Talassemia intermedia

BAKGRUND
 

Uppskattningsvis 7 % av världens befolkning bär på förändringar i hemoglobingenen vilket gör hemoglobinopatier till den vanligaste ärftliga sjukdomen i världen. Samlingsbegreppet hemoglobinopatier kan delas upp i:
 

• Talassemi (framför allt alfa(α)- och beta(β)-talassemi)
   
• Hemoglobinvarianter (exempelvis Hemoglobin S, C med flera se behandlingsöversikt - Sickelcellsanemi och andra sickelcellssjukdomar)

Den syrebindande hemoglobinmolekylen bestÃ¥r av fyra globinkedjor. Efter nyföddhetsperioden utgörs hemoglobinet huvudsakligen av hemoglobin A (HbA) som är sammansatt av tvÃ¥ α- och tvÃ¥ β-globinkedjor. Talassemier nedärvs autosomalt recessivt (se Socialstyrelsens hemsida). PÃ¥ kromosom 16, som utgör mall för produktionen av α-globulinkedjan, finns tvÃ¥ α-gener (HBA1 och HBA2). De flesta alfa-talassemi-förändringar innebär att en eller flera av de fyra α-generna (tvÃ¥ frÃ¥n respektive förälder) är inaktiverade (se Tabell 1). Vid HbH-talassemi ses oftast en moderat hemolytisk anemi med splenomegali⁶.

Vid β-talassemi är genen pÃ¥ kromosom 11 pÃ¥verkad. Genuttrycket för β-talassemier kan beskrivas som: β⁺⁺ = lätt nedsatt, β⁺ = mÃ¥ttligt nedsatt, β⁰ = kraftigt nedsatt. Talassemier kännetecknas sÃ¥ledes av nedsatt produktion av globulinkedjor och kan kliniskt delas in i (i fallande svÃ¥righetsgrad):
 

• Talassemia major
• Talassemia intermedia
• Talassemia minor
• Talassemia minima

Alfa-talassemi förekommer framför allt i befolkningar från Sydostasien medan beta-talassemi är vanligast i Medelhavsområdet, norra Afrika, Mellanöstern, Indien och Sydostasien. I takt med immigration har talassemier blivit vanligare i Sverige.

Svensk förening för hematologi har nyligen utkommit med ett vårdprogram för talassemi och patientinformation för talassemia minor. Dessa hittas på föreningens hemsida.


Tabell 1

Diagnos/fenotyp	Fördelning av globingener alt uttryck	Röda blodkroppar	Hemoglobin- fraktioner	Symtom
Alfa-talassemi
Normalt	αα/αα	Hb och MCH normalt	Normalt	Inga
Heterozygot1 α+ = talassemia minima	-α/αα	Normalt Hb MCH < 27 pg	Normalt	Inga, lätta avvikelser i blodstatus
Homozygot2 α+-talassemi = talassemia minor	-α/-α	Normalt eller lätt sänkt Hb MCH < 26 pg	Normalt	Mild anemi, påverkat blodstatus
Heterozygot α0-talassemi = talassemia minor	--/αα	Normalt eller lätt sänkt Hb MCH < 24 pg	Normalt	Mild anemi, påverkat blodstatus
Heterozygot α-talassemi, a+/a0-talassemi = HbH talassemi (6)	--/-α	Hb 80-100 g/L MCH < 20 pg	HbH ≈ 10-20 %	Varierande kronisk hemolytisk anemi
Homozygot α0-talassemi = Hb Barts hydrops fetalis	--/--	Hb < 60 g/L MCH < 20 pg	HbBarts 80-90 % Hb Portland ≈ 10-20 % HbH < 1 %	Livshotande om inte behandling påbörjas intrauterint
Beta-talassemi
Heterozygot β-talassemi = talassemia minor	β++ β+ β0	Hb 90-150 g/L (män) Hb 90-130 g/L (kvinnor) MCV 55-75 fL MCH 19-25 pg	HbA2 > 3,2 % HbF 0,5-6 %	Mild anemi
Homozygot β-talssemi = β-talassemia major Compound3 heterozygot β-talssemi = β-talassemia major	β+/+ β0/β0 β+/β0	Hb < 70 g/L MCV 50-60 fL MCH 14-20 pg	HbA2 varierande HbF upp mot 100 %	Allvarlig sjukdom med livslång transfusions- krävande anemi
Mild homozygot eller compound heterozygot β-talassemi = β-talassemia intermedia	β+/β+ β+/β+ β+/β0β0/β0 + annan modiferande gen	Hb 60-100 g/l MCV 55-70 fL MCH 15-23 pg	HbA2 varierande HbF 70-90 %	Måttlig sjukdom med varierande transfusionsbehov

¹ Heterozygot, en av de tvÃ¥ varianterna av genen (allelerna) pÃ¥ respektive kromosompar är förändrad. En allel ärvs frÃ¥n fadern och den andra allelen frÃ¥n modern.

² Homozygot, identisk förändring av allel har nedärvts (se även heterozygot)

³ Compound heterozygot, en förändring är nedärvd till ena allelen pÃ¥ en kromosom och en annan förändring av allelen i den andra kromosomparet.


 

SYMTOM
 

Talassemier skall alltid finnas i åtanke när man stöter på en patient med lågt Hb och ursprung från länder där talassemi är vanligt.
 

• Trötthet
• Avstannad tillväxt
• Försenad pubertetsutveckling
• Blekhet
• Resistens i buken (förstorad mjälte)
• Skelettdeformiteter/skelettfrakturer
  
  
  

DIAGNOSTIK
 

TI är fortsatt en klinisk karaktärisering av β-talassemi. I praktiken klassificeras ett barn > 2 års ålder med Hb mellan 70 och 100 g/L, med eller utan splenomegali, som TI. Det ska vidare inte initialt vara transfusionskrävande för att överleva. Vissa barn som har TI med ett Hb 50-60 g/L kan överleva men utvecklas inte normalt och utvecklar skelettkomplikationer. Andra individer med TI, med Hb 60-90 g/L kan utvecklas normalt men kan komma att behöva transfusioner senare i livet på grund av:
 

• Progredierande mjältförstoring
• Sjunkande Hb
• Graviditet
• Infektioner
• Andra komplikationer
  
  

Labprover

Laboratoriediagnostiskt noteras:
 

• Ineffektiv erytropoes (förekomst av erytroblaster perifert)
• Kronisk hemolytisk anemi (ökat LD, ökat bilirubin och lÃ¥gt eller omätbart haptoglobin)
• Ofta ökade järndepÃ¥er (S-ferritin)

Hemoglobinfraktioner (Hb-elfores), ibland med stöd av DNA-diagnostik, utnyttjas för att specificera genotyp.

Morfologiskt ses lätt till måttlig små röda blodkroppar (mikrocyos), med onormal variation i storlek (anisocytos) och form (poikilocytos).


 

KOMPLIKATIONER
 

Anemi

När den kroniska anemin blir symtomatisk varierar från individ till annan. Trötthet, orkeslöshet och hjärtklappning ses oftast inte förrän Hb-värdet är under 90. Anemin svårighetsgrad bestäms i huvudsak av hur ineffektiv erytropoesen är och hur kraftig hemolysen är. Det förstnämnda beror i huvudsak på genetik medan det senare beror på, den med åren, tillväxande mjälten.


Skelettkomplikationer

Vid TI, sekundärt till den ineffektiva erytropoesen, expanderar benmärgen och leder till osteopeni och skelettdeformiteter. Terapeutiskt kan man motverka skelettpåverkan genom att höja Hb-värdet, säkerställa adekvata D-vitamin-, zink- och kalknivåer och rekommendera skelettstärkande gymnastik. Rökning avrådes i förekommande fall.


Extramedullär blodbildning

Den expansiva benmärgen kan bilda ektopiska öar med erytropoes, till exempel i thorax, bäcken eller sinus. Dessa expansiva förändringar kan trycka på omgivande vävnad och ge symtom.


Pulmonell hypertension

Det spekuleras om att patienters kroniska hemolys, likt den vid sicklecellanemi, skulle orsaka pulmonell arteriell hypertenison (PAH). Denna ovanliga komplikation yttrar sig i form av progredierande trötthet och andfåddhet (se pulmonell arteriell hypertension (PAH)). Frånsett PAH-specifik behandling kan åtgärder som syftar till att minska hemolysen möjligen påverka förloppet.


Sekundär hemokromatos

Den ineffektiva erytropoesen och kroniska anemin leder till ökat järnupptag från tarmarna. Det är inte ovanligt att se TI patienter utan kroniskt transfusionsbehov utveckla en sekundär hemokromatos. Sekundär hemokromatos innebär en ökad risk för endokrinopati, lever- och hjärtsjukdom (se sekundär hemokromatos). Dietistkontakt hos icke transfusionskrävande kan övervägas.


Ökad trombosbenägenhet

I synnerhet patienter med TI har en ökad risk för venösa och arteriell tromboser. I en epidemiologisk studie noterades 4 % vara drabbade¹. Hos patienter som därtill splenektomerats var prevalensen av tromboembolisk sjukdom 29 %². Orsaken anses vara multifaktoriell, men skiljer sig ocksÃ¥ väsentligt frÃ¥n de traditionella riskfaktorerna för tromboembolisk sjukdom³. Studier pÃ¥ primärprevention saknas.


 

BEHANDLING
 

Vitaminer

Adekvata nivåer av vitaminer skall säkerställas.

 

Splenektomi

Splenektomins roll vid TI är komplex. Hos icke transfunderade patienter med TI växer mjälten vilket oundvikligen leder till försämring av anemi, successiv tillkomst av trombocytopeni och leukopeni (=hypersplenism). Traditionellt har man varit liberalare med splenektomi, men senare års uppmärksamhet kring ökad förekomst av PAH, tromboser, hjärtsvikt, hemokromatosrelaterad endokrinopati, bensår och den kända ökade infektionsrisken vid splenektomi har gjort att man blivit mer restriktiv.

Splenektomi leder ofta till reversering av trombocytopeni och leukopeni, en korttidshöjning av Hb med 10-20 g/L och temporärt minskat transfusionsbehov. Med modern transfusionsbehandling och effektiv kelatbehandling kan ofta splenektomibehovet undvikas. Splenektomi kan fortsatt vara aktuellt vid symtomgivande splenomegli, symtomgivande hypersplenism eller när ökat transfusionsbehov är svårt att tillgodose trots kelatbehandling.


Transfusionsbehandling

Den största utmaningen vid TI är när transfusionsbehandling ska erbjudas, sporadiskt eller kroniskt. Vid till exempel infektioner eller graviditet kan enstaka transfusioner vara indicerade. Kroniskt transfusionsprogram bör övervägas vid:

• Tillväxthämning
• Endokrinopati
• Hjärtsvikt
• Kronisk anemi (< 70 g/L)
• Progressiv skelettpÃ¥verkan
• Extramedullär blodbildning.

MÃ¥let brukar vara ett pretransfusionshemoglobin pÃ¥ cirka 90-100 g/L. Högre nivÃ¥er kan övervägas vid hjärtsvikt eller där den ineffektiva erytroposen inte hämmats pÃ¥ lägre Hb-nivÃ¥. Flertalet TI komplikationer kan undvikas eller minimeras med transfusioner, varför man idag med tillgänglig effektiv kelatbehandling inte bör vänta för länge med initiering av transfusionsbehandling (+ kelatbehandling)⁴.


Hemoglobin F-inducerare

Hydroxiurea (Hydrea) kan inducera bildning av fetalt Hb, höja Hb-värdet och minska transfusionsbehovet. Effekten är ofta blygsam och övergÃ¥ende⁵. Det används ocksÃ¥ vid extramedullär blodbildning (se Talassemia Major)


Preparat som påverkar utmognaden

Luspatercept, en activin-receptor-ligand-fångare, har godkänts i USA 2019 och en ansökan är inlämnad till EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten. Luspatercept leder till minskat transfusionsbehov vid transfusion- och transfusionsoberoende beta-talassemi. Studier på Jak2-inhibitorer, hepcidinagonister, TMPRSS6-modulering m m pågår med lovande preliminära resultat.


Kelatbehandling

Se Hemokromatos, sekundär.


Osteoporosbehandling

Osteoporosbehandling kan bli aktuellt (se osteoporos, sekundär).


 

UPPFÖLJNING
 

TI bör följas på medicinsk enhet väl förtrogen med hemoglobinopatier. Hb-värdet bör följas flera (x1-4) gånger per år, och screening för komplikationer bör ske regelbundet. Hur ofta laboratorie- och bilddiagnostiska undersökningar bör göras beror på Hb-nivån och förekomsten av komplikationer.


 

PROGNOS
 

Prognosen för denna heterogena grupp varierar men med god uppföljning och tillgång på modern behandling är prognosen mycket god.


 

ICD-10

Beta-talassemi D56.1

 

Referenser
 

1. Taher A, Isma'eel H, Mehio G, Bignamini D, Kattamis A, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Prevalence of thromboembolic events among 8,860 patients with thalassaemia major and intermedia in the Mediterranean area and Iran. Thromb Haemost. 2006 Oct;96(4):488-91. Länk
    
2. Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, Coppola R, Fiorelli G, Mannucci AP. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol. 2000 Nov;111(2):467-73. Länk
    
3. Haghpanah S, Karimi M. Cerebral thrombosis in patients with β-thalassemia: a systematic review. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012 Apr;23(3):212-7. Review. Länk
    
4. Taher AT, Musallam KM, Karimi M, Cappellini MD. Contemporary approaches to treatment of beta-thalassemia intermedia. Blood Rev. 2012 Apr;26 Suppl 1:S24-7. Review. Länk
    
5. Rigano P, Pecoraro A, Calzolari R, Troia A, Acuto S, Renda D, Pantalone GR, Maggio A, Di Marzo R. Desensitization to hydroxycarbamide following long-term treatment of thalassaemia intermedia as observed in vivo and in primary erythroid cultures from treated patients. Br J Haematol. 2010 Dec;151(5):509-15. Länk
    
6. Vichinsky E. Advances in the treatment of alpha-thalassemia. Blood reviews. 2012;26 Suppl 1:S31-4. Länk
    
7. Khandros E, et al. Beta Thalassemia: Monitoring and New Treatment Approaches. Hematol Oncol Clin N Am 33 (2019)339-353. Länk