Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH)

BAKGRUND

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH) är en förvärvad, allvarlig, icke-malign klonal stamcellssjukdom. Själva namnet är missvisande då sjukdomen i sig varken är paroxysmal eller nokturn. Namnet har sitt ursprung i att morgonurinen oftast är mest koncentrerad och den mörka urinen, hemoglobinurin, därför lättast observeras på morgonen.

Det årliga nyinsjuknandet i PNH beräknas till färre än en person per miljon invånare. I Sverige finns drygt 60 personer med PNH-diagnos, men antagligen är sjukdomen underdiagnostiserad. Medianåldern vid diagnos är omkring 40 år men finns även hos barn, könsfördelningen är likartad.

Vid PNH hemolyseras erytrocyter varvid fritt hemoglobin frisätts. Det fria hemoglobinet antas vara orsaken till många av sjukdomsmanifestationerna vid PNH.

 

Etiologi

PNH orsakas av en förvärvad mutation i den så kallade PIG-A genen på X-kromosomen. PIG-A reglerar bildningen av proteinet fosfatidylinositolglykan komplementationsklass A, vilket i sin tur delreglerar bildningen av det så kallade GPI-ankaret på erytrocyterna. Detta ankare möjliggör förankring av omkring 30 olika proteiner till erytrocytens yta.

Vid mutation av PIG-A genen blir följdeffekten att två av dessa proteiner, CD55 och CD59, saknas. Dessa proteiner reglerar aktiviteten av komplementsystemets effekt på blodcellerna och en avsaknad av dem kan leda till hemolys.

Till skillnad från de flesta andra tillstånd med hemolys ses vid PNH intravasal hemolys med frisättning av fritt hemoglobin. Intravasal hemolys kan även ses vid favism och glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist. Fritt hemoglobin binds till haptoglobin. Mängden kväveoxid sänks i blodbanan, vilket orsakar kärlkonstriktion med ett flertal kliniska yttringar - se nedan.


Klassifikation

PNH delas in tre undergrupper (se även "Symtom och Kliniska fynd" nedan):

1. Klassisk PNH (vanligast)
   
   
2. PNH kopplad till benmärgssjukdom
   
   
3. Patienter med små PNH-kloner utan, eller med begränsad, hemolys vid utredning av aplastisk anemi

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

Hemolysen som uppstår vid PNH leder till anemi med därtill hörande trötthet och andra sedvanliga symtom. Många av huvudsymtomen orsakas dock primärt inte av Hb-värdet i sig, utan av kärlkonstriktion. Vanliga symtom vid PNH är:
 

• Dyspné (beroende pÃ¥ konstriktion av lungkärl och/eller anemi)
• Uttalad kraftlöshet
• Buksmärtor
• Dysfagi
• Huvudvärk
• Erektil dysfunktion
• Trombos (genom trombocytaktivering)
• PÃ¥verkad njurfunktion/mörk urin (p g a fritt hemoglobin i blodbanan/hemoglobinuri)

Trombosrisken är vid PNH mycket kraftigt förhöjd (> 50 ggr jämfört med ålders-könsmatchad frisk befolkning). De vanligaste manifestationerna är djup ventrombos i ben och lungemboli, men även ovanligare lokalisationer såsom sinustrombos och extrahepatiska tromboser förekommer. Trombos är den vanligaste dödsorsaken vid PNH.

Laboratoriemässigt ses (delvis till följd av hemolysen):

• Förhöjt LD
• Förhöjt bilirubin
• Hög retikulocytnivÃ¥
• LÃ¥gt/omätbart haptoglobin

Till skillnad från andra hemolytiska tillstånd ses vid PNH oftast en samtidig järnbrist, vilken beror på hemoglobinurin.

En stor andel av PNH-patienterna visar sig ha en samtidig benmärgsssjukdom, oftast aplastisk anemi eller, mer sällan, myelodysplastiskt syndrom eller myelofibros.

Många patienter med diagnostiserad aplastisk anemi visar sig, om detta särskilt utreds, ha små PNH-kloner (< 10 %). Detta ger dock i regel inte upphov till kliniska tecken eller symtom på PNH-sjukdom.



 

DIAGNOSTIK

Oklart hemolytiskt tillstånd, framför allt i kombination med järnbrist, ska väcka misstanke om PNH.

Patient med tromboser på ovanliga lokaler, t ex extrahepatiska tromboser eller sinustromboser, ska utredas avseende PNH.

Förhöjt LD, bilirubin, reticulocyter, samt lågt/omätbart haptoglobin är typiska laboratoriefynd vid PNH.
 

Länk till behandlingsöversikt "Anemi, hemolytisk"

För att bekräfta eller utesluta PNH utförs flödescytometri. Flödescytometri är en blodundersökning som utförs på alla universitetssjukhus. Första delen av analysen görs på perifert blod, varvid brist på CD55 och CD59 undersöks. PNH-klonens storlek (mätt i granulocytpopulationen) korrelerar ofta till symtomens svårighetsgrad.

Utredning av PNH innefattar även benmärgsbiopsi. Syftet är att utesluta/bekräfta underliggande benmärgssjukdom, framför allt aplastisk anemi (mer sällan myelodysplastiskt syndrom eller myelofibros).

 

BEHANDLING

Vid lågt blodvärde kan blodtransfusioner ges för snabb korrigering av anemin. En del patienter kan behöva transfusion varje vecka medan det för andra kan räcka med varannan månad. Då patienterna ofta har järnbrist kan även substitution med järn vara aktuellt.

Blodtransfusion har dock ingen effekt på övriga symtom, såsom risken för blodproppar, njur- och lungpåverkan, buksmärtor, dysfagi och erektil dysfunktion.

Om patienten drabbats av trombos ges blodproppsförebyggande behandling, oftast warfarin (Waran). Idag rekommenderas oftast även hos PNH-patienter någon NOAK (Non-vitamin K-beroende Oral Antikoagulantia). Behandling tillsvidare rekommenderas då den underliggande mekanismen, PNH, kvarstår.

Den enda botande behandlingen vid PNH är stamcellstransplantation. Om stamcellstransplantation är indicerat för en underliggande benmärgssjukdom utgör denna även behandling mot PNH. Stamcellstransplantation utförs ej om enbart PNH föreligger.

Sedan 2007 är den monoklonala antikroppen eculizumab (Soliris) registrerad för behandling av PNH. Eculizumab ges som intravenös infusion, oftast en gång varannan vecka. Behovet av blodtransfusioner minskar drastiskt vid behandling med eculizumab. Den viktigaste effekten är dock en kraftigt minskad risk för tromboser och därtill kopplad förlängd överlevnad till en nivå med den övriga befolkningen.

Under 2019 registrerades ravulizumab (Ultomiris) för behandling av PNH. Effektmässigt är den jämförbar med eculizumab men fördelen är glesare behandlingstillfällen, var åttonde jämfört med varannan vecka.

Under 2021 godkändes även pegcetacoplan (Aspavelli) hos patienter som haft komplementhämmare under minst 3 månader men med kvarstående anemi. Fördelen med pegcetacoplan är förbättrad hemoglobinnivå jämfört med eculizumab. TLV har emellertid inte godkänt det för att ingå i Läkemedelsförmånen.

För att minska risken för meningokockinfektioner är det obligatoriskt med vaccination innan start av eculizumab- eller ravulizumabbehandling. Rekommendationer för behandling med komplementinhibitorer d v s eculizumab eller ravulizumab sker efter kontakt med Svenska PNH-gruppen. Då dessa behandlingar dels är tillsvidare och dels mycket kostsamma krävs en noggrann bedömning.

Av denna anledning rekommenderas kontakt med Svenska PNH-gruppen vid fastställd diagnos för rekommendationer kring uppföljning och behandling. Det pågår även ett flertal kliniska prövningar där patienter kan vara aktuella för inklusion. Nationella riktlinjer avseende PNH har utgivits av Svenska PNH-gruppen.


 

ICD-10

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri D59.5

 

Referenser

Hillmen P, Szer J, Weitz I, Röth A, Höchsmann B, Panse J, Usuki K, Griffin M, Kiladjian JJ, de Castro C, Nishimori H, Tan L, Hamdani M, Deschatelets P, Francois C, Grossi F, Ajayi T, Risitano A, Peffault de la Tour R. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):1028-1037. Länk.

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH). Nationella rekommendationer för diagnostik, behandling och uppföljning. Länk.

Socialstyrelsen, Paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Länk.

Brodsky, R.A. (2009) How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 113, 6522- 6527. Länk

Brodsky, R.A., Young, N.S., Antonioli, E., Risitano, A.M., Schrezenmeier, H., Schubert, J., Gaya, A., Coyle, L., de Castro, C., Fu, C.L., Maciejewski, J.P., Bessler, M., Kroon, H.A., Rother, R.P. & Hillmen, P. (2008) Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 111, 1840-1847. Länk

de Latour, R.P., Mary, J.Y., Salanoubat, C., Terriou, L., Etienne, G., Mohty, M., Roth, S., de Guibert, S., Maury, S., Cahn, J.Y. & Socie, G. (2008) Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood, 112, 3099-3106. Länk

Hill, A. (2006) The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and survival of patients in Yorkshire. Blood, 108a:Abstract 985.

Hillmen, P., Hall, C., Marsh, J.C., Elebute, M., Bombara, M.P., Petro, B.E., Cullen, M.J., Richards, S.J., Rollins, S.A., Mojcik, C.F. & Rother, R.P. (2004) Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med, 350, 552-559. Länk

Hillmen, P., Muus, P., Duhrsen, U., Risitano, A.M., Schubert, J., Luzzatto, L., Schrezenmeier, H., Szer, J., Brodsky, R.A., Hill, A., Socie, G., Bessler, M., Rollins, S.A., Bell, L., Rother, R.P. & Young, N.S. (2007) Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 110, 4123-4128. Länk

Kelly, R.J., Hill, A., Arnold, L.M., Brooksbank, G.L., Richards, S.J., Cullen, M., Mitchell, L.D., Cohen, D.R., Gregory, W.M. & Hillmen, P. (2011) Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood, 117, 6786-6792. Länk

Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST, Langemeijer S, Wells R, Gonzalez-Fernandez FA, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood, 2019, 133: 540-549. Länk

Lee JW, Sicre de Fontbrune F, Wong Lee Lee L, Pessoa V, Gualandro S, Fureder W, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood, 2019, 133: 530-539. Länk

Miyata, T., Yamada, N., Iida, Y., Nishimura, J., Takeda, J., Kitani, T. & Kinoshita, T. (1994) Abnormalities of PIG-A transcripts in granulocytes from patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med, 330, 249-255. Länk

Socie, G., Mary, J.Y., de Gramont, A., Rio, B., Leporrier, M., Rose, C., Heudier, P., Rochant, H., Cahn, J.Y. & Gluckman, E. (1996) Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long- term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet, 348, 573-577. Länk