Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Hepatit, autoimmun

FÖRFATTARE

Professor Einar S. Björnsson, Medicinkliniken/Landspitali University Hospital, Reykjavík, Island

GRANSKARE

Docent, överläkare Nils Nyhlin, Gastrosektionen, Medicinska kliniken/Universitetssjukhuset Örebro

UPPDATERAD

2022-03-14

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Autoimmun hepatit (AIH) är en kronisk leverinflammation av oklar genes som histologiskt karaktäriseras av interfashepatit, förekomst av leverrelaterade autoantikroppar och hypergammaglobulinemi.

Leversjukdomen drabbar mest kvinnor (70-80 %) och kan debutera i alla åldrar. Index-leverbiopsi visar oftast en kronisk hepatit även om patienten har ett kliniskt insjuknande som vid en akut hepatit. Kronisk autoimmun hepatit kan således debutera med en akut fulminant hepatit (se även behandlingsöversikten - Leversvikt, akut - vuxna).

Enligt kriterier från "International Autoimmune Hepatitis Group" är autoimmun hepatit den enda formen av kronisk hepatit som inte behöver 6 månaders duration för att klassificeras som kronisk.

De flesta patienter uppnår remission vid standardbehandling med prednisolon och de flesta behöver azatioprin (Imurel), men recidiv är vanligt vid försök till utsättande av behandling, särskilt under de första 2-3 åren.

Levertransplantation kan vara nödvändig för det fåtal patienter som inte svarar på immunosupprimerande behandling eller utvecklar dekompenserad leversjukdom.

 

 

 

ORSAKER

 

Etiologin till AIH är okänd. Autoimmun genes är dock mycket sannolik med tanke på det terapeutiska svaret som fås med immunosupprimerande behandling, association till andra autoimmuna sjukdomar och förekomst av autoantikroppar.

 

 

 

SYMTOM / KLINISK BILD

 

Majoriteten av patienterna har vid diagnos få och ospecifika symtom såsom trötthet och illamående men en betydande del har ikterus. Hos en del patienter påvisas förhöjda levervärden av en ren tillfällighet, vilket sedan leder till diagnos. Flertalet patienter som diagnostiseras har en relativt lindrig form av AIH.

 

 

Klinisk bild

 

  • Trötthet
  • Illamående
  • Ikterus
  • Obehag under höger arcus
  • Ledbesvär
  • Hepatomegali
  • Splenomegali
  • Symtom på dekompenserad leversjukdom:
    • Ascites
    • Esofagusvaricer
    • Encefalopati

 

 

Labfynd 

 

Leverskadan karaktäriseras biokemiskt av en hepatocellulär skada med dominerande transaminasförhöjning. ALP är ofta normalt eller lätt förhöjt.

De klassiskt avvikande laboratorieparametrarna vid AIH är kombinationen: 

 

  • Transaminasstegring av varierande grad
  • ANA (antinuclear antibody) positivitet
  • SMA (smooth muscle antibody) positivitet
  • Stegring av IgG

 

Vissa patienter har stegring av ANA, SMA och IgG, men vissa endast av ANA eller bara SMA och en mindre del av patienterna med AIH har endast IgG-stegring. 

 

 

 

DIAGNOSTIK

 

Hörnstenarna vid diagnostiken av AIH är:

 

  • Stegring av ASAT och ALAT, ofta > 4-5 gånger normalvärdet

  • Hypergammaglobulinemi med IgG stegring ≥ 1,5 gånger normalvärdet

  • SMA och/eller ANA förekomst med titer på > 1/80

  • Histologiskt veriferad periportal och/eller periseptal inflammation ("piecemeal necrosis") med tät lymfocytinfiltration

  • Om patienterna har höga titrar av ANA och/eller SMA och hypergammaglobulinemi samt negativ virusserologi behöver man inte alltid utföra leverbiopsi. Patienten har då med största sannolikhet AIH och det är mycket sannolikt att patienten behöver kortisonbehandling. Om diagnosen däremot är oklar och andra differentialdiagnoser kan misstänkas till exempel läkemedelsinducerad leverskada kan biopsi vara av värde.

 

 

Diagnosen AIH kräver även:

 

  • Avsaknad av viral etiologi (negativ hepatitserologi)

  • Ingen eller endast marginell kolestas kliniskt, biokemiskt eller histologiskt

  • Inga hållpunkter för alkoholleversjukdom, läkemedelsutlöst leverskada eller annan toxisk leverskada

 

Läkemedelsanamnesen är mycket viktig eftersom läkemedelsorsakad leverskada kan likna AIH kliniskt, biokemiskt och även histologiskt. Att identifiera läkemedel och sedan seponera dem kan bota patienten.

Läkemedel som kan orsaka en AIH-liknande bild:

 

 

Det har visat sig att läkemedelsutlöst AIH av dessa läkemedel är mycket likt idiopatisk AIH, kliniskt, biokemiskt, immunologiskt, histologiskt och svarar lika bra på kortison. Den enda skillnaden är att de som har AIH utlöst av läkemedel verkar inte få återfall efter att de har kommit i remission och man har satt ut kortikosteroider. I stort sett alla av de med de novo AIH får återfall vid utsättning av immunosuppression.

 

 

 

UTREDNING 

 

Provtagning

 

  • Hb, Lpk, Tpk, SR

  • Elstatus

  • Tyroideaprover - fritt T4 och TSH

  • S-Kolesterol och triglycerider - misstanke om NASH (non-alcoholic steatohepatitis)

  • Leverstatus - ASAT, ALAT, ALP, bilirubin

  • Albumin, PK(INR) - mått på leverfunktionen

  • Elfores inklusive alfa-1-antitrypsin, IgG, IgA och IgM

  • Hepatitserologi - för att utesluta hepatit A, B och C

  • Autoantikroppar:
    • SMA - förhöjt fr a vid AIH
    • ANA - förhöjt fr a vid AIH
    • AMA - förhöjt fr a vi primär biliär kolangit

  • Ceruloplasmin - utredning av Mb Wilson

  • S-järn, TIBC, ferritin - för att utesluta hemokromatos. Vid mycket höga transaminaser är hemokromatos osannolik och det kan förekomma falskt förhöjda järn- och ferritinvärden vid kraftig leverpåverkan av andra orsaker.

 

Vid AIH finns samtidigt positiva SMA och/eller ANA hos 90 % av patienterna. Högre titrar av dessa autoantikroppar korrelerar till högre IgG-nivåer, men ej till transaminaser eller prognos. Enstaka patienter kan ha LKM-1 och SLA-antikroppar vilket är ytterst sällsynt i Sverige och ingår inte i nya kriterier för diagnostiken av AIH.

 

 

Se även översikt - Leverprover, patologiska - utredning i öppenvård

 

 

Andra undersökningar

 

Leverbiopsi, som vid AIH visar:

  • Portala lymfocytära infiltrat
  • Piecemeal nekroser
  • Fibros eller cirros

 

Ultraljud och/eller CT buk i vissa fall.

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

  • Virushepatit: A, B, C, E, CMV, EBV
  • Läkemedelsinducerad hepatit
  • Jättecellshepatit
  • Granulomatös hepatit
  • Idiopatisk granulomatös hepatit
  • PSC-AIH overlap syndrom
  • PBC-AIH overlap syndrom
  • Autoimmun kolangit
  • Alkoholhepatit

 

 

AIH vs virushepatit

 

Hepatitserologi är obligatorisk i differentialdiagnostiken vid AIH. Samtidig infektion med hepatit C virus kan också föreligga.

Vid precirros/cirros till följd av virushepatit förekommer låga titrar av autoantikroppar som kan påminna om AIH. PCR-analys av HCV-RNA och HBV-DNA i serum är avgörande i vissa fall för att skilja mellan kronisk virushepatit och AIH. Viktigt att utesluta även hepatit E.

Autoantikroppar förekommer för det mesta i högre titer vid en riktig AIH. Vid kronisk hepatit C är det vanligt med steatos i kombination med inflammation, vilket inte syns vid AIH. Dock kan NASH (non alcoholic steatohepatitis) förekomma samtidigt vid både AIH och hepatit C.

 

 

AIH vs läkemedelsinducerad hepatit

 

Vissa läkemedel (se ovan under diagnostik) kan inducera biokemiska, immunoserologiska och histologiska förändringar som vid AIH. 

In vitro försök med vissa läkemedel har visat att immunoreaktivitet kan uppkomma mot antigenmönster som är gemensamma på läkemedelsmetaboliter och P450-molekylstrukturer från levervävnad.

Utsättningsförsök av läkemedel bör göras vid misstanke om läkemedelsinducerad hepatit. En avsaknad av återfall efter utsättning talar för ett kausalsamband.

I de allra flesta fall av läkemedelsinducerad autoimmun hepatit (med de läkemedel som har presenterats ovan) kan steroider utsättas utan recidiv av hepatiten.

 

 

AIH vs jättecellshepatit

 

Jättecellshepatit kan uppkomma till följd av virusinfektioner som hepatit A, B och C samt Epstein Barr virus. Finns även beskrivet för hiv. Denna hepatitform kan även ses vid läkemedelsinducerad leverskada.

Leverinflammationen karaktäriseras av multinukleära jätteceller med varierande grad av interfashepatit och portal inflammation, med eller utan fibros. Svaret på immunosuppressiv behandling är sämre än vid AIH.

 

 

AIH vs granulomatös hepatit 

 

Inflammation med samtidig förekomst av granulom. Det är viktigt att leta efter etiologiska faktorer vid granulom:

 

  • TBC
  • Sarkoidos
  • Svamp
  • Lymfom
  • Läkemedel

 

 

AIH vs idiopatisk granulomatös hepatit 

 

Kräver uteslutning av andra orsaker till granulom (se ovan). Karaktäriseras av hepatit och granulom med recidiverande feber.

 

 

AIH vs PSC-AIH overlap syndrom 

 

PSC-AIH overlap syndrom kan misstänkas när det föreligger högt ALP vid AIH och samtidig inlammatorisk tarmsjukdom.

MRCP/ERCP är i dessa fall avgörande för att identifiera samtidig PSC (primär skleroserande kolangit).

Vid PSC kan det histologiskt förekomma en betydande inflammatorisk bild med interfashepatit och höga transaminaser samt hypergammaglobulinemi. Steroider kan vid detta overlap syndrom normalisera transaminaser och få autoantikroppar att försvinna, medan biokemisk kolestas ofta kvarstår.

 

 

AIH vs PBC-AIH overlap syndrom

 

PBC-AIH overlap syndrom definieras som AIH-liknande bild kliniskt, biokemiskt och histologiskt, men med AMA-positivitet. Majoriteten har AMA titrar på ≤ 1:160.

Det som talar mer för AIH är:

 

  • Transaminaser ≥ 5 gånger normalvärdet
  • IgG ≥ 2 gånger normalvärdet
  • SMA-positivitet i hög titer

 

Det som talar mer för PBC är:

 

  • ALP ≥ 2 gånger normalvärdet
  • Gamma-GT ≥ 5 gånger normalvärdet
  • AMA-positivitet i hög titer

 

 

AIH vs autoimmun kolangit 

 

Autoimmun kolangit har drag av både AIH och AMA-negativ PBC. Biokemiskt således kolestas och inflammation i levern, men med mindre uttalad portainflammation än vid PBC. Det finns inslag av kolestas med gallgångsdestruktion, vilket inte annars ses vid AIH enbart. Patienten saknar oftast AMA men har istället ofta SMA (40 %) och ANA (100 %).

Normal MRCP/ERCP är en förutsättning för diagnosen autoimmun kolangit. Leverbiopsi är viktigt för ställningstagande till behandling med steroider. Steroidsvar brukar vara sämre än vid renodlad AIH. 

 

 

AIH vs alkoholhepatit

 

Vid alkoholinducerad precirros/cirros förekommer i vissa fall låga titrar av autoantikroppar som kan påminna om AIH. Vid alkoholleversjukdom brukar det dock förekomma en övervikt av ASAT och i regel är graden av transaminasstegring lägre vid alkoholleverskada än vid AIH.

 

 

 

KOMPLIKATIONER

 

Både retrospektiva och prospektiva undersökningar visar att obehandlad AIH av måttlig till svår grad innebär dålig prognos, d v s stor risk för akut eller kronisk leversvikt. Förhöjda transaminaser > 10 gånger normalvärdet eller > 5 gånger normalvärdet i kombination med hypergammaglobulinemi, har visat en 3-års mortalitet på 50 % och en 10-års mortalitet på 90 %.

Vid kraftig transaminasförhöjning föreligger i de flesta fallen s k överbryggande nekroser eller multilobulära nekroser som obehandlat leder till cirros, vilket i sin tur leder till ökad mortalitet.

Vid endast lätt transaminasförhöjning och IgG-stegring har patienterna däremot god prognos med en 5-10 års överlevnad på över 80 %. Dessa fall har i regel lindrig histologisk bild och relativt liten risk för cirros.

Fördelen med steroidbehandling för prognos är inte bevisad. Symtomen kan dock motivera behandling.

 

 

Komplikationer vid "end-stage" AIH - vid leversvikt och portal hypertension

 

  • Blödande esofagusvaricer
  • Ascites
  • Spontan bakteriell peritonit
  • Encefalopati

 

 

 

BEHANDLING

 

Inte alla patienter som får diagnosen AIH behöver behandlas. Behandling av äldre patienter med lindrig stegring av transaminaser är kontroversiell. Utan leverfibros är det enligt europeiska riktlinjer (EASL practice guidelines, se referenser) inte evidensbaserad och viktigt att utvärdera risk-benefit ratio särskilt vid relativa kontraindikationer mot steroider. Dessa patienter bör dock följas. 

Graden av leverinflammation vid histologi, snarare än graden av leverdysfunktion (mätt med PK och bilirubin), avgör om immunosuppressiv behandling skall sättas in. Det kan dock finnas kontraindikationer.

Ingen indikation för behandling:

 

  • Asymtomatiska patienter med diskret transaminasstegring utan fibros

  • ALAT < 3 gånger normalvärdet

  • Dekompenserad cirros med portal hypertension

  • Inaktiv cirros utan inflammatorisk aktivitet

  • Intolerans mot steroider och azatioprin

  • Svår cytopeni

 

 

Relativ indikation för behandling, men de allra flesta av dessa patienter behandlas:

 

  • Milda eller inga symtom

  • ALAT 4-5 gånger normalvärdet

  • ALAT 4-5 gånger normalvärdet med IgG < 2 gånger normalvärdet

  • Periportal hepatit

 

 

Absolut indikation för behandling:

 

  • Handikappande symtom

  • Klinisk progress i leversjukdomen

  • ALAT > 10 gånger normalvärdet

  • ALAT > 5 gånger normalvärdet och IgG ≥ 2 gånger normalvärdet

  • Överbryggande nekroser ("bridging necrosis")

  • Multilobulära nekroser

 

 

Standardbehandling

 

Steroider i kombination med azatioprin (Imurel) alternativt enbart steroider i hög dos, är likvärdigt effektiva behandlingsstrategier för att inleda remission vid svår AIH.

Behandlingsstart med prednisolon 30-40 mg x 1 p.o. och nedtrappande dosering beroende på initiala labvärden (transaminaser och hypergammaglobulinemi).

Lämpliga kandidater för kombinationsbehandling från start
är patienter med stor risk för negativa biverkningar av steroider:
 

  • Postmenopausala kvinnor och/eller osteoporos
  • Cushingoida drag/övervikt
  • Diabetes mellitus
  • Svår hypertension
  • Psykisk labilitet

 

 

Lämpliga kandidater för enbart behandling med steroider:

 

  • Graviditet eller planerad graviditet
  • Uttalad cytopeni
  • Azatioprin-intolerans
  • Nedsatt nedbrytningsförmåga av azatioprin med låga nivåer av tiopurinmethyltransferas

 

Det är kontroversiellt hur fort azatioprin (Imurel) skall sättas in hos patienter som inte har uppenbara kontraindikationer. Vissa auktoriteter anser att behandlingen skall inledas med enbart steroider, men att azatioprin (Imurel) skall läggas till så snart diagnosen är säker. Andra anser att azatioprin (Imurel) skall sättas in enbart hos de som inte kan gå ner i steroiddos utan att få recidiv, eller hos patienter som är svåra att få i remission.

Doser av steroider som används är inte baserade på kontrollerade studier och det finns en stor skillnad i omhändertagande och behandlingsstrategier mellan AIH-"experter" i olika länder. 

Steroiderna skall trappas ner så snart transaminaserna börjar sjunka. Nedtrappningen sker individuellt. Vid exempelvis måttlig till svår AIH kan man starta med 40 mg prednisolon dagligen - minska med 10 mg/vecka ner till 30 mg/dag -därefter med 5 mg per vecka ner till 10-15 mg per dag p.o..

Hos en patient med svår form av AIH med ikterus och kraftigt nedsatt leverfunktion vid diagnos, krävs högre steroiddoser (t ex prednisolon 60 mg/dag p.o.). Patienten måste monitoreras frekvent i början (flera gånger i veckan) tills det hela har vänt, då man kan glesa ut labkontrollerna.

Vid lindrig AIH och hos äldre patienter kan det vara tillräckligt att starta med prednisolon 20 mg/dag p.o.. Hos dessa patienter kan det räcka med att undersöka effekten genom labparametrar och kliniska variabler 2-3 veckor efter behandlingsstart.

Azatioprin (Imurel) ges inledningsvis i dosen 50 mg/dag p.o., men i vissa fall kan det vara nödvändigt med 2 mg/kg och dygn (liksom vid behandling av Crohns sjukdom). Enbart azatioprin är inte tillräckligt för att åstadkomma remission.

Azatioprinbehandling kräver tät monitorering av LPK, diff och TPK för att utesluta benmärgshämning till följd av behandlingen. Första månaden kontroll 1 gång/vecka, därefter med 4-6 veckors mellanrum.

 

 

Remission

 

Remission karaktäriseras av symtomfrihet, nedgång i transaminaser och normalisering av ASAT, ALAT och IgG. Nedgång ≤ 2 gånger normalvärdet av ALAT kan accepteras.

Vid tveksamt svar på behandling kan det vara motiverat med ny leverbiopsi för att monitorera histologisk utveckling. Behandling skall emellertid pågå en längre tid innan leverbiopsi blir aktuell: Den histologiska förbättringen släpar efter den biokemiska förbättringen.

När patienten är i remission finns det tre alternativ till långtidsbehandling:

 

  • Lågdos steroider
  • Azatioprin som ensam behandling
  • Lågdos steroider i kombination med azatioprin

 

 

Recidiv

 

Vid försök till utsättning av immunsosupprimerande behandling förekommer recidiv i 50-85 % av fallen.

Recidiv karaktäriseras av symtom med ökad trötthet och myalgier, transaminasstegring ≥ 3 gånger normalvärdet och/eller histologiska tecken till interfashepatit. I de flesta fallen (> 80 %) inträffar recidiv under de första 6 månaderna efter utsättningen.

Behandling skall i regel pågå i åtminstone 2 år. Försök till utsättning av behandling bör endast göras hos patienter som har varit i klinisk och biokemisk remission under minst ett år.
Nyligen har retrospektiva studier visat att patienter som har haft behandling > 4 år, har större sannolikhet för kvarstående remission efter utsättning av behandling.

De patienter som får recidiv efter försök till utsättning av behandling kan behandlas med låga doser av steroider, till exempel 2,5-5 mg prednisolon dagligen. Flera försök till utsättning är därefter tveksamma.

Ett behandlingsalternativ vid uppnådd remission är azatioprin. Efter induktion av remission med steroider, trappas dessa ut varvid azatioprin-dosen kan behöva ökas till 2 mg/kg/dygn. Klinisk och biokemisk remission kan bli kvarstående i 80 % av fallen.

I enstaka fall kan det vara svårt att helt seponera steroiderna trots adekvat dos azatioprin. Kombination med lågdos steroider kan då behövas.

 

 

Terapisvikt

 

Vid terapisvikt kan det behövas höga doser steroider, motsvarande prednisolon 60 mg/dag, eller prednisolon 30 mg/dag i kombination med azatioprin 150 mg/dag.


Andra läkemedel som i öppna och okontrollerade studier har rapporterats ha effekt vid AIH är:
 

 

Budesonid snvänds istället för prednisolon vid måttlig AIH i vissa länder, t ex Tyskland. Om inte patienterna tål azatioprin kan merkaptopurin prövas. 

Om AIH är så pass svår att patienten inte svarar på steroider då har det visat sig i en studie med frågeformulär att de flesta leverexperter väljer som "second line", i första hand mykofenolat, i andra hand takrolimus och i tredje hand ciklosporin. 

 

 

Levertransplantation

 

AIH är en sällsynt indikation för levertransplantation (< 5 % av alla transplantationer).

Levertransplantation bör dock övervägas:

 

  • I fall med fulminant leversvikt till följd av AIH som inte svarar på konventionell medicinsk behandling med hög dos kortison i 1-2 veckor
     
  • Vid dekompenserad leversjukdom som följd av AIH (Se översikt för PBC och PSC)

 

 

Visa behandlingsöversikt - Primär skleroserande kolangit (PSC)

Visa behandlingsöversikt - Primär biliär kolangit (PBC)

 



ICD-10

Autoimmun hepatit K75.4

 

Referenser

Hennes EM et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008; 48: 169-76. Länk

EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology 2015; 63: 971–1004. Länk

Liberal R, dee Boer YS, et al. Expert clinical management of the autoimmune hepatitis in the real world. Aliment Pharmcol & Ther 2017; 45: 723-732. Länk

Bjornsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, Neuhauser M, Lindor KD. Patients with typical laboratory features of Autoimmune Hepatitis rarely need a liver biopsy for diagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 9:57-63. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev