Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

FÖRFATTARE

Överläkare Mattias Mattsson, Hematologmottagningen/Akademiska Sjukhuset

GRANSKARE

Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala

UPPDATERAD

2021-04-22

SPECIALITET
INFORMATION

Patientbroschyr Kronisk Lymfatisk Leukemi
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) är en sjukdom som orsakas av ackumulation av tumöromvandlade B-lymfocyter och som räknas till lymfomsjukdomarna (WHO-klassifikationen 2018).

 

KLL är den vanligaste leukemiformen hos vuxna med europeiskt ursprung, men en relativt ovanlig sjukdom hos personer med asiatiskt och afrikanskt ursprung. Tumörceller (klonala B-lymfocyter) ackumuleras i benmärg och blod, samt ofta även i lymfkörtlar och mjälte.

 

Om leukemiceller saknas i blodet (< 5,0 x 109/L) och patienten endast har lymfadenopati och/eller benmärgsengagemang blir diagnosen småcelligt lymfocytärt lymfom (SLL).

 

Om de klonala B-cellerna är < 5,0 x 109/L och det inte föreligger vare sig lymfadenopati eller benmärgsengagemang blir diagnosen istället monoklonal B-cellslymfocytos (MBL)
 

Visa översikt: Lymfom - symtom och utredning


Incidens och prevalens
 

Incidensen av KLL i Sverige är ca. 550 nya fall/år med en över tid ökande prevalens, idag ca. 6000 personer. Medianåldern är 71 år vid diagnos, vilket är jämförbart med många andra hematologiska maligniteter (AML, MDS, myelom m.fl.) och ca. 25 % av patienterna är under 65 år vid diagnos.

 

Könsfördelningen är ojämn med en incidens som är 1,6 ggr. högre hos män jämfört med kvinnor.

 

Etiologi
 

  • Etiologin till KLL-sjukdomen är okänd. Genetisk predisposition verkar spela relativt stor roll. Talande för detta är familjär anhopning, skillnader i incidens hos personer med olika etnicitet som beskrivet ovan, samt att man har identifierat ca. 30-40 olika s k "susceptibility genes" vid KLL.

 

  • Hos ca 5 % av alla patienter med KLL finns en eller flera släktingar med KLL eller annan lymfomsjukdom. Då den totala risken för KLL är liten, samt att tidig upptäckt och behandling inte påverkar prognosen, finns ingen indikation för screening eller släktutredning av anhöriga till KLL-patienter.

 

  • Omgivningsfaktorer ledande till ökad risk för KLL har beskrivits, men verkar ha en svag inverkan och inga direkt inga utlösande agens är säkerställda.

 

 

 

SYMTOM 

 

KLL upptäcks ofta accidentellt i samband med blodprovskontroll och många patienter saknar symtom. Sjukdomen är ofta stillsam (indolent) med långsam progress, ibland endast lymfocytos, och många patienter får en sjukdomsprogress först efter flera års stillsam sjukdom.

Vid diagnos föreligger behandlingsbehov hos endast ca. 15% av patienterna, men över tid utvecklar ca. 2/3 av alla patienter behov av behandling.

 Symtom och undersökningsfynd som kan föreligga:

 

  • Allmänsymtom i form av feber, nattsvettningar, ofrivillig viktnedgång och trötthet
     
  • Anemisymtom. Kan vara orsakad av benmärgssvikt eller hemolytisk anemi. Immunmedierad hemolys han fordra akut omhändertagande p g a snabbt progredierande anemi
     
  • Blödningssymtom orsakad av trombocytopeni
     
  • Infektionskänslighet, p g a hypogammaglobulinemi eller mer sällan p g a neutropeni. Både anemi och trombocytopeni, liksom neutropeni, kan vara tecken på en sviktande benmärgsfunktion p g a infiltration av KLL-tumörceller, men kan också vara immunologiskt betingade
     
  • Lymfkörtelförstoring på en eller flera lokaler, också i buken
     
  • Splenomegali med lokala trycksymtom, ibland i form av smärta, andfåddhet eller tidig mättnadskänsla
     
  • Hepatomegali ger sällan symtom
     
  • Högt antal lymfocyter i blod (lymfocytos) ger vanligtvis inga symtom
     
  • Klåda och/eller kraftiga reaktioner på insektsbett (sällsynta symtom)

 

 

 

KLINISKA FYND

 

  • Förstorade lymfkörtlar, palperas oftast mjuka eller fasta/elastiska och fritt rörliga
     
  • Ibland finns konglomerat av lymkörtlar
     
  • Förstorad mjälte och/eller lever
     
  • Annan lymfoid vävnad såsom i tonsiller och epifarynx kan vara förstorad

 

 

 

UTREDNING 

 

Diagnostik

 

Diagnostiken vid KLL är för majoriteten av patienterna enkel och okomplicerad.

 

För diagnos behövs endast analys av blodprov, men diagnosen kan också ställas via benmärgsprov eller vävnadsprov (lymfkörtel) om det föreligger >5 x 109klonala B-celler i blod. Differentialdiagnoser är oftast andra lymfomsjukdomar, främst mantelcellslymfom.

 

Vid misstanke om KLL genomför analys av lymfocyttal, morfologisk bedömning av blodutstryk samt flödescytometrisk analys på blod.

 

För diagnosen krävs (WHO- och IwCll-kriterier):

 

  • Ökat antal lymfocyter i blod med klonala B-lymfocyter >5 x 109/L

 

  • Att lymfocyterna är morfologiskt mogna (<55% prolymfocyter)

 

  • Typisk immunfenotyp vid flödescytometrisk undersökning med:
    • påvisande av klonal excess (uttryck av endast kappa eller lambda på tumörcellerna)
    • CD5+, CD19+, CD23+, CD200+, CD10-CD20+ och CD22+ (alt CD79b), oftast svagt uttryckt
    • Ytimmunglobulin (oftast IgM) oftast svagt uttryckt

 

 

Övrig utredning vid diagnos
 

  • Hb, retikulocyter, LPK med differentialräkning*, TPK, CRP, LD, kreatinin, calcium, albumin, urat, β2-mikroglobulin och haptoglobin
    * I blodutstryk ses ett ökat antal, ibland atypiska, lymfocyter och ofta så kallade kärnskuggor

 

  • P-elfores för kvantifiering av immunoglobuliner och påvisande av ev monoklonalt immunoglobulin (M-komponent)

 

  • Direkt antiglobulin-test (DAT)=Coombs test

 

  • Lungröntgen

 

 

Kompletterande utredning inför start av behandling

 

  • Benmärgsaspirat+biopsi

 

  • CT hals-thorax-buk

 

  • FISH. Standardmässigt analyseras förekomst av 4 olika strukturella avvikelser
    • del(13q)
    • del(17p)
    • del(11q)
    • trisomi 12

 

  • Om FISH är negativ för del(17p) ska sekvensering avseende ev. mutation i TP53-genen genomföras

 

  • IGHV-mutationsstatus, innebärande analys om generna för immunglobulinets tunga kedja har genomgått somatisk hypermutation (muterad KLL=M-CLL) eller ej (omuterad KLL=U-CLL). OBS! Stabilt över tid och behöver bara analyseras en gång.

 

  • Serologi för EBV, CMV, Hepatit B och C samt HIV

 

 

Kompletterande utredning av värde i vissa situationer

 

  • PET-CT kan vara av värde vid misstanke om transformation till högmalignt lymfom (Richtertransformation), speciellt för att vägleda vid val av lokal för biopsi.

 

  • Vid tecken till progress under pågående behandling med BTK-hämmare kan analys av mutationer i generna för BTK och PLC-gamma-2 vara av värde.

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Andra leukemiska småcelliga lymfom såsom follikulära-, marginalzons- och mantelcellslymfom samt hårcellsleukemi utgör differentialdiagnoser. Om immunfenotypen vid flödescytometri är atypisk, t ex visar starkt uttryck av ytimmunoglobulin, och/eller är negativ för CD23 och/eller CD200, bör utredning kompletteras med antingen färgning för cyklin-D1 och SOX11 eller FISH för t(11;14) för att utesluta mantelcellslymfom.


 

PROGNOSBEDÖMNING

 

Som grundläggande stadieindelning används fortfarande indelning enligt Rai och/eller Binet. Dessa är baserade på analys av Hb, TPK samt förekomst av palpabel lymfadenopati, splenomegali och hepatomegali.

 

 

Stadier enligt Rai:

0 Endast lymfocytos
1 Lymfocytos med lymfadenopati
2 Lymfocytos med splenomegali och/eller hepatomegali
3 Lymfocytos med anemi (Hb<110 g/l)
4 Lymfocytos med trombocytopeni (TPK<100x109/l)

 

 

Stadier enligt Binet:

A Ej anemi eller trombocytopeni, 0-2 engagerade regioner
B Ej anemi eller trombocytopeni, 3-5 engagerade regioner
C Anemi och/eller trombocytopeni (Hb<100, TPK<100)

 

 

Lymfoida regioner är:

 

1: Cervikal lymfadenopati (uni- eller bilateral)

2: Axillär lymfadenopati

3: Inguinal lymfadenopati

4: Hepatomegali

5: Splenomegali.

 

I dagsläget är dock en mycket stor andel av patienterna i tidigt stadium vid diagnos (ca 2/3 är Binet A och ca 3/4 Rai 0 eller 1) och stadieindelning i sig säger inget om risken för progress hos dessa.

Sedan 2016 finns föreslaget ett nytt internationellt prognostiskt index, CLL-IPI. Detta inkluderar fem parametrar:

 

  • Ålder (> 65 år, 1 p)
  • Stadium (Binet B/C eller Rai >1, 1p),
  • β2-mikroglobulin (> 3,5 mg/L, 2 p)
  • IGHV-mutationsstatus (U-CLL, 2 p)
  • Förekomst av p53-aberrationer (del(17p) eller TP53-mutation, 4 p)

 

Fyra prognostiska grupper (lågrisk 0-1p, intermediärrisk 2-3p, högrisk 4-6p och mycket högrisk 7-10p). Detta index är dock utvecklat och validerat att användas för att bedöma överlevnad inför behandlingsstart med kemoimmunoterapi och är inte validerat för de nya behandlingar som tillkommit.

 

2020 har föreslagits ett prognostiskt index (IPS-E) att använda för att värdera risken för behov av att starta behandling inom 5 år från diagnos hos de 85% av patienterna som inte är behandlingskrävande vid diagnostillfället.

 

I IPS-E ingår:

 

  • Lymfocyter > 15x109/L (1 p)
  • Palpabel lymfadenopati (1 p)
  • Omuterad IGHV, d.v.s U-CLL (1 p)

 

Risk för behandlingsbehov inom 5 år

 

  • Lågrisk (0 poäng) 8 %
  • Intermediärrisk (1 poäng) 28 %
  • Hög risk (2-3 poäng) 61 %

 

 

 

VÄRDERING INFÖR START AV BEHANDLING

Klinisk värdering

  • Annan sjuklighet. Viktigt att värdera ev. nedsatt njurfunktion och kardiovaskulär sjuklighet inför behandlingsval

 

  • Tumörbörda. Nivå av lymfocytos, storlek på lymfkörtlar och mjälte, nivå av LD och urat. Viktigt för att värdera risk för tumörlyssyndrom

 

  • Effekt och ev. bieffekter av tidigare given behandling. Responsduration efter tidigare given behandling

 

 

Genetik och Immunogenetik

 

  • Strukturella kromosomavvikelser påvisade med FISH och mutationer påvisade med sekvensering

Del(17p) påvisad med FISH eller mutation av TP53(tumörsuppressorgen på kromosom 17)påvisad med next generation sequencing (NGS) är förenat med nedsatt känslighet för behandling med cytostatika och antikroppar, varför dessa patienter i första hand bör erbjudas behandling med BTK-hämmare eller BCL2-hämmare (se nedan).  Dessa analyser bör genomföras inför varje behandlingslinje då nya mutationer kan tillkomma.

 

Användande av NGS har inneburit att många andra mutationer hittats, t ex inom generna för NOTCH1 och SF3B1. NOTCH1-mutation är associerad med ökad risk för transformation. Bägge mutationerna är förenade med sämre prognos, men används ännu ej i rutindiagnostik då de i dagsläget inte ger tilläggsinformation som ändrar uppföljning eller behandling.

 

  • Mutationsanalys av IGHV-gener                                                                            

Patienter med omuterade IGHV-gener (U-CLL) har en sämre prognos än de med muterade IGHV-gener (M-CLL) vid behandling med kemoimmunoterapi. Som nämnts så är IGHV-status stabilt över tid och behöver bara analyseras en gång.

 

 

 

BEHANDLING
 

Behandlingsval bör oftast ske i samråd med hematologikunnig internmedicinare/hematolog/onkolog.

Det rekommenderas att patienter om möjligt inkluderas i kliniska behandlingsstudier.

 

 

 

AKTIV EXSPEKTANS

 

Ca 1/3 av patienterna behöver aldrig behandling för sin KLL-sjukdom. En stor mängd randomiserade studier innefattande både äldre och nyare behandlingar har inte kunnat visa någon vinst med tidigt insatt behandling innan sjukdomssymtom/tecken föreligger.

Patienter med symtom eller med snabb progress bör alltid erbjudas behandling.

 

 

 

BEHANDLINGSINDIKATIONER


Indikationer för behandling är definierade enlig IwCLL. Kriterierna måste sättas in i sitt kliniska sammanhang och det är viktigt att vid tveksamheter ha en god uppföljning med kontinuitet för att värdera symtom och progress av symtom.

  • Allmänsymtom
    • Ofrivillig viktminskning (> 10 % under 6 månader)
    • Feber > 38,0 °C under mer än 2 veckor utan påvisbar infektion
    • Påtagliga nattsvettningar under mer än 1 månad utan annan påvisbar orsak
    • Patologisk trötthet

 

  • Benmärgssvikt ledande till anemi och/eller trombocytopeni

 

  • Massiv eller symtomgivande mjältförstoring (> 6 cm nedom arcus) eller lymfkörtelförstoring (> 10 cm)

 

  • Autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni som inte svarar på primärbehandling

 

  • Påverkan på extranodalt organ (t ex njure, CNS m.m.)

 

  • Snabbt progredierande lymfocytos med ökning > 50 % under två månader eller fördubbling inom 6 månader. Detta bör inte användas som ensamt kriterium, speciellt inte vid låga lymfocyttal (< 30x109/L) då lymfocyttal vid KLL kan uppvisa stor variation som inte beror på progress.

 

 

 

LÄKEMEDEL

 

Cytostatika och antikroppskombinationer

 

Ett flertal randomiserade studier har visat bättre behandlingseffekt när cytostatika kombineras med CD20-antikroppar. Därför bör om möjligt inte cytostatika ges ensamt utan i kombination med antikropp, s.k. kemoimmunoterapi (CIT).

 

I vissa tillfällen (t.ex. hög tumörbörda) är det en fördel att behandlingen inleds med cytostatika ensamt, med tillägg av CD20-antikropp i följande behandlingscykler.

 

Cytostatikabaserad behandling har visat sämre resultat än målriktade behandlingar vid förekomst av p53-aberration (del(17p)) och/eller TP53-mutation)
 

Klorambucil är en alkylerare som ges som per oral behandling, oftast intermittent (var 14:e dag) under 3-6 månader. Bör ges i kombination med en anti-CD20 antikropp (rituximab eller obinutuzumab) då randomiserade studier visat på bättre PFS (progressionsfri överlevnad) och OS (totalöverlevnad) vid kombinationsbehandling jämfört med singelbehandling. Främst använt hos äldre och sköra patienter.

 

Bendamustin är en purinanalog, som även har alkylerande  egenskaper, och som ger högre andel kompletta remissioner och längre progressionsfri överlevnad jämfört med klorambucil. Bendamustin ges intravenöst och bör användas i kombination med en anti-CD20 antikropp, hittills oftast rituximab (s k BR ). Bendamustin kan ges till patienter med nedsatt njurfunktion.

 

Fludarabin är en purinanalog som kan ges intravenöst eller per oralt med dosering anpassad till patientens njurfunktion. Ger förutom effekt på B-lymfocyter också effekt på T-lymfocytfunktionen med risk för opportunistiska infektioner. Bör inte användas som singelbehandling.Den kombineras med alkyleraren cyklofosfamid (Sendoxan) som även den kan ges per oralt eller intravenöst samt CD20-antikroppen rituximab (ges intravenöst eller subkutant). FCR ger en hög frekvens remissioner (även kompletta sådana) och i många fall även lång remissionsduration, speciellt hos patienter med M-CLL utan p53-aberration.

 

I en stor randomiserad studie med FCR versus FC (CLL8-studien), har FCR visat sig mer effektivt, med längre progressionsfri överlevnad fr a hos yngre patienter utan komorbiditet. För biologiskt äldre patienter (> 65-70 år) är dock BR att föredra p g a mindre risk för infektioner.

 

 

Antikroppar

Monoklonala antikroppar mot ytantigenet CD20, som finns uttryckt på KLL celler ofta med svag intensitet, är rituximab (Mabthera den första godkända antikroppen) och obinutuzumab (Gazyvaro) en glykomodifierad typ II CD20 antikropp. Tidigare använda ofatumumab (Arzerra) är avregistrerad av företaget.

 

Effekten av dessa antikroppar som monoterapi vid KLL är otillräcklig, men de potentierar effekten vid kombinationsbehandling enligt ovan.

 
Målriktade behandlingar

 

KLL-cellen är beroende av signalering via den s.k. B-cellsreceptorn (BCR) för sin överlevnad. Detta är en receptor vars yttre del består av en antikropp som signalerar intracellulärt via ett kaskadsystem av bl.a. tyrosinkinaser. Detta har lett till utveckling av B-cellreceptorhämmare (BCRi) som behandling.

 

KLL-celler har också uppreglerat det antiapoptotiska proteinet BCL2 varför BCL2-hämmare har utvecklats för behandling.

 

Dessa nya behandlingar har fördelar jämfört med CIT då de är enkla (per orala), sannolikt ger mindre (men annorlunda) påverkan på immunsystemet, inte har samma mutagena potential som cytostatika och även har god effekt vid p53-aberration.

 

Viktigt vid start av dessa behandlingar samt vid insättande av andra läkemedel under pågående behandling är att beakta interaktionsrisker, främst via interaktioner i CYP3A-systemet.

 

 

B-cellreceptorhämmare

 

Ibrutinib (Imbruvica)

 

Ibrutinib är en hämmare av BTK (Brutons tyrosinkinas). Ibrutinib ges som kontinuerlig per oral behandling och har visat god effekt även vid KLL med p53-aberration, dock är återfall vanligare hos dessa patienter än hos de som saknar denna aberration.

 

Ibrutinib är godkänt som monoterapi samt i kombination med rituximab eller obinutuzumab i första linjen, men i denna situation endast förmånsgodkänt om p53-aberration föreligger. Det är godkänt och subventionerat som monoterapi eller i kombination med BR vid recidivbehandling.

 

Studier har dock inte kunnat visa någon tilläggseffekt av CD20-antikroppar eller BR till ibrutinib jämfört med monoterapi.

 

Behandlingen ger ofta snabb symtomlindring men leder endast hos en mindre andel patienter till komplett remission. Vid behandlingsstart ses ofta snabbt reduktion av lymfadenopati och splenomegali samtidigt med en temporär lymfocytos som kan vara uttalad, med max efter 4-6 veckor för att sedan långsamt avta. Upp till 25 % av patienterna har kvarvarande lymfocytos efter 1 år vilket dock inte verkar vara förenat med sämre prognos.

 

Vanliga biverkningar är diarré (ofta godartad och övergående) samt kardiovaskulär påverkan med hypertoni och ökad risk för förmaksflimmer. Ibrutinib har trombocytaggregationshämmande egenskaper vilket kan leda till blödningsbesvär. Det bör därför seponeras 5-7 dagar före planerad kirurgi.

 

 

Acalabrutinib (Calquence)

 

Acalabrutinib är en andra generationens per oral BTK-hämmare med mål att vara mer selektiv än första generationen. Det är nyligen (november 2020) godkänt vid KLL som monoterapi eller i kombination med obinutuzumab i första linjen och som monoterapi vid recidiv. 

 

 

Idelalisib (Zydelig)

Idelalisib hämmar ett annat tyrosinkinas i BCR-signaleringen - PI3k-delta. Idelalisib ges som per oral behandling och är godkänt i kombination med rituximab. Detta för första linjens behandling av KLL med p53-aberration om det inte finns tillgängliga alternativ, samt vid recidivbehandling. Idelalisib leder till immundefekt med risk för opportunistiska infektioner varför profylax mot herpesvirus och pneumocystis jirovecii rekommenderas. Det leder också till ökad risk för autoimmuna komplikationer (pneumoniter, koliter och hepatiter), mest uttalat vid primärbehandling.

 

 

BCL2-hämmare

 

Venetoklax (Venclyxto)

Venetoklax är en per oral BCL2-hämmare med effekt även vid KLL med p53-aberration som är godkänd för behandling både i första linjen och vid recidiv (med olika förutsättningar – se FASS).

 

Venetoklax kan ges som monoterapi som kontinuerlig behandling eller i kombination med rituximab eller obinutuzumab som tidsbegränsad behandling. Venetoklax ensamt eller med CD20-antikropp leder till en hög andel kompletta remissioner och även MRD-negativitet.

 

Då preparatet har en kraftig och snabb antitumöreffekt är det viktigt att trappa upp behandlingen långsamt (under 5-veckor) vid terapistart. Detta för att minimera risken för tumörlyssyndrom (TLS). Vanliga biverkningar är diarré samt penier (anemi, leukopeni, trombocytopeni). Vid leukopeni kan kortvarigt G-CSF stöd vara av nytta.

 

 

Primärbehandling för patienter utanp53 aberration (del17p/TP53-mutation)

Patienter med M-CLL (muterad IGHV-gen) och utan komorbiditet

Kombinationen fludarabin/cyklofosfamid/rituximab (FCR) 6 kurer ger en hög frekvens remissioner (även kompletta sådana) och ofta mycket lång remissionsduration (CLL8-studien). Äldre patienter (> ca 65-70 år) rekommenderas BR p g a lägre infektionsrisk än FCR. I vissa fall kan FCR ges i reducerad dos.

 

Hos mycket sköra patienter är behandling med Klorambucil+CD20-antikropp ett alternativ.



Unga patienter med U-CLL (omuterad IGHV-gen) och utan komorbiditet

FCR ger oftast god behandlingseffekt, men med kort duration, varför de nya läkemedlen ter sig vara bättre alternativ.

 

Venetoklax+Obinituzumab är godkänt vid denna indikation, men de fas-3 data som är publicerade (CLL14) är från behandling av patienter med hög samsjuklighet och jämfört med klorambucil+obinutuzumab.

 

Ibrutinib har i kombination med rituximab visat bättre PFS jämfört med FCR i denna grupp patienter (NCI-e1912) men är inte subventionerat på denna indikation.

 


Äldre patienter eller yngre med komorbiditet och med U-CLL (omuterad IGHV-gen)

Venetoklax+obinutuzumab med 12 månaders behandling har i denna grupp visat god effekt (CLL14). BR ger oftast god initial behandlingseffekt, men med kort duration.


Primärbehandling för patienter med p53-aberration (del17p/TP53-mutation)

Patienter med p53-aberration har dåligt svar på cytostatikabaserade behandlingar som avrådes.

 

Ibrutinib rekommenderas i första hand, oavsett patientens ålder, men samsjuklighet såsom hjärt-kärlsjuklighet och behandling med antikoagulantia måste beaktas.

 

Om ibrutinib anses olämpligt, rekommenderas venetoklax ensamt eller i kombination med obinutuzumab. Alternativt om inget av dessa är lämpliga, idelalisib i kombination med rituximab



Behandling vid recidiv/progress

Vid recidiv bör ny klinisk utvärdering samt analys avseende tillkomst av del(17p) eller TP53-mutation genomföras.

 


Recidiv efter kemoimmunoterapi (FCR och BR)

 

Vid mycket långt svar (>3 år) på primärbehandling med kemoimmunoterapi kan ny behandling med detta ges, om inte p53-aberration tillkommit. Man bör dock väga in risken för toxicitet (BR att föredra) samt kortare förväntat svar på recidivbehandling, varför byte till BCR-hämmare eller BCL2-hämmare är att föredra.

Av dessa rekommenderas i första hand  ibrutinib eller venetoklax (antingen monoterapi eller tidsbegränsat i kombination med rituximab). Alternativ om dessa inte kan ges är idelalisib i kombination med rituximab.

 

Vid behandlingsval bör vägas in:

 

  • Riskfaktorer för och ev manifest hjärt-kärlsjukdom. Njurfunktion
  • Annan medicinering. Antikoagulantia. Interaktionsrisker
  • Tidsbegränsad kontra kontinuerlig behandling
  • Tumörbörda och risk för komplikationer vid hög tumörbörda


Det finns idag inga studier som ger vägledning vad gäller optimal ordning att ge målriktade behandlingar.

 

 

Recidiv efter målriktad behandling


Vid uteblivet svar eller snabb progress på ibrutinib, bör man inte byta till annan B-cellsreceptorhämmare, då en alternativ verkningsmekanism är att föredra, såsom hämning av BCL2. I denna situation är venetoklax som monoterapi eller i kombination med anti-CD20 antikropp indicerad.

 

Prov för mutationsanalys av generna för BTK- och PLC-gamma-2 kan vara av värde, speciellt med tanke på att BTK-hämmare med effekt även vid BTK-mutation är under utveckling.

 

Behandlingsbytet bör ske utan glapp mellan behandlingarna för att minimera risken för ”tumor flare”. Kombinationen ibrutinib+venetoklax har givits i fas-2 studier utan ökad toxicitet varför man vid övergång från ibrutinib till venetoklax kan ge båda preparaten till dess terapeutisk dos av venetoklax är uppnådd.


Vid svikt på ibrutinib, idelalisib eller venetoklax bör kollega med KLL-erfarenhet kontaktas och, om patienten inte har kontraindikationer mot allogen stamcellstransplantation, även ett transplantationscentrum för diskussion om allogen stamcellstransplantation (SCT).



Alemtuzumab (Campath, antikropp mot CD52) kan fortfarande vara ett möjligt behandlingsalternativ för multirefraktära patienter med p53-aberration, ibland i kombination med högdos steroider, men läkemedlet finns endast att tillgå som licenspreparat.

 

Det är genomfört studier med lenalidomide vid refraktär/relapserad KLL inklusive p53-aberrationer, med relativt goda resultat. Behandlingen är dock utanför indikation för detta preparat.

 

Behandling vid autoimmun hemolys och trombocytopeni
 

Autoimmun hemolys drivet av KLL-klonen ses hos 5-10% av patienterna någon gång under sjukdomsförloppet. Det är i de allra flesta fall varm hemolys med IgG-antikroppar mot erytrocyter. Hemolysen kan vara mycket uttalad och snabb behandling måste alltid värderas. Även en ökad frekvens av sekundär autoimmun trombocytopeni ses.

 

Primärt rekommenderas steroidbehandling med Prednisolon 1-2 mg/kg. Vid uteblivet svar eller kvarstående behov av hög steroiddos rekommenderas rituximab ensamt, eller i kombination med dexametason och cyklofosfamid (DRC). Om KLL-sjukdomen är aktiv eller vid svikt på primär hemolysbehandling så bör specifik KLL-behandling ges. Vid upprepade hemolysskov kan splenektomi övervägas.

 

Fludarabin-behandling kan ge ökad risk för autoimmun hemolys men kombinationsbehandling med cyklofosfamid och antikroppar tycks minska denna risk.

 

 

 

STAMCELLSTRANSPLANTATION
 

Allogen stamcellstransplantation
 

Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT), där i första hand reducerad konditionering (RIC) rekommenderas, har visats minska återfallsrisken och även leda till bot vid KLL. Detta även vid högrisksjukdom (p53-aberration).

 

Behandlingen är dock förenad med risker för transplantationsrelaterad mortalitet samt även en relativt hög andel patienter som utvecklar kronisk GVHD (graft versus host disease).

 

Sedan tillkomsten av målriktade behandlingar 2015 har därför antalet KLL-patienter som genomgår allo SCT i Sverige och internationellt minskat drastiskt.

 

Med utvecklande av resistens/intolerans mot målriktade behandlingar så aktualiseras användningen av allo-SCT nu åter.

 

Generella råd är svåra att ge, men allogen stamcellstransplantation bör diskuteras vid:

 

  • Svikt på behandling med B-cellsreceptorhämmare eller BCL-2 hämmare
  • Patienter med p53-aberration med pågående målriktad behandling

 

 

PALLIATIVT OMHÄNDERTAGANDE
 

Hos patienter med KLL ger cytostatika och de nya läkemedlen ofta en palliativ effekt också sent i sjukdomsförloppet, även efter upprepade recidiv.

Lokal strålbehandling kan ibland ge symtomlindring (lokalt förstorade lymfkörtlar, splenomegali).

I övrigt ges palliativ vård enligt generella riktlinjer för detta.

 

 

 

PROFYLAX OCH UNDERSTÖDJANDE BEHANDLING
 

Tumörlyssyndrom

 

Vid behandling av patienter med stor tumörbörda bör profylax mot tumörlyssyndrom (TLS) ges i samband med behandlingsstart, speciellt viktigt vid behandling med venetoklax, för vilket också speciella riktlinjer finns.

Allopurinol bör ges före och under all behandling hos alla patienter med stor tumörbörda för att undvika uratnefropati. Tillräcklig vätsketillförsel är också viktig och vid hög risk för TLS kan  rasburikas (Fasturtec) användas.

 

 

Transfusioner

 

Sedvanliga indikationer gäller för understödjande transfusionsbehandling med erytrocyter och trombocyter

 

Tillväxtfaktorer

 

  • Vid myelosuppression kan G-CSF vara av värde,
  • Behandling med erytropoetin (EPO) kan förbättra hemoglobinvärdet och/eller eliminera transfusionsbehovet, speciellt om serum-EPO ej är kraftigt förhöjt. Hos KLL-patienter med anemi bör dock specifik behandling mot KLL-sjukdomen alltid ges i första hand och effekten av denna utvärderas innan ställningstagande till EPO.

 

 

Infektionsprofylax
 

KLL-patienter har en ökad infektionsmorbiditet och mortalitet. Viktigt är att värdera total immundefekt och inte enbart neutropeni. Man bör väga in gammaglobulinnivåer, ev. givna T-cellstoxiska behandlingar samt tidigare infektionsanamnes.

 

Initialt i sjukdomsförloppet ses ofta övre luftvägsinfektioner och pneumonier med kapslade bakterier beroende på hypogammaglobulinemi, medan det senare tillkommer andra infektioner sekundärt till behandling. Immunglobulinsubstitution kan bli aktuellt vid upprepade bakteriella infektioner och hypogammaglobulinemi:

 

Se Riktlinjer för utredning, diagnostik och behandling av immunbrist, utgivna av Sveriges intresseförening för primär immunbrist (SLIPI)

 

Hepatit-B och C serologi samt HIV-serologi bör kontrolleras före terapistart.

Patienter som fått flera behandlingslinjer och är i sent stadium av sjukdomen bör ges infektionsprofylax mer liberalt.

Vid behandling med idelalisib är pneumonit en viktig differentialdiagnos till pneumoni.

Vid terapi med idelalisib och alemtuzumab finns risk för reaktivering av CMV, varför detta tidigt bör kontrolleras vid infektionssymtom.

Vid behandling med FCR, BR eller idelalisib + rituximab rekommenderas profylax mot  pneumocystis jiroveciioch bältros. Profylax bör också övervägas vid andra behandlingar, speciellt i recidivsituationen p g a ofta utvecklad immunbrist i denna situation.

Infektiös genes till diarré bör uteslutas, dock är en inflammatorisk (autoimmun) orsak vanlig vid behandling, speciellt med idelalisib, men även vid användande av ibrutinib.


Vaccinationer
 

Årlig vaccination mot influensa rekommenderas till alla KLL-patienter. Patienter med KLL har dock ofta ett dåligt svar på vaccination speciellt efter behandling med kemoimmunoterapi, men även under behandling med ibrutinib. Därför bör närstående också uppmanas att vaccinera sig.

Pneumocockvaccination rekommenderas idag generellt till personer > 65 år, samt till definierade riskgrupper, dit patienter med KLL hör. KLL-patienter har dock ett nedsatt svar på pneumokockvaccination, även före behandling, varför både polysackarid- och konjugatvaccin bör användas.

 

TBE-vaccination bör diskuteras med patient boende i riskområde.

 

Vaccinationer bör ske tidigt i sjukdomsförloppet för att få ett så gott vaccinationssvar som möjligt.


 

KOMPLIKATIONER

Transformation

Richter transformation innebär en transformation av KLL-sjukdomen, oftast till ett diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL). Begreppet transformation inkluderar också övergång till Hodgkins lymfom, prolymfocytleukemi och lymfoblastlymfom.

Majoriteten av transformationerna sker i den ursprungliga KLL-klonen, men helt nya tumörcellskloner kan också uppkomma. Det kan vara av värde att analysera om klonal relation föreligger inför behandlingsval, vilket kan göras via analys av IGHV-generna.

En EBV-driven proliferation inom KLL-klonen kan ibland leda till ett EBV-lymfom, som är en viktig differentialdiagnos vid misstänkt transformation.


Misstanke om transformation ska väckas vid:

 

  • Snabb tillväxt av en eller flera lymfkörtlar, ibland asymmetriskt på en lokal
  • Nytillkomna snabbt progredierande symtom, feber och allmän sjukdomskänsla
  • Stigande S-LD, ibland hyperkalcemi

 

Prognosen vid transformation är allvarlig. Behandlingen baseras på lymfombehandling som ges vid den typ av högmalignt lymfom som utvecklats. Vid respons bör värderas möjligheten till konsolidering med högdosbehandling med autologt stamcellsstöd eller allogen stamcellstransplantation.

Det pågår ett flertal studier för att undersöka effekten av tillägg av målriktade behandlingar alternativt kombinationer av dessa vid transformation.

 

 

Sekundära maligniteter
 

Risken för andra maligniteter är högre hos KLL-patienter än hos normalbefolkningen, tydligast visat för hudtumörer. Myelodysplastiskt syndrom och AML är beskrivna hos KLL-patienter framför allt efter alkylerar- och purinanalog-innehållande terapi.

 

Sena neutropenier efter rituximab (LON)
 

Efter behandling med rituximab kan sena neutropenier ”late onset neutropenia” (LON) uppträda. LON definieras som B-neutrofiler < 1,0 x 109/L med debut > 4 veckor efter avslutad behandling. LON ger sällan kliniska symtom och är oftast spontant övergående. Om grav neutropeni (< 0,2 x 109/L) uppträder hos patienter med förväntad hög infektionskänslighet rekommenderas enstaka doser med G-CSF.

 

 

 

UPPFÖLJNING

Alla patienter med KLL bör följas regelbundet med blodprover och kliniska kontroller. Hur ofta dessa kontroller bör göras är beroende av prognostiska faktorer och av sjukdomens förlopp. En del patienter bör ta blodprover ofta (speciellt om hemolystendens), medan andra patienter med indolent sjukdom kan kontrolleras någon gång årligen.

 

Vårdprogram

 

För utförligare information hänvisas till Svenska KLL-gruppens riktlinjer för diagnostik, utredning och behandling av patienter med KLL (Vårdprogram uppdateras regelbundet och finns på Svensk förening för Hematologi och RCCs hemsida). Senast: Nationellt vårdprogram Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) Augusti 2019

 

 

FRAMTIDEN

Ett stort antal internationella studier pågår för att jämföra olika kombinationer med målriktade terapier, tidsbegränsad mot kontinuerlig behandling, samt betydelsen i vilken ordning de olika behandlingarna ska ges.

 

För många patienter är inklusion i lämplig läkemedelsstudie att rekommendera.

 

Under utveckling i kommande fas-3 studier är flera tredje generationens BTK-hämmare. Dessa binder icke-kovalent till BTK och data tyder på effekt även vid utvecklad resistensmutation i BTK, vilket är den vanligaste resistensmekanismen vid behandling med kovalenta BTK-hämmare.

 

CAR-T-celler. Modifierade autologa T-celler är i dagsläget experimentell terapi vid KLL. Effekt har visats hos vissa patienter även med multirefraktär sjukdom. Resultaten har dock inte varit lika övertygande som vid vissa andra hematologisk maligniteter, möjligen beroende på den sekundära defekta T-cellsfunktion som ses vid KLL. Studier pågår nu för att värdera om förbehandling med BTK-hämmare kan förbättra T-cellsfunktionen. Det pågår även studier med målriktade NK-celler vid KLL.

 

Checkpoint inihibitorer: Det finns relativt lite publicerade data på användning av PD1- och PDL1-hämmare vid KLL. Det som har publicerats har inte visat på övertygande effekt av denna behandling.

 

Inom diagnostik och prognostisering undersöks f.n. värdet av påvisad komplex karyotyp, där påvisande av ≥ 5 avvikelser visats vara en oberoende prognostisk faktor även vid p53-aberration.

 

Påvisande av kvarvarande KLL-celler i blod eller benmärg (s k MRD=minimal residual disease) med användande av känsliga flödescytometriska metoder är enkelt att genomföra och metoden är väldefinierad. Det är visat värdet av att uppnå MRD-negativitet vid många behandlingar, men hur detta kan styra behandlingsval är inte klarlagt, varför MRD-analys inte är infört i rutinsjukvård än.

 

 

 

ICD-10

Kronisk lymfatisk leukemi av B-cellstyp [B-KLL] C91.1

 

Referenser
 

  • Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. Recurrent mutations refine prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2015;29:329-36. Länk

 

  • Baliakas P. Jeromin S. et al. Cytogenetic complexity in chronic lymphocytic leukemia: definitions, associations, and clinical impact. Blood. 2019 Mar 14;133(11):1205-1216.doi: 10.1182/blood-2018-09-873083. Epub 2019 Jan 2. Länk

 

  • Binet, J.L., Lepoprier, M., Dighiero, G., Charron, D., D’Athis, P., Vaugier, G, et al. (1977). A clinical staging system for chronic lymphocytic leukemia: Prognostic significance. Cancer, 40(2), 855–864. Länk
     
  • Burger, J.A., et al. Targeted Agents for the Frontline Management of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Adv Hematol Oncol 2016; 14(5 Suppl 8): p. 7-12. Länk

 

  • Condoluci A, di Bergano L. et al. International prognostic score for asymptomatic early-stage chronic lymphocytic leukemia. 2020 May 21;135(21):1859-1869. Länk

 

  • Fabbri G, Dalla-Favera R. The molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia. Nature reviews Cancer 2016;16:145-62. Länk
     
  • Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016;127:208-15. Länk
     
  • Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med. 2019;380(23):2225-2236. Länk
     
  • Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):997-1007. Länk
     
  • Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib (IdR) or Bendamustine (BR) by Investigator Choice in Relapsed/Refractory (RR) Chronic Lymphocytic Leukemia: Phase 3 ASCEND Study. Hematol Oncol. 2019;37(S2):86-87.

 

  • Hallek M. Cheson B. et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL.Blood (2018) 131 (25): 2745–2760. Länk

 

  • International CLLIPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. The Lancet Oncology 2016;17:779-90. Länk
     
  • Mato AR, Hill BT, Lamanna N, et al. Optimal Sequencing of Ibrutinib, Idelalisib, and Venetoclax in Chronic Lymphocytic Leukemia: Results from a Multi-Center Study of 683 Patients. Ann Oncol. 2017;28(5):1050-1056. Länk
     
  • Mato AR, Nabhan C, Thompson MC, et al. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5):874-879. Länk

 

  • Mattsson M. Sandin F. Kimby E. Höglund M Glimelius I. Increasing prevalence of chronic lymphocytic leukemia with an estimated future rise: A nationwide population-based study. Am J Hematol2020 Feb;95(2):E36-E38. Länk
     
  • Rai, K.R., Sawitsky, A., Cronkite, EP., Chanana, A.D., Levy, R.N., & Pasternack, B.S. (1975). Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46(2), 219–234. Länk
     
  • Roberts AW, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):311-22. Länk
     
  • Stilgenbauer S, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768–78. Länk
     
  • Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax–Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(12):1107–1120. Länk
     
  • Svensson T, Kättström M, Hammarlund Y, Roth D, Andersson PO, Svensson M, Nilsson I, Rombo L, Cherif H, Kimby E. Pneumococcal conjugate vaccine triggers a better immune response than pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia A randomized study by the Swedish CLL group. Vaccine. 2018 Jun 14;36(25):3701-3707. Länk
     
  • Winqvist M, Andersson PO, Asklid A, Karlsson K, Karlsson C, Lauri B, Lundin J, Mattsson M, Norin S, Sandstedt A, Rosenquist R, Späth F, Hansson L, Österborg A; Swedish CLL Group. Long-term real-world results of ibrutinib therapy in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: 30-month follow up of the Swedish compassionate use cohort. Haematologica. 2019 May;104(5):e208-e210. Länk
     
  • Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517-2528. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev