BAKGRUND
Lymfom är det övergripande namnet för en grupp elakartade tumörsjukdomar som utgår från en del av immunförsvaret, det lymfatiska systemets celler, de s k lymfocyterna.
För information om orsak till och symtom vid lymfom:
Varje år insjuknar drygt 2000 personer i Sverige. Det finns ett 20-tal undergrupper av lymfom varav de 8 vanligaste är:
| Undergrupp | Antal/år i Sverige |
| 1. Diffust storcelligt B-cellslymfom | 600 |
| 2. Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) | 500 |
| 3. Follikulärt lymfom | 250 |
| 4. Hodgkins lymfom | 175 |
| 5. Lymfoplasmacytiskt lymfom | 100 |
| 6. Mantelcellslymfom | 100 |
| 7. Marginalzonslymfom | 100 |
| 8. Perifert T-cellslymfom | 75 |
De flesta lymfom utgår från B-lymfocytens utvecklingskedja (t ex grupp 1-7) medan lymfom utgångna från T-lymfocyter (t ex grupp 8) är ovanliga.
En gammal indelning som inte används så ofta längre är uppdelningen Hodgkins och non-Hodgkins lymfom. Anledningen är att variationen inom non-Hodgkinslymfom är mycket stora, både avseende prognos och behandling. En bättre indelning är att skilja på "lågmaligna" och "högmaligna" lymfom och för de övriga (t ex Hodgkins lymfom och mantelcellslymfom) ange det specifika namnet på undergruppen.
Högmaligna lymfom
Exempel: Diffust storcelligt B-cellslymfom och perifert T-cellslymfom
Visa översikt: T-cellslymfom, perifera
Högmaligna lymfom uppvisar ett aggressivt växtsätt. Tumörcellerna har sitt DNA-fel i tillväxtgenerna, som felaktigt aktiveras. Dessa tumörer tillväxer snabbt och ger ofta allmänsymtom i form av feber, nattsvettningar och viktnedgång. Tumörcellerna är oftast stora och är ofta i celldelning.
Utan behandling är överlevnaden kort. Behandlingen startas direkt när diagnosen är ställd och kan vara botande. Högmaligna lymfom förekommer i alla åldrar men är vanligare med ökande ålder.
Lågmaligna lymfom
Exempel: KLL, follikulärt lymfom, lymfoplasmacytiskt lymfom, hårcellsleukemi
Lågmaligna lymfom har en stillsam tillväxt. Tumörcellerna har sitt DNA-fel i gener som styr apoptos (programmerad celldöd). Effekten blir att apoptosen hämmas, d v s tumörceller ackumuleras. Tumörcellerna är små och de flesta är vilande. Om sjukdomen ger symtom eller har stor tumörbörda ges behandling, en del patienter kan följas utan behandlingsindikation under lång tid.
Behandlingens syfte är i regel att pressa tillbaka sjukdomen och bromsa förloppet, lågmalignt lymfom är en kronisk sjukdom. Trots att behandlingen inte är botande ser man långa remissioner och överlevnaden är ofta lång. Lågmaligna lymfom är ovanliga före 50 års ålder. Risken att få dessa lymfom ökar med stigande ålder.
Lågmaligna lymfom kan övergå till högmaligna lymfom, s k transformation. Behandlingen blir då som vid högmaligna lymfom.
Visa översikt: Follikulärt lymfom
Visa översikt: Hårcellsleukemi
Övriga
En del lymfom går inte att indela i låg- eller högmaligna såsom t ex Hodgkins lymfom och mantelcellslymfom.
Hodgkins lymfom är en mycket speciell undergrupp. Hodgkins lymfom finns i alla åldrar men är vanligast mellan 16-35 år. Mycket talar för att infektioner i ungdomsåren är orsaken till dessa lymfom. Tumörcellerna är mycket stora och omges av reaktiva lymfocyter som inte är maligna. Behandlingen startar direkt när diagnosen är ställd, syftet är bot, vilket som regel uppnås.
Mantelcellslymfom är ett lymfom som oftast drabbar äldre män. Mantelcellslymfom har egenskaper som både hög- och lågmaligna lymfom. Tumörcellerna är små och ganska många celler är i delning. Behandling startar oftast när diagnosen är ställd och kan vara botande. I vissa fall kan man avvakta med start av behandling.
BEHANDLINGSMETODER
Cytostatika
Viktigast är cytostatika. Det finns ett 10-tal olika cytostatika som används, ofta i kombinationer. Behandlingarna ges med 2-3 veckors intervall sammanlagt 6-8 ggr. Vanligtvis kan behandlingen ges polikliniskt.
Biverkningsprofilen varierar för de olika drogerna. Vanligast är övergående benmärgsdepression. Om mycket höga doser cytostatika skall ges krävs stöd av stamceller, s k "stamcellstransplantation". Vid högdosbehandling av lymfom används oftast autologa (pats egna) stamceller.
Strålbehandling
Lymfom är mycket strålkänsliga tumörer. Strålbehandling används framför allt för patienter med begränsad sjukdomsutbredning såsom stadium IA och stadium IIA (för stadiumindelning av lymfom, se översikt: Lymfom - symtom och utredning). Strålbehandling föregås ofta av en kort period med cytostatika. Ibland används strålbehandling som tillägg till en fullständig cytostatikabehandling till patienter där man misstänker att det finns kvarvarande sjukdom efter cytostatikabehandlingen. Det är sällsynt med återfall inom strålat område. Strålbehandling ges oftast 5 dagar/vecka under 2-4 veckor.
Strålbehandling används i palliativt syfte i alla skeden av sjukdomen.
Biverkningar av strålbehandling uppkommer främst om munhålan bestrålas. Akut biverkan är övergående mukosit medan sen biverkan består av muntorrhet.
Monoklonala antikroppar
- Rituximab (Mabthera, Ritemvia, Rixathon, Ruxience, Truxima) är en monoklonal antikropp riktad mot en ytstruktur på B-lymfocyten som heter CD20. Denna ytstruktur finns på så gott som alla lymfom som utgår från B-lymfocytens utvecklingskedja. Sedan införandet av rituximab som rutinbehandling för B-cellslymfom har behandlingsresultaten förbättrats avsevärt. Rituximab finns både som i.v och s.c (f n endast Mabthera) beredning. Första dosen ges alltid i.v och de följande kan ges s.c.
Rituximab används framför allt i kombination med cytostatika. Om rituximab ges ensamt innebär behandlingen en infusion/vecka 4 ggr. Om rituximab ges tillsammans med cytostatika ges rituximab samma dag som cytostatikabehandlingen. Vid stor tumörbörda och/eller uttalad leukemisering kan rituximab ges 3-7 dagar efter cytostatika i första kuren. Rituximab kan också ges som underhållsbehandling efter avslutad cytostatikabehandling, oftast en gång varannan eller var tredje månad i 2 till 3 år. Rituximab kan ge en del influensaliknande biverkningar under första infusionen, men därefter är biverkningsrisken mycket liten. Biverkningarna kan begränsas om kortison ges före rituximab. Långsiktiga biverkningar av rituximab har varit sällsynta trots att de friska B-lymfocyterna är borta 3-6 månader efter avslutad behandling. Vaccinationer har mycket dålig effekt under och upp till 6 månader efter behandling med rituximab eftersom det då inte finns några lymfocyter som kan reagerar på vaccinet.
- Ofatumumab (Arzerra) är också en monoklonal antikropp riktad mot CD20. Ofatumumab är godkänt för behandling av KLL vid återfall efter konventionell behandling. Ofatumumab ges 1 ggr i veckan i 8 veckor och därefter 1 ggr/månad 4 ggr. Biverkningsprofilen för ofatumumab liknar rituximab.
- Obinutuzumab (Gazyvaro) är senaste tillskottet till gruppen monoklonala antikroppar riktade mot CD20. Obinutuzumab som fäster sig på B-celler på ett annat sätt än rituximab och ofatumumab förefaller aktivera tumörförsvaret i kroppen på ett bättre sätt än konkurrenterna. Obinutuzumab har nyligen blivit godkänt i Sverige för behandling av follikulära lymfom och används fr a för de patienter som blivit refraktära på rituximab. Biverkningarna för obinutuzumab förefaller vara mer uttalade under första behandlingen jämfört med rituximab men därefter jämförbara.
- Brentuximab-vedotin (Adcetris) är en kombination monoklonal antikropp och cytostatika. Brentuximab är antikroppen som och är riktad mot CD30. Vedotin är ett vinkristin-liknande cytostatika som frisätts i lymfomcellen. Brentuximab-vedotin är godkänt för behandling av Hodgkin´s lymfom och anaplastiskt T-cellslymfom (undergrupp av högmaligna T-cellslymfom).
- PD-1 hämmare ändrar balansen mellan hjälpar-T celler och cytotoxiska ”mördar” T-celler vilket ger friska immunsystemet en chans att angripa lymfomet. PD-hämmare används för patienter med svårbehandlad Hodgkin´s lymfom.
Visa översikt: Cancerbehandling - monoklonala antikroppar
B-cellsreceptorhämmare
Läkemedel som hämmar B-cellreceptorn är nu klinisk rutin. Lymfom som utgår från B-lymfocyter är potentiella kandidater för dessa läkemedel.
- Ibrutinib (Imbruvica) är en Brutons tyrosinkinashämmare (BTK-hämmare) som hämmar B-cellsreceptorn. Ibrutinib är godkänt för behandling av recidiverande eller refraktära mantelcellslymfom och Mb Waldentröm. För KLL är indikationen bredare och inkluderar även första linjens behandling. Ibrutinibs biverkningar är oftast milda. Förmaksflimmer, diarréer och benmärgspåverkan är vanligaste biverkan. Allvarligare blödningskomplikationer finns också rapporterade som sällsynt biverkning liksom aktivering av hepatit. Ibrutinib ges peroralt.
- Idelalisib (Zydelig) är en kinashämmare som blockerar deltaformen av PI3k. Idelalisib är än så länge godkänt för recidiverande eller refraktära patienter med follikulära lymfom och KLL och första linjens behandling till pat med KLL som har recidiverat eller har skadat p53 (17 p-deletion alt TP53 mutation). Vid KLL ges Idelalisib tillsammans med rituximab. Diarréer och benmärgspåverkan är vanligaste biverkningar. Leverpåverkan och pneumonit är andra biverkningar som är mer sällsynta. Profylax mot pneumocystis rekommenderas. Idelalisib ges peroralt.
BCL-2 hämmare
BCL-2 skyddar lymfomcellerna för programmerad celldöd (apoptos). Hämning av BCL-2 kan användas i lymfombehandling.
- Venetoclax (Venclyxo) registrerades under våren 2018 för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL);-med 17p-deletion eller TP53-mutation som är olämpliga för eller som har sviktat på en B-cellsreceptor (BCR)-hämmare. För patienter utan 17p-deletion eller TP53-mutation kan venetoclax användas för patienter som fått en tidigare behandling. Venetoclax förefaller också vara ett alternativ för patienter med mantelcellslymfom. En viktig biverkan är tumörlyssyndrom som kan undvikas genom att öka dosen succesivt.Venetoclax ges peroralt.
Lenalidomid
Lenalidomid (Revlimid) är en utveckling av talidomid (Neurosedyn). Lenalidomid har en komplicerad farmakodynamik som ger tillväxthämning av lymfomceller. Lenalidomid används för follikulära lymfom och mantelcellslymfom ofta i kombiantion med rituximab.
BEHANDLING AV OLIKA LYMFOM – UNDERGRUPPER
Lågmaligna lymfom
Visa översikt: Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
Visa översikt: Hårcellsleukemi
Lågmaligna lymfom (follikulärt lymfom, marginalzonslymfom) behandlas först vid symtom eller vid hotande symtom och då inte med botande utan med bromsande (palliativ) målsättning. Ett undantag till expektans vid diagnos är de fåtal patienter med endast 1 körtelregion angripen (stadium I). De får strålbehandling i 2 veckor (vanlig dos 24 Gy) trots avsaknad av symtom.
Vanlig åtgärd primärt är således exspektans. Indikationer för behandling definieras i nationella vårdprogram. Vid symtom eller vid hotande symtom finns det många behandlingsalternativ. Valet av behandling beror främst på tillväxthastigheten av lymfomet och patientens riskfaktorer för biverkningar av behandling såsom övriga sjukdomar och ålder.
- Rituximab har visat sig vara ett mycket värdefullt läkemedel för lågmaligna lymfom och för follikulära är det i särklass det viktigaste. Rituximab kan användas ensamt och ges då 1 ggr/vecka, 4 ggr. Om rituximab kombineras med cytostatika eller lenalidomid förbättras effekten.
- Bendamustin (Ribovact) är ett cytostatika som blivit allt populärare sista åren p g a bra effekt och inte så mycket biverkningar. Bendamustin ges 2 dagar i rad som i.v. dropp. Behandlingen upprepas var 4:e vecka upp till 6 gånger och kombineras med rituximab.
- Fludarabin (Fludara) och cyklofosfamid peroralt tillsammans med rituximab (FCR) som ges under 3 dagar var 4:e vecka, är en behandling som ofta används för patienter under 65-70 års ålder med KLL.
- Klorambucil (Leukeran) är en peroral behandling med mycket lite biverkningar. Klorambucil kan ges på flera sätt, t ex dagligen i 6 veckor och om svaret är bra ytterligare en period. Klorambucil kombineras som regel med en CD20-antikropp. Användningen av klorambucil har sista åren minskat påtagligt.
- R-CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednisolon) + Rituximab ges var 3:e vecka, 6 gånger. R-CHOP används fr a vid misstanke om transformation (när lågmalignt lymfom övergår till högmalignt). R-CHOP är en behandling med mer biverkningar såsom håravfall, hjärttoxicitet och mer uttalad infektionsrisk jämfört med R-Bendamustin. Underhållsbehandling med rituximab en gång varannan till var tredje månad i två år har visat sig förbättra behandlingsresultatet hos patienter med follikulärt lymfom som fått bra effekt med CHOP + rituximab.
Vid återfall finns många behandlingsalternativ:
- Bendamustin +/- rituximab
- R-CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednisolon) i kombination med underhållsbehandling med rituximab enligt ovan
- rituximab, ensamt eller tillsammans med något cytostatika eller lenalidomid
- Lokal strålbehandling
- Idelalisib för follikulära lymfom (tillsammans med rituximab)
- Obinutuzumab + Bendamustin för follikulära lymfom resistenta mot rituximab
- Högdosbehandling med stamcellstöd (”ASCT”) om patienten < 67-70 år
- Allogen stamcellstransplantation (utvalda fall vid återfall efter ASCT)
Om återfallet går med aggressiv klinik (snabb tillväxt, uttalade symtom och högt LD) misstänks transformation till ett högmalignt lymfom, vilket bör bekräftas med vävnadsprov och ges behandling som högmalignt lymfom. Vid gott svar kan konsolidering med ASCT övervägas.
Högmaligna lymfom
Högmaligna lymfom (t ex diffust storcelligt B-cellslymfom och perifert T-cellslymfom) behandlas när diagnosen är ställd med aggressiv cytostatikabehandling med kurativ målsättning. Vanligaste cytostatikabehandling är CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednisolon) eller liknande kur som upprepas varannan till var 3:e vecka. Vid generaliserad sjukdom ges 6 CHOP-kurer.
Om kurer skall ges med 2 veckors intervall krävs behandling med tillväxtfaktorer för granulocyter (G-CSF): Filgrastim (ex Neupogen, Zarzio, Nivestim, Ratiograstim, Accofil), s.c. x 1, 8-10 dagar efter CHOP-kuren, alternativt pegfilgrastim (Neulasta, Pelgraz, Ziextenzo, Fulphila) s.c. som ges som engångsdos efter cytostatikabehandlingen. Yngre patienter med riskfaktorer (stor tumörbörda och högt S-LD) får ibland etoposid som tillägg till CHOP, s k CHOEP. För att säkert få behandling som passerar blod-hjärn barriären (CNS-profylax) ges för vissa riskgrupper ytterligare 2-3 kurer cytostatika med högdos metotrexat respektive cytarabin.
Rituximab förstärker effekten av CHOP/CHOEP för de lymfom som utgår från B-lymfocyterna (majoriteten) och ges rutinmässigt som tillägg. För att förstärka primärbehandlingen för de högmaligna T-cellslymfomen hos yngre patienter avslutas CHOP/CHOEP ofta med en högdosbehandling (ASCT).
Brentuximab-vedotin (Adcetris) ges istället för vinkristin hos patienter med anaplastiska T-cellslymfom.
CHOP-kurer ger håravfall och innebär infektionsrisk p g a leukopeni. Risken för leukopeni är störst 10-14 dagar efter kur. Om G-CSF används är risken störst dag 8-10. Håravfallet brukar börja 2-3 veckor efter påbörjad behandling. Risken för illamående är relativt liten med modern profylaktisk behandling. Vid behandling med CHOP + Rituximab var 14:e dag rekommenderas infektionsprofylax med trimetoprim-sulfa för att minska risken för pneumocystis-infektion.
Drygt hälften av alla patienter med högmaligna lymfom botas av primärbehandlingen. Dåliga prognostiska tecken är hög ålder, stor tumörbörda, förhöjd nivå av S-LD, lymfom utgående från T-celler och dåligt allmäntillstånd.
Vid återfall efter CHOP eller CHOP-liknande kur används:
- IKE (ifosfamid, karboplatin, etoposid) +/- rituximab
- DHAP (cisplatin och cytarabin) +/- rituximab
- GDP (cisplatin, gemcitabin, dexamethason) +/- rituximab
- Lokal strålbehandling
- Högdosbehandling med stamcellsstöd (ASCT) för de som svarat bra på DHAP eller IKE och är ≤ 67-70 år. Konsoliderande högdosbehandling innebär att chansen till bot efter recidivbehandling avsevärt ökar.
- Allogen stamcellstransplantation i utvalda fall efter recidiv på ASCT.
Hodgkins lymfom
Hodgkins lymfom behandlas med en kombination av cytostatika och strålbehandling om sjukdomen är i tidigt stadium (stadium IA och IIA). Den cytostatikakur som oftast används är ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin och dakarbazin) som ges varannan vecka. Behandlingen pågår 2-4 månader och därefter ges strålbehandling under 3 veckor. Om sjukdomen är mer utbredd (stadium IIB, III och IV) ges cytostatika under ca 6 månader. Bleomycin kan tas bort i kuren om PET/CT efter 2 kurer visar remission.
Det finns flera cytostatikakombinationer som används vid utbredd sjukdom. Förutom ABVD är BEACOPP (bleomycin, etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, procarbazin och prednisolon) en vanligt använd kur. Patienter över 70 år behandlas med AVD (doxorubicin, vinblastin och dakarbazin).
Cytostatikabehandling av Hodgkins lymfom ger håravfall och innebär infektionsrisk p g a leukopeni. Risken för leukopeni är störst 10-14 dagar efter kur. Håravfallet börjar 2-3 veckor efter behandlingsstart. Risken för illamående är relativt liten med modern profylaktisk behandling. bleomycin kan ge lungtoxicitet och bör utsättas vid lungsymtom.
Vid återfall efter cytostatikabehandling används:
- IKE (ifosfamid, karboplatin, etoposid)
- DHAP (cisplatin och cytarabin)
- Bendamustin ev tillsammans med brentuximab-vedotin
- brentuximab-vedotin (Adcetris)
- PD-1 hämmare (nivolumab, pembrolizumab)
- Lokal strålbehandling
- Högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation (för de som svarat bra på DHAP eller IKE och är ≤67-70 år). Konsoliderande högdosbehandling innebär att chansen till bot efter recidivbehandling avsevärt ökar.
- Allogen stamcellstransplantation
Mantelcellslymfom
För de äldre patienterna är behandlingen palliativ. Bendamustin tillsammans med rituximab är vanligaste behandlingen. Klorambucil (Leukeran) + rituximab kan användas för de patienter som inte bedöms klara av mer intensiva cytostatikakombinationer.
För de yngre (< 67 år) finns ett nordiskt protokoll som innebär en intensiv cytostatikabehandling. Förutom högre doser med de cytostatika som ingår i CHOP ges dessutom tillägg med "cytarabin" samt "rituximab". Som avslutning ges högdosbehandling med stamcellstransplantation och därefter underhållsbehandling med rituximab varannan månad i 3 år.
För de enstaka patienter som vid diagnos är i stadium I (PET/CT ingår i utredningen för denna grupp) rekommenderas enbart lokal strålbehandling.
Vid återfall används:
- Ibrutinib (Imbruvica)
- Cytarabin ensamt eller i kombinationen DHAP (cisplatin och Cytarabin) +/- rituximab
- Fludarabin/cyklofosfamid +/- rituximab
- Bendamustin +/- rituximab
- Lokal strålbehandling
- Bortezomib (Velcade)
- Lenalidomid (Revlimid)
- Allogen stamcellstransplantation
UNDERSTÖDJANDE BEHANDLING
Profylax mot njurskador
I början av cellgiftsbehandling och speciellt om tumörbördan är stor skall patientens njurfunktion skyddas med allopurinol 300 mg x 1 (T Zyloric eller T Allopurinol). Orsaken är att lymfomets nedbrytningsprodukter (bl a urat) kan skada njurarna. Om stor risk för njurskada kan rasburikas (Fasturtec) som bryter ner urat användas.
Profylax mot infektioner
För vissa undergrupper och behandlingar rekommenderas infektionsprofylax. Viktigast är profylax mot opportunistiska infektioner som pneumocystis jiroveci-pneumoni och herpes zoster. En vanlig behandlingsmodell är trimetoprim-sulfa (T Eusaprim forte) 1 tabl, 3 ggr/vecka (alternativt 2 tabl, 2 ggr per vecka) ensamt eller tillsammans med aciklovir 400 mg x 2 dagligen. Vid strålbehandling av munhålan ges profylaktisk svampbehandling oftast i form av nystatin (Mycostatin) 2-3 ml x 3-4 alt fluconazol. Om det finns tecken på tidigare genomgången hepatit B bör profylax med lamivudin ges.
Profylax mot illamående
Se behandlingsöversikt Illamående och kräkningar vid cytostatikabehandling.
Perifert T-cellslymfom, ej klassifierat C84.4
Mediastinalt (tymiskt) storcelligt B-cellslymfom C85.2
Non-Hodgkin-lymfom, ospecificerad typ C85.9
Diffust storcelligt B-cellslymfom C83.3
Follikulärt lymfom, ospecificerat C82.9
Mantelcellslymfom C83.1
Hodgkins lymfom, ospecificerat C81.9
Referenser
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Nationellt vårdprogram. 2019-08-26 Version 4.0. Regionala cancercentrum i samverkan. Länk
T-cellslymfom. Nationellt vårdprogram. 2017-05-16 Version: 1.0. Regionala cancercentrum i samverkan. Länk
Mantelcellslymfom. Nationellt vårdprogram. 2018-02-06 Version: 2.0. Regionala cancercentrum i samverkan. Länk
Hodgkins lymfom. Nationellt vårdprogram. 2019-09-10 Version 2.0. Regionala cancercentrum i samverkan. Länk
Aggressiva B-cellslymfom. Nationellt vårdprogram. 2019-09-10 Version 4.0. Regionala cancercentrum i samverkan. Länk
Indolenta B-cellslymfom och hårcellsleukemi. Nationellt vårdprogram. 2020-01-14 Version 3.0. Regionala cancercentrum i samverkan. Länk
Tack för din kommentar!