Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Proteintyrosinkinashämmare

FÖRFATTARE

Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala

GRANSKARE

Professor Roger Henriksson, Cancercentrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet

UPPDATERAD

2020-09-12

SPECIALITET
INNEHÅLL




BAKGRUND
 

Proteintyrosinkinashämmare är en grupp cancerläkemedel som blockerar tillväxtstimulerande signaler intracellulärt. De aktiva molekylerna är små och kan passera cellmembranet. Det generiska namnet på en proteintyrosinkinashämmare slutar oftast på "-nib" eller "-lib".

Det finns många olika receptorer i cellmembranet som stimulerar tyrosinkinas-kedjan. De mest kända av dessa är:
 

  • c-kit
  • PDGF (platelet-derived growth factor)
  • HER2
  • EGF (epidermal growth factor)
  • VEGF (vascular endothelial growth factor)

Gruppen proteintyrosinkinashämmare är svåravgränsbart mot andra signalsubstanshämmare såsom t ex proteasomhämmare och PARP-hämmare.

För närvarande finns drygt 40 ”nib-/libar” som rutinmässigt används vid behandling av cancer (tabell 1).

Kännetecknande för proteintyrosinkinashämmare är att de:
 

  • Oftast har sin blockerande effekt nära receptorn under cellmembranet. Ibland utverkar de dock sin effekt längre ned i den kaskad av tillväxtsignaler som receptoraktiveringen utlöser.
     
  • Har kort halveringstid och ges dagligen peroralt.
     
  • Bryts ner av leverenzym (oftast CYP3A4A) som också andra läkemedel använder sig av. Detta innebär att olika läkemedelsinteraktioner kan ställa till problem, t ex simvastatin och omeprazol, men även grapefrukt och naturpreparat såsom johannesört.
     
  • Kan göra den radiologiska utvärderingen svår. Tumören kan vätskeomvandlas av behandlingen, vilket kan leda till att tumören ökar i diameter trots gott behandlingssvar.

Följande biverkningar förekommer hos flera av nedanstående preparat. De är oftast reversibla och dosberoende.
 

  • Gastrointestinala syndrom fr a diarré
  • Hand-fot syndrom
  • Hypertoni
  • Vätskeretention
  • Interstitiell lungsjukdom (ILD)
  • Hjärtsvikt


INDIKATIONER
 

Godkända indikationer för proteintyrosinkinashämmare är:
 

För preparatnamn var god se tabell 1 nedan.

 

Akut myeloisk leukemi (AML)

Midostaurin registrerades 2017 som tillägg till standardbehandling för patienter med FLT3-mutation (tandemduplikation). Denna mutation finns hos ca 25 % av patienter med AML. Giltertinib är också en FLT3-3 hämmare och registrerades 2019 för recidiverande/refraktär AML med en FLT-3 mutation.

Visa behandlingsöversikt för Akut myeloisk leeukemi.

 

Kronisk myeloisk leukemi (KML)

Imatinib registrerades 2001 och revolutionerade behandlingen för KML. Allogen benmärgstransplantation som var rutinbehandling före lanseringen av imatinib, upphörde nästan helt. Dasatinib var nästa ”nib” som registrerades 2006, och har använts för patienter som inte svarar på imatinib. Nilotinib godkändes 2013. Under 2014 har också ponatinib och bosutinib blivit godkända för svårbehandlade patienter.

Visa behandlingsöversikt för Kronisk myeloisk leukemi.

 

Gastrointestinal stromacellstumör (GIST)

Imatinib godkändes i slutet av 90-talet, såsom första verksamma medicinska terapi för GIST. Imatinib kvarstår som förstahandsbehandling och används också som adjuvant behandling i 3 år för patienter som är radikalt opererade men som har stor risk för recidiv. Sunitinib har sen 2007 indikation när imatinib sviktar och regorafenib har 2016 registrerats som 3:e linjens behandling. Proteintyrosinkinaserna är i särklass den viktigaste gruppen av läkemedel för GIST.

Visa behandlingsöversikt för GIST.

 

Akut lymfatisk leukemi

En mindre del av ALL är philadelphia positiva (Ph+) d v s uttrycker BCR-ABL. Tyrosinkinashämmare som hämmar BCR-ABL tillsammans med konventionella cytostatika är överlägset enbart cytostostatika för denna grupp. Behandling med imatinib dominerar, men utmanas av dasatinib. Hos patienter som blivit resistenta är ponatinib ett alternativ.

Visa behandlingsöversikt för Akut lymfatisk leukemi.

 

Njurcancer

2006 registrerades både sorafenib och sunitinib för behandling av metastaserad njurcancer, 2010 registrerades pazopanib och 2012 axitinib. Senaste tillskotten är cabozantinib och tivozanib. Gemensamt är att de förutom hämning av tumörcellernas tillväxt också hämmar kärlnybildning (angiogenes) i området kring tumören via blockering av VEGFR. Det finns många andra behandlingsalternativ för njurcancer.

Visa behandlingsöversikt för Njurcancer.

 

Hepatocellulär levercancer (HCC)

Sorafenib godkändes 2007 för behandling av avancerad inoperabel HCC och blev den första medicinska behandling som visat överlevnadsvinst vid detta tillstånd. Sorafenib utgör idag förstahandsbehandling vid avancerad HCC. Effekten återfinns hos patienter som har bra allmäntillstånd. Regorafenib har 2017 godkänts som ett andrahandsalternativ. Lenvatinib godkändes 2018, även som förstalinjens behandling. Hämmare av proteintyrosinkinaserna är den viktigaste gruppen av läkemedel för HCC.

Visa behandlingsöversikt för Lever- och gallvägstumörer, maligna.

 

Lungcancer

Gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib och dakomitinib är godkända för behandling av icke-småcellig lungcancer med EGF-receptormutation. Denna mutation förekommer hos en minoritet av patienter med lungcancer, främst hos icke-rökande patienter med adenocarcinom och är vanligare i asiatiska folkgrupper. Stora randomiserade studier har visat bättre effekt av proteintyrosinkinashämmare i denna patientgrupp jämfört med cisplatinbaserad cytostatikabehandling. Osimertinib är aktivt även för patienter med en T790-mutation.

Genen för ALK (anaplastisk lymfomkinas) är muterad hos 2-5 % av patienter med icke-småcellig lungcancer. Krizotinib godkändes 2012 för behandling av ALK+ icke-småcellig lungcancer. Ceritinib, alectinib och brigatinib har därefter registrerats för denna diagnos.

För majoriteten av lungcancerpatienter är proteintyrosinkinashämmare inget alternativ.

Visa behandlingsöversikt för Lungcancer.

 

Endokrin pankreastumör

Behandlingsalternativen för endokrina pankreastumörer med metastaser är många men ingen är botande. Sunitinib har blivit ett ytterligare alternativ och blev godkänt 2011.

Visa behandlingsöversikt för Endokrina pankreastumörer.

 

Myelofibros

Ruxolitinib registrerades 2013 i Sverige. Ruxolitinib har visat se ge en snabb symtomreduktion och minskning av mjältstorleken och används till svårbehandlade patienter.

Visa behandlingsöversikt för Myelofibros.

 

Melanom

Vemurafenib registrerades 2012 för behandling av metastaserat melanom som har mutation i genen BRAF-V600E, vilket ungefär hälften av alla patienter har. Dabrafenib registrerades 2014 och enkorafiinib 2019. MEK-hämmarna trametinib, kobimetinib och binimetinib registrerades 2014, 2015, respektive 2018. En MEK-hämmare ges i kombination med ”BRAF-hämmare” vilket ger bättre effekt och mindre biverkningar.

Visa behandlingsöversikt för Melanom.


Basalcellscancer

Vismodegib är första läkemedlet som visat sig vara effektivt vid metastaserat basalcellscancer. Vismodegib hämmar ”hedgehog”- signalvägen som är inblandade i 90 % av all basalcellscancer. NT-rådet har ännu inte godkänt användningen av vismodegib.

Visa behandlingsöversikt för Basalcellscancer.

 

Tyroideacancer

Kabozantinib (2012) och vandetanib (2013) är registrerade vid metastaserad medullär tyroideacancer. Sorafenib (2014) och lenvatinib (2015) är registrerat för papillär och follikulär tyreoideacancer refraktär mot radiojod.

Visa behandlingsöversikt för Tyroideacancer.

 

Sarkom

Pazopanib är registrerat för metastaserat sarkom sedan 2012 för patienter som har otillräcklig effekt av cytostatika. Vissa undergrupper t ex liposarkom tycks ha mindre nytta av pazopanib. Eftersom pazopanib inte används som förstahandsalternativ och bara en minoritet har stor nytta av behandling är användningen begränsad.

Visa behandlingsöversikt för Sarkom.

 

Lymfom/Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Hämning av B-cellreceptorns signaler är en ny viktig behandling för lymfoida maligniteter. Idelalisib är registrerat 2014 för recidiverande KLL (tillsammans med rituximab) och för svårbehandlade patienter med follikulärt lymfom. Ibrutinib är registrerat sedan 2015 för KLL, Waldenström och mantelcellslymfom. Speciellt imponerande är resultaten av idelalisib och ibrutinib för KLL-patienter med mutation i P53 där cytostatika inte är effektivt.

Tyrosinkinashämmare har blivit en mycket viktig del av KLL-behandling.

Visa behandlingsöversikt för Kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

Visa behandlingsöversikt för Waldenströms makroglobulinemi.

Visa behandlingsöversikt för Mantelcellslymfom.

 

Bröstcancer

Hämning av cyklinkinas 4/6 har visats förstärka hormonell behandling vid hormonpositiv HER2 negativ bröstcancer. Palbociclib och ribociclib godkändes 2017 för patienter med metastaserad sjukdom i kombination med hormonbehandling. Abemaciklib godkändes 2018 med samma indikation. Neratinib, en HER2-hämmare, godkändes 2019 som adjuvant behandling efter avslutad behandling med trastuzumab.

Visa behandlingsöversikt för Bröstcancer.

 

Kolorektalcancer

Regorafenib är registrerat sedan 2012 som ”tredje linjens” behandling. Användningen i Sverige är mycket liten.

Se behandlingsöversikt för Kolorektalcancer.


Mastocytos

Midostaurin godkändes 2018 för behandling av olika varianter av svårbehandlad mastocytos. Andra symtomlindrande behandlingar finns tillgängliga så det är mycket få patienter som blir aktuella för tyrosinkinasbehandling.

Visa behandlingsöversikt för Mastocytos.


 

LÄKEMEDEL
 

Tabell 1. Proteintyrosinkinashämmare - i kliniskt bruk - för detaljer och indikation se FASS

Generiskt namnHandelsnamnViktigaste angreppspunktViktigaste behandlingsindikation
AbemaciklibVerzeniosCDK 4/6ER+/HER 2 neg bröstcancer
AfatinibGiotrifEGFRicke-småcellig lungcancer EGFR mutation
AlectinibAlecensaALKALK + icke-småcellig lungcancer
AxitinibInlytaVEGFR -1, -2, -3njurcancer
BinimetinibMektoviMEKMelanom med BRAF-V600 mutation
BosutinibBosulifBCR-ABL, srcKML
BrigatinibAlunbrigALKAKL+ icke-småcellig lungcancer
CabozantinibCabometyxVEGF, METNjurcancer
CobimetinibCotellicMEKmelanom med BRAF-V600 mutation
CeritinibZykadiaALKALK + icke-småcellig lungcancer
DabrafenibTafinlarBRAFmelanom med BRAF-V600E mutation
DakomitinibVizimproERGFLungcancer
DasatinibSprycelBCR-ABL, srcKML, Ph+ ALL
EnkorafenibBraftoviBRAFMelanom med BRAF-V600 mutation
ErlotinibTarcevaEGFRlungcancer
GefitinibIressaEGFRlungcancer
GilteritinibXospataFLT3Akut myeloisk leukemi (FLT3+)
ImatinibGlivec, ImatinibC-kit, PDGFR, BCR-ABLKML, Ph+ ALL, GIST*
IbrutinibImbruvicaBruton tyrosinkinasKLL, mantelcell-, Waldenström lymfom
IdelalisibZydeligPI3KdeltaKLL, follikulärt lymfom
LapatinibTyverbHER2, EGFRbröstcancer (HER2+), ventrikelcancer (HER2+)
LenvatinibLenvimaVEGFR, PDGFR, FGFR, RET, KITPapillär/follikulär tyroideacancer, hepatocellulär cancer
KabozantinibCometriqMET, RET, VEGFR1,2,3medullär tyroideacancer
KrizotinibXalkoriALK, c-METALK+ icke-småcellig lungcancer
NeratinibNerlynxHER2Bröstcancer (HER2+)
NintedanibVargatefVEGFR, FGFR, PDGFRicke-småcellig lungcancer
NilotinibTasignaBCR-ABLKML, Ph+ ALL
MidostaurinRydaptFLT, KITAML (FTL3 mutation), mastocytos (aggressiv systemisk)
RibociklibKisqaliCDK 4/6ER+/HER2 neg bröstcancer
OsimertinibTagrissoEGFRIcke-småcellig lungcancer med EGFR mutation
PalbociklibIbranceCDK 4/6ER+/HER 2 neg bröstcancer
PazopanibVotrientC-kit, VEGFR, PDGFRnjurcancer
PonatinibIclusigBCR-ABL, RET, FLT3KML, Ph+ ALL
RuxolitinibJakaviJAK 1, 2myelofibros
RegorafenibStivargaVEGFR, PDGFR, c-kitkolorektalcancer, GIST, hepatocellulär cancer
SorafenibNexavarVEGFR, PDGFR, c-kitnjurcancer, hepatocellulär cancer
TivozanibFotivdaVEGFRNjurcancer
TrametinibMekinistMEKmelanom med BRAF-V600 mutation
SunitinibSutentVEGFR, PDGFR, c-kitnjurcancer, GIST, endokrin pankreastumör
VandetanibCaprelsaRET, VEGFR, EGFR m flmedullär tyreoideacancer
VemurafenibZelborafBRAFmelanom med BRAF-V600E mutation
VismodegibErivedgeHedgehogbasalcellscancer

Förkortningar där hela namnet ger tilläggsinformation: PH+ - Philadelphiakromosompositiv, ALL - akut lymfatisk leukemi, AML - akut myeloisk leukemi, EGFR - epidermal growth factor receptor, PDGFR - platelet-derived growth factor receptor, GIST – gastrointestinal stromacellstumör, KML- kronisk myeloisk leukemi, VEGFR – vascular endothelial growth factor receptor, PV – polycytemia vera, * imatinib generika har inte denna indikation.

 

FRAMTID
 

Det finns fortfarande mindre grupper som kan bli föremål för behandling t ex patienter med mutation i neurotrofisk receptor tyrosinkinas (N-TRK). Larotrektinib (Vitrakvi) och entrectinib är två tyrosinkinashämmare mot N-TRK. Mutationen N-TRK är sällsynt men finns i flera cancerdiagnoser. Förhandlingar pågår förnärvarande i NT-rådet om preparaten skall rekommenderas.

Flera kombinationer med andra grupper av cancerläkemedel prövas t ex med check-point inhibitors där det t ex finns lovande resultat vid behandling av njurcancer.

Generika kommer komma in på marknaden allt eftersom patenttiderna går ut. Detta har redan hänt för imatinib.


 

ICD-10

Kronisk lymfatisk leukemi av B-cellstyp [B-KLL] C91.1
Akut lymfatisk leukemi C91.0
Akut myeloisk leukemi C92.0
Kronisk myeloisk leukemi [KML], BCR/ABL-positiv C92.1
Malign tumör i tyreoidea C73.9
Malign tumör i njure med undantag för njurbäcken C64.9
Malign tumör i njurbäcken C65.9
Icke specificerad lokalisation av malign tumör i bröstkörtel C50.9
Ospecificerad basalcellscancer med icke specificerad lokalisation C44.9E
Icke specificerad lokalisation av malignt melanom i huden C43.9
Levercellskarcinom C22.0
Lungcancer, odifferentierad cancer (icke småcellig) C34.9G
Icke specificerad lokalisation av malign tumör i pankreas C25.9
Icke specificerad lokalisation av tumör av osäker eller okänd natur i matsmältningsorganen D37.9
Polycythaemia vera D45.9
Mastocytos Q82.2

 

Referenser

Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions. Bhullar KS, Lagarón NO, McGowan EM, Parmar I, Jha A, Hubbard BP, Rupasinghe HPV. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):48. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev