Sicklecellanemi och andra sicklecellsjukdomar

BAKGRUND

Sickelcellssjukdom (= eng. sickle cell disease, SCD) är ett samlingsbegrepp för ett fåtal allvarliga ärftliga genetiska avvikelser i hemoglobinets uppbyggnad. Sickelcellsanemi är den sjukdom där komplikationer är vanligast och prognosen sämst.

Vanligast är SCD i Afrika - söder om Sahara, Indien, Saudiarabien och medelhavsländerna, men SCD ses också i länder som haft folkströmmar från dessa regioner, t ex Brasilien och USA. Flera länder har idag screeningverksamhet för att upptäcka asymtomatiska anlagsbärare. I Sverige finns uppskattningsvis knappt 100 invånare med SCD.

Livslängden är förkortad vid SCD, men har på senare år förlängts tack vare preventivt arbete och ökad kunskap kring handläggning av sjukdomsrelaterade komplikationer.

ORSAKER

Syre transporteras i huvudsak bundet till hemoglobin i den röda blodkroppen. Hemoglobin hos vuxna, huvudsakligen Hemoglobin A, består bland annat av fyra globinkedjor; 2 stycken alfa (α)- och 2 stycken beta (β)-kedjor. Anlagsbärare för sickelcellsanemi, HbS, har en β-globinkedja muterad, den andra normal. Personer med sjukdomen SCD är antingen homozygota för sickelcellanlaget eller kombinerad heterozygot. De tre vanligaste genetiska förändringarna vid SCD är:

• Hb αβ^S αβ^S = HbS/S (sickelcellsanemi); homozygot; en aminosyra utbytt i bÃ¥da betaglobinkedjorna.
   
• Hb αβ^S αβ^C = HbS/C; kombinerad heterozygot; en aminosyra (olika) utbytt i bÃ¥da betaglobinkedjorna.
   
• Hb αβ^S αβ^+/0 = HbS/β-talassemi; kombinerad heterozygot; ena β-globinkedjan har en utbytt aminosyra och i tillägg föreligger en β-talassemi med förändringar i eller minskad/upphörd produktion av den andra β-globinkedjan.

På grund av ovanstående förändringar bildas under vissa betingelser bindningar mellan hemoglobinmolekylerna intracellulärt, t ex vid:
 

• Syrebrist
• Vätskebrist
• Infektioner
• Idiopatiskt

Repliknande strukturer, och den för sjukdomen typiska "sicklande" röda blodkroppen, uppstår (se Figur 1).

 

Figur 1. Elektronmikroskopfotografi av sicklande cell. (Foto från UpToDate).
 

Den partiellt reversibla aggregeringen av sicklande röda blodkroppar leder till försämrad mikrocirkulation med risk för vävnadshypoxi och cellnekros; så kallad kärlocklusiv sjukdom (se Figur 2). På senare år har man även blivit varse en rad patofysiologiska processer i blodkärl, såsom endoteldysfunktion, aktiverat inflammation- och koagulationssystem, reperfusionsrelaterade skador och en låg biotillgänglighet på kväveoxid, som är en viktig kärldilaterare.
 

Figur 2. Kärlocklusion vid sickelcellsanemi. (Bild från Medscape).


 

SYMTOM

Patienter med SCD kan söka akut sjukvård för:
 

• Smärta relaterad till kärlocklusiv sjukdom
• Annan akut komplikation relaterad till sjukdomen
• TillstÃ¥nd som ej är relaterat till SCD

Ökad vaksamhet hos behandlande läkare då:
 

• Smärta: patienten känner kanske igen smärtan som tidigare "smärtsam episod" av SCD.
  
  
• AndfÃ¥ddhet, sänkt allmäntillstÃ¥nd, yrsel, blekhet och tecken pÃ¥ hjärtsvikt föreligger. Kan tyda pÃ¥ aplastisk kris med aggraverad anemi.
  
  
• Sänkt medvetande med tecken till hypovolemisk chock, förstorad ibland smärtande lever/mjälte. Kan tyda pÃ¥ mjält-/leversekvestering.
  
  
• Kardiovaskulär pÃ¥verkan, feber och sänkt medvetande. Kan tyda pÃ¥ pneumokocksepsis.
  
  
• Fokala neurologiska symtom, epileptiska kramper eller koma. Kan bero pÃ¥ slaganfall.
  
  
• Lungauskultatorisk dämpning eller rassel i kombination med takypné och bröstsmärta föreligger. Kan vara tecken pÃ¥ akut bröstsyndrom ("acute chest syndrome").
  
  
• Priapism - smärtsam erektion i mer än 4 timmar. Urakut tillstÃ¥nd. Kan leda till impotens.

SCD kan orsaka symtom från kroppens alla organ. Nästan alla individer med SCD har haft en sjukdomsmanifestation före 8 års ålder, men den interindividuella variationen är stor.

Hos barn är daktylit (svullna, ibland smärtande fingrar), samt smärtsamma episoder p g a mjältsekvestering vanligast. Mjältsekvestering medför kärlocklusion i mjältens kärl resulterande i att de röda blodkropparna ansamlas och fastnar, varpå mjälten snabbt tillväxer och blodvärdet sjunker. I synnerhet barn kan bli hemodynamiskt påverkade. Denna mjältpåverkan kan på sikt leda till funktionell aspleni med åtföljande risk för allvarliga infektioner.

Akutbesök beror vanligen på smärtsamma episoder och orsakas av kärlocklusion. Den nociceptiva smärtan kan vara lokaliserad var som helst, men rygg, extremiteter, buk och bröstkorg är vanliga lokaler. I hälften av fallen ses allmänpåverkan i samband med den smärtsamma episoden.

Hos vuxna ses utöver smärtsamma episoder ofta akuta försämringar som pålagras en alltmer kronisk multiorgansjukdom. Vanligaste orsaken till mortalitet hos vuxna är akut bröstsyndrom ("acute chest syndrome") - patienten har ofta feber, dyspné, hosta och pulmonella infiltrat på lungröntgen. Orsaken kan vara infektion, oftast med atypiskt agens, fettembolier eller kärlocklusiv sjukdom.

Slaganfall är både hos barn och vuxna en fruktad komplikation. Tyst(a) hjärninfarkt(er) drabbar drygt 20 % av patienter med SCD.

Nedan följer ett urval av SCD-relaterade komplikationer:

Patienter med SCD kan ha pågående kärlocklusion i flera organsystem samtidigt, varför ett utvidgat status är viktigt.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Medicinska bedömningar avseende patienter med SCD bör ske i samråd med hematolog.
 

• Vid smärtsamma symtom frÃ¥n lungan kan lungemboli, hjärtinfarkt, pneumothorax och pneumoni övervägas.
   
• Vid akuta buksymtom bör patienten utredas enligt gängse rutiner av kirurg.
   
• Vid CNS-symtom bör handläggningen ske i samrÃ¥d med neurolog. Ofta DT hjärna.
   
• Vid ögonsymtom skall oftalmolog kopplas in.

DIAGNOS

Patienter med SCD har i asymtomatiskt läge oftast en kronisk lätt hemolys med:
 

• Lätt till mÃ¥ttlig anemi
• Retikulocytos
• Okonjugerad hyperbilirubinemi
• Förhöjt laktatdehydrogenas
• LÃ¥gt haptoglobin
• Ökade neutrofila och trombocyter p g a kronisk inflammation

Hos barn och ungdomar med SCD ses ofta leukocytos och trombocytos.

I symtomatiskt läge bör, förutom den utredning de specifika symtomen föranleder, ytterligare provtagning övervägas:
 

• Blodstatus
• Hemolysprover
• Infektionsprover
• Utvidgad blodgruppering och BAS-test (om ej tidigare utfört)

Om transfusion kan bli aktuell kan HbS-kvot efterfrågas.

SCD diagnostiseras genom:
 

• Hemoglobinfraktioner (HB-elfores)
• Blodutstryk - sickling av erytrocyter kan ibland pÃ¥visas
• DNA-sekvensering vid behov

Bärarskap ger utfall på hemoglobinfraktioner, i övrigt ses normala blodvärden.

BEHANDLING

Prevention, uppföljning och handläggning av akuta och kroniska komplikationer bör ske på centra med erfarenhet av SCD. Ett multidisciplinärt omhändertagande är viktigt.

 

Förebyggande behandling

Biologiska syskon och barn till patienter med SCD bör screenas för hemoglobinopati med hemoglobinfraktioner. Bärare och patienter med SCD bör erbjudas familjerådgivning.

• Vaccination – Individer med SCD bör vaccineras mot pneumokocker (konjugerat och okonjugerat vaccin), influensa (Ã¥rligen), och hepatit B. Haemophilus influenzae och meningokockvaccin bör övervägas till ovaccinerade. Patienter med SCD har mycket hög risk för allvarlig covid-19-infektion och bör hÃ¥lla sig uppdaterade med Folkhälsomyndighetens rekommendationer, däribland covidvaccin.
  
  
• Antibiotika – Barn med infektiösa symtom bör erhÃ¥lla antibiotika pÃ¥ vida indikationer. Kontinuerlig penicillinprofylax frÃ¥n 2 mÃ¥naders Ã¥lder kan övervägas: fenoximetylpenicillin (KÃ¥vepenin) 125 mg tvÃ¥ gÃ¥nger per dag till cirka 3 Ã¥rs Ã¥lder, därefter dubblerad dos till cirka 5 Ã¥rs Ã¥lder.
  
  
• Ultraljud – Barn 2-16 Ã¥r bör regelbundet genomgÃ¥ ultraljudsundersökningar av hjärnans större kärl (a. cerebri media/a. carotis interna) för att bedöma risken för slaganfall. Flödeshastigheten är inverst relaterad till kärldiametern; ju högre hastighet desto högre risk för slaganfall.
  
  
• Folsyra – Folsyra (Folacin) 1 mg/dag bör, liksom vid andra kroniska hemolytiska anemier, intas regelbundet.
  
  
• Övriga undersökningar – Ultraljud av hjärta, bentäthetsmätning och ögonundersökning bör utföras regelbundet. Laboratorieprover avspeglande tecken till andra organskador bör ocksÃ¥ analyseras regelbundet.
  
  
• Malariaprofylax – Anlagsbärare och personer med SCD kan drabbas av malariainfektion. I det senare fallet ofta med dödlig utgÃ¥ng. Anlagsbärare har ett visst skydd mot allvarlig malaria. DÃ¥ glukos-6-fosfat-dehydrogenasbrist förekommer inom samma etniska population kan test övervägas innan malariaprofylax förskrivs, vilket rekommenderas vid resa till endemiska omrÃ¥den.
  
  
• Personer med SCD bör undvika
  • Intorkning
  • Kyla
  • Smärta
  • Vinddrag
  • Miljöer med lÃ¥g syrehalt i inandningsluften

Vid upprepade blodtransfusioner finns risk för järnöverskott; sekundär hemokromatos. Risken är lägre om det går att göra blodbyten. S-ferritin är en värdefull surrogatmarkör för att initialt följa järnnivåerna. Vid nivåer > 1000-1500 bör särskild radiologisk utredning med magnetkamera övervägas för att bättre bedöma risken för järnrelaterade organskador innan kelatbehandling inleds (se behandlingsöversikt - Hemokromatos, sekundär).

Upprepad information till patient, familj, lärare med flera är viktigt.

Akut omhändertagande

Patienter med SCD bör prioriteras högt. Ineffektivt omhändertagande av kärlocklusiva episoder kan leda till svårbehandlad smärta, organskador och försämrad patient-läkarrelation. Följsamhet till behandling är ett stort problem i patientpopulationen. Patienter som inte svarar prompt på smärtbehandling ska läggas in. Eftersök och behandla bakomliggande orsak till kärlocklusiv sjukdom, t ex dehydrering eller infektion.

Kärlocklusiv episod behandlas med smärtstillande, vila och hydrering. Eventuell dehydrering och kontinuerliga förluster korrigeras, men annars räcker ett normalt dagligt vätskeintag. Vid behov kan detta ges intravenöst som Ringer-Acetat eller sockerlösningar. Cave överhydrering! Syrgas ges vid hypoxi. Överväg lågmolekylärt heparin i profylaxdos vid sjukhusinläggning.

Ofta är SCD-smärta opioidkrävande. Patientens tidigare erfarenhet av opioider skall beaktas. Smärtbehandlingen skall utvärderas och vitalparametrar kontrolleras regelbundet. Ofta behövs förebyggande behandling mot konstipation och vid behov mot klåda

Förebyggande behandling med PEP-flaska/ventil skall ordineras på vid indikation för att minska risken för respiratoriska komplikationer. Fysiioterapi om patienten är immobiliserad. I avsaknad av kontraindikationer bör trombosprofylax övervägas till inneliggande patienter.

Anemi skall korrigeras om blodvärdet är lägre än 65 g/L eller har fallit med över 20 g/L från "steady state"-värdet. Blodtransfusion på fel indikation kan leda till ökad blodviskositet och försämrad perfusion.

Kärlkirugi eller annan "propplösande" behandling har ingen plats i handläggningen av kärlocklusiv sjukdom.

Sjukdomsmodifierande behandling

Det finns idag tre etablerade sjukdomsmodifierande behandlingsstrategier vid SCD: hydroxyurea, blodtransfusioner och allogen benmärgstransplantation. Vid akuta tillstånd skall akut blodbyte, erytraferes, övervägas!


Hydroxyurea (hydroxikarbamid, T. Hydrea 500 mg)
 

• Förstahandsval för majoriteten av vuxna patienter med SCD. Behandling bör skötas av hematolog.
  
  
• Stimulerar transkriptionen av fetalt hemoglobin, vilket minskar koncentrationen av HbS och därmed även tendensen till sickling.
  
  
• Halverar antalet smärtsamma episoder och reducerar mortaliteten med cirka 40 %.
  
  
• Minskar antalet inläggningar, blodtransfusioner, samt episoder av "acute chest syndrome".
  
  
• Goda resultat även hos barn.
  
  
• Indikationer
  
  • Upprepade smärtsamma episoder
  • GenomgÃ¥nget "acute chest syndrome"
  • GenomgÃ¥ngen allvarlig kärl-ocklusiv episod
  • Symtomatisk anemi
  • Kan övervägas till spädbarn
    
    
• Dosering: Normal startdos är 10-15 mg/kg/dag, förutom vid njursvikt. Dosen upptitreras lÃ¥ngsamt till maximalt 30-35 mg/kg/dag eller laboratoriemässig cytopeni.
  
  
• Hydrea ska inte ges till gravida. Risken för sekundära maligniteter är mycket lÃ¥g.
  
  
• Vid uppnÃ¥dd behandlingsdos bör HbF minst dubbleras. Ju högre HbF desto fördelaktigare för patienten. Trots god följsamhet ses avsaknad av behandlings effekt hos 5-10 % av barn, respektive 25-30 % av vuxna.

Blodtansfusioner

Blodtransfusioner eller partiella blodbyten kan vara terapeutiska och profylaktiska. Patienten ska helst ha genomgått utökad fenotypning för att få så typlikt blod som möjligt.

• Späder ut andelen erytrocyter med sickelcellmutation. Minskar patientens benmärgsdrive att korrigera anemi och därmed produktionen av muterat hemoglobin. Sker med fördel genom automatiserade blodbytare pÃ¥ blodcentral.
  
  
• Har bäst evidens som primär- och sekundärischemisk slaganfallprofylax.
  
  
• Kompliceras ofta av sekundär hemokromatos. Vanliga blodtransfusioner mer än partiella blodbyten.
  
  
• MÃ¥let är att genom regelbundna partiella blodbyten hÃ¥lla HbS-halten < 30-50 %.
  
  
• Indikationer
  • Aplastiska kriser (mognadsstopp i erytropoesen); idiopatiska eller infektionsutlösta
  • Infektioner med aggravering av anemi
  • Mjältsekvestering
  • "Acute chest syndrome"
  • Bör övervägas inför kirurgi och förlossning
  • Som primär slaganfallsprofylax till barn som befunnits ha förhöjd risk vid undersökning med transkraniell doppler
  • GenomgÃ¥nget ischemiskt slaganfall
  • När hydroxikarbamid bedöms olämpligt

Allogen benmärgstransplantation

Allogen stamcellstransplantation är idag den enda botande behandling som finns att tillgå. Erfarenheter per centrum är begränsade, men i en metaanalys från 2021 fann man goda resultat fr a hos barn, även om klassiska komplikationer förekom. Med hänsyn till det varierande kliniska förloppet är det inte lätt att välja ut rätt transplantationskandidater. Barn, tonåringar och för de där annan behandling sviktar bör diskuteras med lokalt transplantationscentrum.

Experimentella behandlingar

Genterapi kan potentiellt bota patienter med SCD. Olika strategier har använts och flera kliniska studier pågår.

L-glutamine finns registrerat som läkemedel i USA. Verkningsmekanismen är ofullständigt kartlagd men skulle kunna tillskrivas en minskad adhesivitet hos röda blodkroppar till kärlväggen med förbättrat flöde och färre smärtsamma episoder.

Selektinantagonister. Selektiner uttrycks på trombocyter och endotel. Selektinantagonister antas hämma bindningen mellan blodceller och kärlvägg och därmed motverka kärlocklusion i kärlbädden.

Även substanser som hämmar trombocytaktivering, tendensen till sickling och NO biotillgängligheten är aktuella för kliniska studier.


 

ICD-10

Sicklecellsanemi med kris D57.0
Sicklecellsanemi utan kris D57.1
Dubbel heterozygot sicklecellsanemi D57.2
Anlagsbärare för sicklecellsanemi D57.3
Andra sicklecellssjukdomar D57.8

 

Referenser

Rees DC et al. "Sickle-cell disease". Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):2018-31. Epub 2010 Dec 3. Review. Länk

Socialstyrelsen. Sicklecellsanemi

Gregory J. Kato et al. "Vasculopathy in sickle cell disease: biology, pathophysiology, genetics, translational medicine, and new research directions". American journal of hematology, 2009 Sep;84(9):618-25. Länk

Hsieh MM et al. "Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for sickle cell disease: the time is now." Blood. 2011 Aug 4;118(5):1197-207. Epub 2011 May 31. Review. Länk

Stenger EO, Shenoy S, Krishnamurti L. How I treat sickle cell disease with hematopoietic cell transplantation. Blood. 2019 Oct 28. Länk

Carden MA, Little J. Emerging disease-modifying therapies for sickle cell disease. Haematologica. 2019 Sep;104(9):1710-1719. Review. Länk

Iqbal, M et al. Systematic review/meta-analysis on efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in sickle cell disease: an international effort on behalf of the pediatric diseases working party of European Society for Blood and Marrow transplantation and the Sickle Cell Transplantation International Consortium. Transplant Cell Ther 2021;27(2):167 e1-167 e12. Länk