Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Hepatit, alkoholorsakad

FÖRFATTARE

Professor Einar S. Björnsson, Medicinkliniken/Landspitali University Hospital, Reykjavík, Island

GRANSKARE

Docent, överläkare Nils Nyhlin, Gastrosektionen, Medicinska kliniken/Universitetssjukhuset Örebro

UPPDATERAD

2022-02-13

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Alkoholhepatit är en form av alkoholinducerad leverskada som karakteriseras histologiskt av en inflammatorisk process i levern med polymorfkärniga leukocyter och fokala levercellsnekroser.

Den kliniska bilden är högst varierande. Vissa patienter är asymtomatiska trots att de har en histologiskt verifierad alkoholhepatit. Andra söker vård för ikterus, och visar tecken på leversvikt med uttalad koagulopati, encefalopati och komplikationer till portal hypertension. För de patienter som är asymtomatiska, har välbevarad leverfunktion och avhåller sig från alkohol, är prognosen god. De patienter som initialt har ikterus och koagulopati har en dålig prognos; ca 50 % dör av komplikationer till leversvikten under sjukhusvistelsen (se behandlingsöversikt - Alkoholinducerad leversjukdom). De som överlever ett år och avhåller sig helt från alkohol har en mycket god prognos.

Även om alkoholhepatit till skillnad från alkoholcirros anses vara reversibel åtminstone till viss del, så är uppdelningen av alkoholinducerad leverskada ofta arbiträr. Många patienter med alkoholhepatit har även en cirros, i vissa studier upp till 70 %. Det är oklart om alkoholhepatit är ett förstadium till och en förutsättning för utvecklingen av cirros. Troligen är så inte fallet. I försök på apor med alkoholinducerad leverskada utvecklas ofta cirros utan histologiska tecken till alkoholhepatit och många alkoholcirrotiker visar aldrig några tecken till alkoholhepatit.

 

 

Etiologi

Det är inte känt varför vissa patienter med en hög alkoholkonsumtion utvecklar en akut alkoholhepatit. Det krävs emellertid mycket hög alkoholkonsumtion under relativt lång tid för att utveckla hepatit.

Experimentella och kliniska data talar för en generell aktivering av inflammatoriska celler vid alkoholhepatit. Särskilt höga värden av interleukin-6 är vanligt förekommande, vilket tyder på en okontrollerad makrofagaktivering. Höga halter av cirkulerande proinflammatoriska cytokiner korrelerar till hög mortalitetsrisk.

Orsakerna till den okontrollerade inflammationen i levern är okända. I en nyligen formulerad teori spelar Kupfferceller (makrofager i levern) en avgörande roll. Bakgrunden är att alkohol ökar tarmpermeabiliteten för endotoxiner, vilka tillsammans med lipopolysackarider (membranpartiklar från gramnegativa bakterier) ökar frisättningen av inflammationsstimulerande cytokiner från Kupffercellerna. Flera djurförsöksstudier stödjer denna teori.

TNF-alfa är en cytokin som verkar ha stor betydelse för den inflammatoriska processen vid alkoholhepatit. Möss utan TNF-alfareceptor har vid alkoholinducerad leverskada betydligt mindre histologiska leverförändringar.

 

 

 

DIAGNOSTIK

 

Patienter med alkoholhepatit är för det mesta sedan många år tillbaka storkonsumenter av alkohol - 40-70 enheter av alkohol per vecka (se behandlingsöversikt - Alkoholinducerad leversjukdom, för referensvärden).


Labprover

Leverproverna ASAT och ALAT har tyvärr ett begränsat värde när det gäller att förutsäga leverskadans svårighetsgrad. Däremot har bilirubin och INR stor betydelse.

  • Lindrig stegring av ASAT och ALAT (sällan mer än 10 gånger övre normalvärdet), är det klassiska mönstret med ASAT-dominans. För det mesta ASAT/ALAT-kvot > 2.

  • Det finns ingen korrelation mellan graden av transaminasstegring och svårighetsgraden av den histologiskt påvisbara skadan vid alkoholhepatit.

  • Markörer för nedsatt leverfunktion, såsom INR och bilirubin är viktiga för att påvisa hur svårt sjuk patienten är, men medger ingen differentiering mellan alkoholhepatit, leversteatos och/ eller levercirros.

 

 

Leverbiopsi

Det kan vara svårt att ställa diagnosen alkoholhepatit på basen av klinik, labprover och röntgenundersökningar och/eller skilja mellan alkoholhepatit och end-stage liver disease. Då kan leverbiopsi övervägas. På grund av att patienter med alkoholhepatit många gånger har en betydande koagulopati med INR > 1,6 är perkutan leverbiopsi ofta kontraindicerat. Transjugulär leverbiopsi (transvenösbiopsi), vilket i regel utförs i genomlysning av röntgenläkare, kan dock genomföras utan några risker. Dessvärre finns denna undersökning inte tillgänglig förutom på några få sjukhus i Sverige.

Det kan vara av stor betydelse att diagnostisera alkoholhepatit eftersom detta tillstånd, till skillnad från cirros och steatos, kan behandlas med kortison. Troligen sätter man emellertid in kortison utan föregående leverbiopsi på de flesta sjukhus när det föreligger stor klinisk misstanke om alkoholhepatit. Patienten skall bedömas av en erfaren kliniker i detta avseende. Leverbiopsi bör övervägas om transvenös leverbiopsi kan utföras, för att få bättre underlag för terapi, vilken inte är ofarlig för patienten (se "Behandling" nedan). Transvenös leverbiopsi utförs på de kliniker i Sverige där man utför TIPS (Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt) som under 2008 görs på Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg, på Akademiska Sjukhuset i Uppsala, Malmö Allmänna Sjukhus och Karolinska Universitetssjukhuset.

Detta gäller i synnerhet:
 

  • När patienten har relativa kontraindikationer mot kortison
  • Unga patienter som kan tänkas bli transplantationskandidater i framtiden

 

 

Histologi

Histologiskt föreligger infiltration i levern av polymorfkärniga leukocyter. Även om polymorfkärniga leukocyter är det typiska histologiska fyndet vid alkoholhepatit har studier nyligen visat att riklig förekomst av dessa inte är relaterad till en dålig prognos. Tvärtom har riklig förekomst av polymorfkärniga leukocyter visat sig tyda på gynnsam prognos och dessa celler har troligen betydelse för reparationsprocesser i levern.

Ofta ses också:
 

  • Fokala levercellsnekroser
  • Alkohol- eller malloryhyalin i levercellerna (intracellulära homogena eosinofila inklusioner)
  • Steatos

 

 

Tryckmätning

Om patienten har blödningar från esofagusvaricer eller svår ascitesproblematik kan man i samma seans som leverbiopsin, om man väljer att utföra sådan, göra en så kallad Wedge-tryckmätning. Denna mätning används för att påvisa en tryckgradient mellan portacirkulation och systemcirkulation, vilket kan påverka handläggningen.

 

 

 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

 

Patienter med histologiskt verifierad alkoholhepatit kan vara asymtomatiska. De symtom som annars förekommer beskrivs närmare i behandlingsöversikten - Alkoholinducerad leversjukdom. Det finns emellertid några särdrag i den kliniska bilden som kan rikta misstankarna mot alkoholhepatit:

  • Feber är ganska vanligt förekommande vid alkoholhepatit medan det sällan förekommer primärt vid cirros med kompenserad leversjukdom. Det är dock långt ifrån alla patienter med alkoholhepatit som har feber. Feber kan dock orsakas av alla de infektioner som kan förekomma bland dessa patienter och därför viktigt att utesluta andra orsaker innan man skyller på alkoholhepatit som orsak till feber.

  • Ömhet över en förstorad lever och obehag i buken är relativt vanligt vid alkoholhepatit och buksvullnad p g a ascites men buksmärtor är sällan uttalade.

 

Vid svårare hepatit ökar symtombördan; dessa patienter har ofta feber, ikterus och gastrointestinal blödning. Många går också ner i vikt. En del av patienterna försämras såväl biokemiskt (bilirubin stiger) som kliniskt de första 2-3 veckorna efter att de läggs in på sjukhus, även om de inte konsumerar någon alkohol under denna tid! Anledningen till denna initiala försämring är av oklar natur.

10-20 % av patienterna med alkoholhepatit som kommer under läkarvård har en kolestatisk bild med buksmärtor under höger arcus (kolestatisk ikterus), vilket kan leda tankarna till septisk kolangit. Ultraljudsundersökning eller datortomografi kan oftast utesluta koledokuskonkrement som orsak och ERCP behöver sällan utföras om det görs en samlad klinisk bedömning.


Zieves syndrom

Uttalad hyperlipidemi i kombination med hemolytisk ikterus med retikulocytos.

 

 

 

UTREDNING OCH PROVTAGNING

 

Utredning och provtagning är densamma som vid alkoholinducerad leverskada i allmänhet (se länk nedan)

  • Hb, LPK (med diff), TPK, SR, CRP
  • Elstatus, kreatinin
  • B-glukos
  • Leverstatus: ASAT, ALAT, ALP, bilirubin
  • Albumin, PK (INR) - mått på leverfunktionen
  • Elfores inklusive alfa-1-antitrypsin, IgG, IgA och IgM
  • Hepatitserologi - för att utesluta hepatit A, B och C
  • S-Järn, TIBC, Ferritin - för att utesluta hemokromatos. Det kan ofta förekomma falskt för höga järn- och ferritinvärden vid kraftig leverpåverkan av andra orsaker

 

Patienter med alkoholhepatit har ofta en uttalad leukocytos, vanligen med vänsterförskjuten diff, och förhöjda inflammationsparametrar. Det bör dock påpekas att infektiösa komplikationer är mycket vanliga, i synnerhet hos patienter med sviktande leverfunktion. Det är därför viktigt att vara frikostig med blododlingar, urinodlingar, lungröntgen och att leta efter infektionskälla i hud och ibland även hjärtklaffar.

Hos de svårt sjuka patienterna förvärras ofta labproverna, vanligt är stigande bilirubin och INR, de första 2-3 veckorna trots avhållsamhet från alkohol. Därefter förbättras värdena i ca 50 % av fallen, bland patienter med svår alkoholhepatit.

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

 

 

 

BEHANDLING

 

Betydelsen av att korrekt handlägga alkoholhepatit kan inte nog understrykas. Svår alkoholhepatit har en hög mortalitet, ca 50 %, trots sjukhusvård. Tillståndet förekommer inte sällan hos yngre människor och patienterna är ofta mellan 40 och 50 år. Ikterus kan i en del fall orsaka de första symtomen på alkoholinducerad leversjukdom. Alkoholhepatit är ett potentiellt reversibelt tillstånd och behandling kan i många fall vara livräddande.

 

 

Behandling av komplikationer till portal hypertension

Många av patienterna med alkoholhepatit söker vård för komplikationer av portal hypertension, särskilt blodiga kräkningar p g a blödning från esofagusvaricer, ascites och/eller encefalopati. Farmakologisk sänkning av portatrycket i kombination med endoskopisk behandling är därför ofta den först prövade behandlingen (se behandlingsöversikt - Levercirros, komplikationer).

Om man inte lyckas få gastrointestinala blödningar under kontroll på detta sätt kan TIPS (Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt) prövas. Om patienten är cirkulatoriskt påverkad och har ett stort transfusionsbehov kan denna behandling behövas akut (”emergency TIPS”).

Stora mängder ascites behandlas bäst med ascitestappningar med efterföljande albumintillförsel (se behandlingsöversikt - Ascites). Det är viktigt att försöka undvika att ge stora mängder diuretika, särskilt till de som inte har några perifera ödem, för att minska risken för att inducera ett hepatorenalt syndrom.

 

 

Nutritionsbehandling

  • Malnutriton har identifierats som en ogynnsam prognostisk faktor vid alkoholhepatit.
     
  • Om inte patienten klarar av att nutriera sig per os kan det finnas anledning att ge patienten näring via nasogastrisk sond. Det är viktigt att samråda med en dietist i de svåra fallen.
     
  • Nasogastriska sonder har visat sig vara en helt ofarlig behandling även om patienten nyligen haft blödningar från esofagusvaricer.

 

 

Specifik farmakologisk behandling

Kortisonbehandling har visat sig kunna vara en livräddande behandling för patienter med biopsiverifierad alkoholhepatit och rekommenderas därför vid svår alkoholhepatit:

  • Prednisolon 40 mg en gång per dag i en månad till patienter med svår alkoholhepatit (diskriminant funktion > 32, se formel nedan). Kontraindikationer är aktiva infektioner.

  • Därefter trappas dosen ned med 5-10 mg per vecka (långsammare mot slutet).

  • En färsk studie från Glasgow har visat att nergång i bilirubinvärde efter en veckas behandling med kortison kan prediktera svar på behandlingen. Om patientens bilirubin inte sjunker med åtminstone 25 % första behandlingsveckan kan man troligen sätta ut behandlingen, eftersom dessa patienter förblir s k "non-responders".

  • Troligen är det viktigt att påbörja kortisonbehandling så fort det går och inte vänta 1-2 veckor efter inläggningen. Det är dock viktigt att utreda patienter med avseende på tänkbara infektioner innan man inleder kortisonbehandlingen, men det borde inte ta mer än ett par dagar - Lungröntgen, urinodling, blododling, e t c .

  • Om patienten är känslig för vissa vanliga kortisonbiverkningar, exempelvis vid svårkontrollerad diabetes mellitus, ges 30 mg prednisolon per dag.

  • Steroidbehandlingen är dock inte ofarlig. Relativa kontraindikationer mot kortison är svårbehandlade bakteriella infektioner och svårkontrollerade gastrointestinala blödningar. Infektiösa komplikationer är vanliga hos dessa svårt sjuka patienter och det finns risk för att kortisonbehandling ökar denna infektionsbenägenhet hos vissa patienter.

 

Steroidbehandling har bäst effekt i följande grupper:

  • Patienter med högt bilirubin och INR
  • Patienter med encefalopati
  • Patienter med s-kreatinin > 89
  • Patienter äldre än 49 år

 

Enligt Mathurin et al (J Hepatology 2002; 36: 480) är steroidbehandling en kostnadseffektiv terapi vid alkoholhepatit; man behöver behandla fem patienter med steroider för att förhindra ett dödsfall i alkoholhepatit. De senaste riktlinjerna från EASL (2018) och American college of Gastroenterology (2018) rekommenderar prednisolon som förstahandsbehandling av svår alkoholhepatit.

 

 

 

PROGNOS

 

Placebokontrollerade studier har visat att patienter med relativt lindrig alkoholhepatit (Diskriminant funktion < 32, se nedan) har en god prognos utan behandling. Lindrig alkoholhepatit har de patienter som ej har encefalopati eller måttlig till svår koagulopati och/eller hyperbilirubinemi. Dessa patienter behandlas endast symtomatiskt (portal hypertension och nutrition, se ovan).

Diskriminant funktion = 4,6 x (patientens protrombintid [i sekunder] - normal protrombintid) + serumbilirubin [i mg/dl]

Patienter med svår alkoholhepatit med ikterus och högt INR (Diskriminant funktion > 32 ) har en dålig prognos om de inte svarar på steroider. Då är det stor risk att de inte överlever sjukhusvistelsen, utvecklar sviktande leverfunktion, njursvikt (hepatorenalt syndrom), infektioner och multiorgansvikt.

Patienter som svarar på steroider och avhåller sig from alkohol har en utmärkt prognos. I en nyligen publicerad studie från Island, hade patienter som var i livet ett år från diagnos av alkoholhepatit och hade avstått från alkohol mycket god överlevnad. Däremot hade de som fortsatte att dricka dålig prognos.

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

Patienter som har blivit inlagda p g a alkoholhepatit på sjukhus bör vid utskriften få återbesök till en gastroenterolog/hepatolog. Längre fram är det viktigt att utföra en fibroscan-undersökning. Vissa patienter som inte visar tecken till levercirros varken kliniskt, biokemiskt eller på fibroscan och har lyckats avhålla sig från alkohol kan ha vidare uppföljning hos sin distriktsläkare.

Patienter med kliniskt eller biokemiskt tecken till nedsatt leverfunktion, särskilt högt bilirubin och/eller INR bör följas av gastroenterolog/hepatolog. Patienter med tecken till levercirros på fibroscan, kan behöva surveillance för hepatocellulär cancer och gastroskopi för att utesluta esofagusvaricer. Dessa patienter skall även ha uppföljing inom beroendevården.

 

 

Levertransplantation vid alkoholhepatit

Det finns patienter som har genomgått levertransplantation p g a akut alkoholhepatit. Det finns dock för närvarande ingen studie på långtidsuppföljning efter transplantation av dessa patienter. Det föreligger fallbeskrivningar i litteraturen där man har rapporterat lyckade resultat vid långtidsuppföljning, men tyvärr finns det även rapporter om tidiga recidiv i alkoholöverkonsumtion och till och med recidiv av alkoholhepatit i den nya levern med mortalitet som följd (se behandlingsöversikt - Alkoholinducerad leversjukdom för information om levertransplantation vid alkoholcirros).

Tidigare har alkoholhepatit inte varit en indikation för levertransplantation men under sällsynta förutsättningar patienter med svår alkoholhepatit transplanteras.

En banbrytande studie har gjorts i Frankrike på levertransplantation på patienter med alkoholhepatit (Mathurin P et al. 2011). Patienter som för första gången kom in med tecken på leversjukdom, som inte svarade på behandling med steroider, med gott socialt stöd utan andra allvarliga sjukdomar genomgick transplantation med goda resultat jämfört med de patienter som inte transplanterades. Ytterst få hade recidiv i alkoholöverkonsumtion. Det var dock endast en liten minoritet som uppfyllde inklusionskriterier och inte hade några kontraindikationer (< 2 %).

 

 

 

ICD-10

Alkoholhepatit K70.1

 

Referenser

Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020; 71:306. Länk

Mathurin P et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2011; 365: 1790-800. Länk

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease. European Association for the Study of the Liver disease. Journal of Hepatology 2018; 69: 154–181. Länk

Singal AK, Bataller R, Ahn J, Kamath PS, Shah VH SO. ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease. Am J Gastroenterol. 2018;113: 175. Länk

Björnsson ES, Hauksson K, Sigurdardottir R, Arnardottir MB, Agustsson AS, Lund SH, Kalaitzakis E. Abstinence from alcohol and alcohol rehabilitation therapy in alcoholic liver disease: a population-based study. Scand J Gastroenterol 2020; 55: 615-620. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev