodflöde.
- Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) behandling, som är en s k albumindialys där man kan filtrera bort albuminbundna substanser, kan övervägas hos patienter med RLS ≥ 4. Med tanke på kontraindikationer för MARS (blödningar och okontrollerad sepsis) bör detta övervägas efter särskilt samråd mellan IVA-läkare (bakjour), hepatolog och transplantationskirurg.
Sepsis
Vid minsta misstanke om bakteriella infektioner bör bredspektrumantibiotikum ges. Cefuroxim (Zinacef) alternativt cefotaxim (Claforan) har visat sig minska risk för komplikationer till följd av bakteriella infektioner. Alternativ till cefalosporiner är meronem (Meropenem). Profylaktisk antibiotika har inte bevisat sitt värde i randomiserade studier men i praktiken används profylaktisk antibiotika hos patienter som ligger på IVA med svår leversvikt.
Svampsepsis bör misstänkas vid:
- Uttalad leukocytos
- Inget svar på bredspektrumantibiotika
- Försämrad koma-grad efter initial förbättring
Vid stor misstanke om svampsepsis rekommenderas fluconazol (Diflucan) i väntan på odlingssvar.
Njurpåverkan
För att minska risken för njurfunktionsnedsättning vid akut leversvikt bör relativ hypovolymi förebyggas och hypotension motverkas.
Prismabehandling rekommenderas med CVVH/CAVH vid övervätskning alternativt vid kreatinin > 400.
Koagulopati
Färskfrusen plasma bör endast ges om det föreligger blödning. Profylaktisk behandling med plasma har inte visat sig vara värde och kan störa bedömning av leverfunktionen (görs dagligen med INR).
Plasma bör ges vid invasiva ingrepp med risk för blödning, t ex peroperativt vid placering av sensor för att mäta intrakraniellt tryck.
Trombocyter ges vid blödning och TPK < 50.
Protonpumpshämmare kan ges som stressulcusprofylax såsom pantoprazol (Pantoloc) 40 mg x 1 eller esomeprazol (Nexium) 40 mg x 1.
Metabola rubbningar
Hypoglykemi bör undvikas. Täta blodsockerkontroller med syfte att hålla B-glukos mellan 5 och 7 mmol/l.
Hyperglykemi bör undvikas. Kan leda till ogynnsam metabol påverkan på den cerebrala cirkulationen.
Plasmaferes kan förbättra hemodynamik, minska koma-grad och koagulopati. Kan vara indicerad vid svårartad koagulopati eller vid RLS ≥ 4 (t ex i väntan på levertransplantation).
Behandling av underliggande orsaker
- Paracetamol inducerad leversvikt - Acetylcystein
- Hepatit B - Nucleotidanalog till exempel tenefovir
- Herpes simplex hepatit - Aciklovir
- Budd-Chiari syndrome - Vascular shunt, TIPSS, trombolys
- Autoimmun hepatit - Kortikosteroider
- Graviditetsinducerad leversvikt - Förlossning
ICD-10
Leversvikt, ospecificerad K72.9
Akut och subakut leversvikt K72.0
Sjukskrivning
Länkar till försäkringsmedicinskt beslutsstöd från Socialstyrelsen:
K72 Leversvikt som ej klassificeras annorstädes
Referenser
Wei G et al. Acute liver failure in Sweden: etiology and outcome. J Intern Med 2007; 262: 393-401. Länk
Lee WM, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009 ;137: 856-64. Länk
