Illamående och kräkningar vid cytostatikabehandling

BAKGRUND

Illamående i samband med cytostatikabehandling är fortfarande ett av de största problemen som patienten upplever under sin cancerbehandling, trots att situationen successivt förbättrats tack vare olika läkemedel. Knappt hälften av alla cancerpatienter drabbas någon gång av illamående och/eller kräkningar.

Orsakerna till illamående är inte helt kända, men en viktig faktor är skador i mag-tarmkanalens slemhinna. Detta förorsakar frisättning av serotonin, vilket i sin tur stimulerar kräkcentrum i hjärnan via n. vagus. Serotonin förefaller vara den viktigaste signalsubstansen vid akut illamående. Illamående kan också aktiveras av substans P via NK1-receptorn. Detta förefaller vara en viktig signalväg vid fördröjt illamående.

Vid behandling av cytostatika-inducerat illamående är profylaktisk behandling viktigast eftersom manifest illamående är mycket svårbehandlat.


 

RISKFAKTORER
 

Typ av cytostatika

Risken att må illa efter cytostatikabehandling varierar stort beroende på vilka cytostatika som används och vilka doser som ges. Cytostatika kan delas in i 4 olika riskgrupper (de mest använda redovisas):
 

• Högrisk - illamÃ¥ende/kräkningar hos > 90 % som inte fÃ¥r profylaktisk behandling:
  - Cisplatin (Cisplatin)
  - Cyklofosfamid (Sendoxan) > 1 500 mg/m² alt kombinationen cyklofosfamid < 1 500 mg/m² och doxorubicin
  - Dakarbazin (Dacarbazine)
  - Daktinomycin (Cosmegen)
  - Karboplatin (Carboplatin) > 4 AUC
   
• Mellanrisk - illamÃ¥ende/kräkningar hos 30-90 % som inte fÃ¥r profylaktisk behandling:
  - doxorubicin (Doxorubicin), epirubicin (Farmorubicin)
  - Cyklofosfamid (Sendoxan) < 1 500 mg/m²
  - Carboplatin (AUC > 4)
  - Oxaliplatin
  - Irinotekan
  - Cytarabin >1 g/m²
   
• LÃ¥grisk - illamÃ¥ende/kräkningar hos 10-30 % som inte fÃ¥r profylaktisk behandling:
  - Paklitaxel (Paclitaxel)
  - Docetaxel (Taxotere)
  - Gemcitabin (Gemcitabin, Gemzar)
  - Vinorelbin (Navelbine, Navirel)
  - Etoposid (Etopofos)
  - Metotrexat
  - Liposominkapslat doxorubicin (Caelyx)
  - Cytarabin < 1 g/m²
   
• Minimal risk - illamÃ¥ende/kräkningar hos < 10 % som inte fÃ¥r profylaktisk behandling:
  - Bleomycin (Bleomycin)
  - Vinkristin (Oncovin, Vincristine)
  - Vinblastin (Velbe)
  - Fludarabin (Fludara)
  - Topotekan (Hycamtin)
  
  

Person

Olika personliga egenskaper kan påverka risken för illamående. Risken ökar om patienten är/har:
 

• Kvinna
• Yngre än 50 Ã¥r
• Anamnes pÃ¥ tidigare illamÃ¥ende (graviditet, sjösjuka, Ã¥ksjuka, läkemedel)
• Orolig personlighet

Risken minskar om patienten har:
 

• Anamnes pÃ¥ hög alkoholkonsumtion
  
  
  

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Illamående/kräkning kan ha andra orsaker än cytostatikabehandling. De vanligaste differentialdiagnoserna är:
 

• Cancersjukdomen. Komplikationer sÃ¥som subileus, ventrikelretention, hyperkalcemi och hjärnmetastaser kan orsaka illamÃ¥ende/kräkningar.
   
• Andra läkemedel. Vanligaste läkemedlet i cancervÃ¥rden (förutom cytostatika) som kan orsaka illamÃ¥ende/kräkning är morfinpreparat.
   
• Oro och Ã¥ngest
  
  
  

BEHANDLING
 

Akut illamående

Kommer inom 24 h efter behandlingsstart och kan pÃ¥gÃ¥ 1-2 dygn. Denna form av illamÃ¥ende resulterar ofta i kräkningar. Akut illamÃ¥ende behandlas profylaktiskt med serotoninhämmare (5-HT₃-receptorantagonist) tillsammans med kortison.

Det finns 4 serotoninhämmare på den svenska marknaden som både kan ges p.o. och i.v:
 

• Ondansetron (Zofran)
• Granisetron (Kytril)
• Tropisetron (Navoban)
• Palonosetron (Aloxi, ingÃ¥r i Akynzeo tillsammans med netupitant))

Palonosetron har längre halveringstid och binder hårdare till serotoninreceptorn än de övriga och har därför en bättre effekt och minskar i viss mån även förlängt illamående.

Flera kortisonpreparat används vid akut cytostatika-associerat illamående. I Sverige ges mest:

 

• Betametason (Betapred)
• Prednison (Deltison)
• Dexametason

Olanzapin (Zyprexa, Olanzapin) är ett neuroleptikum som börjat användas allt mer framför allt som profylax mot fördröjt illamående (se nedan) men har också börjat användas som profylax mot akut illamående.

 

Fördröjt illamående

Uppträder mer än ett dygn efter behandlingsstart och brukar vara som värst 3-5 dagar efter behandlingen. Efter ytterligare några dagar klingar besvären oftast av. Ibland kan dock illamåendet kvarstå under längre tid. Fördröjt illamående brukar inte orsaka kräkningar. Fördröjt illamående kan förebyggas/behandlas med NK-1 hämmare, kortison, dopaminhämmare och neuroleptika (olanzapin).

Serotoninhämmaren palonesetron har också visat effekt mot fördröjt illamående vilket bidragit till att kombinationspreparatet netupitant/palonesetron (Akynzeo) blivit mycket populärt senaste året.


NK-1-receptorhämmare:
 

• Aprepitant (T. Emend) ges p.o. 125 mg x 1 dag 1 och 80 mg dag 2-3
   
• Fosaprepitant (Ivemend) finns som i.v. beredning och ges i dosen 150 mg x 1 dag 1
   
• Netupitant (T. Akynzeo = netupitant tillsammans med palonsetron) 1 kapsel (300 mg/0,5 mg) 1 timma före start av kemoterapi
   
• Rolapitant (Varuby) ges p.o. 160 mg x 1 dag 1.

Ett problem för många NK-1-receptorhämmare är att de kan påverka koncentrationen av andra läkemedel, främst kortison vilket inte har så stor praktisk betydelse. Farhågor har funnits att koncentrationer av cytostatika kan påverkas med detta har inte kunnat visas övertygande. Rolapitant (Varuby) skiljer sig från de övriga eftersom kortisonkoncentrationen inte påverkas.


Kortison:
 

• Betametason (Betapred)
• Prednisolon (Deltison)
• Dexametason

Kortison ges under ett par dagar i betydligt lägre doser än de doser som används för att förebygga akut illamående. En rad olika kortisonschema finns ofta med lägre doser dag för dag.


Dopaminhämmare:
 

• Metoklopramid (T. Primperan, T. Metoklopramid) 10 mg 1-3 ggr/dag vb

Neuroleptika:
 

• Olanzapin (T. Zyprexa, T. Olanzapin) 5-10 mg x 1 dag 1-4 alt. 2,5 mg vb som ett alternativ till metoklopramid
  
  

Betingat illamående

Kan uppstå om tidigare behandlingar varit besvärliga. Ses hos 25 % av patienterna. Betingat illamående kan utlösas av yttre faktorer som förknippas med cytostatikabehandlingen, t ex byggnader, sjukhuspersonal, lukter och mat. Att behandla akut och fördröjt illamående effektivt är viktigt för att förhindra betingat illamående. Bensodiazepiner (t ex Stesolid, Sobril och Temesta) strax före kommande behandling kan lindra besvären.

 

Övergripande behandlingsråd (stora lokala variationer förekommer)

Vanligt använd strategi för profylaktisk behandling för cytostatika givet under en dag:

Vid hög risk för illamående/kräkning skall oftast en 4-drogskombination ges:
 

• Serotoninhämmare dag 1
  - Inj. Tropisetron (Navoban) 5 mg x 1 alt
  - Inj. Granisetron (Kytril) 3 mg x 1-3 i.v. alt
  - Ondansetron (Zofran) 8 mg x 3 i.v. alt
  - Palonosetron (Aloxi) antingen som i.v. palonosetron 0,25 mg x 1 eller p.o. palonosetron (T. Aloxi) 500 µg x 1, alt
  - Kombinationen palonosetron/netupitant (T. Akynzeo) 1 x 1
   
• Kortison dag 1-5 t ex Betapred 8 mg i.v. och därefter i successivt mindre doser p.o. Om Olanzapin används kan kortisondosen begränsas till dag 1.
   
• NK-1-receptorhämmare, (om Akynzeo använts ingÃ¥r redan en NK-1-hämmare i behandlingen i e netupitant.
  - Aprepitant (Emend) p.o. 125 mg x 1 dag 1 och 80 mg x 1 dag 2 och 3 alt
  - Fosaprepitant (Ivemend) 150 mg i.v. x 1
  - Rolapitant (Varuby) 180 mg dag 1
   
• Dopaminhämmare dag 2-4 T. metoklopramid 10 mg x 3 vb
   
• Neuroleptika T. Olanzapin 5-10 mg x 1 dag 1-4

Vid måttlig risk för illamående/kräkning skall oftast en 3-drogskombination ges:
 

• Serotoninhämmare dag 1 (se ovan)
   
• NK-1 hämmare (se ovan)
   
• Kortison dag 1-5 (se ovan)
   
• Dopaminhämmare dag 2-4. T. Primperan 10 mg x 3 dag 2-4 alt T. Olanzapin 5-10 mg x 1 dag 1-4.
   
• Neuroleptika T. Olanzapin 5-10 mg x 1 dag 1-4. Om Olanzapin används kan kortisondosen begränsas till dag 1.

Vid låg risk för illamående/kräkning skall oftast 2-drogskombination ges:
 

• Serotoninhämmare dag 1 (se ovan)
   
• Kortison dag 1
   
• Dopaminhämmare dag 2-4. T. Primperan 10 mg x 3 alt T. Olanzapin 5-10 mg x 1 dag 1-4.

Vid minimal risk skall högst 1-drogskombinationg ges

 

Biverkningar av läkemedelsbehandling mot illamående
 

• Vanligaste biverkan för serotoninhämmare är förstoppning och huvudvärk.
   
• Vanligaste biverkan av kortison är flush, gastrit, oro och sömnsvÃ¥righeter. Kan ocksÃ¥ utlösa diabetes mellitus.
   
• Dopaminhämmare kan förorsaka extrapyramidala symtom, t ex akatisi (uttalad rastlöshet), speciellt hos yngre personer som fÃ¥tt höga doser.
   
• Neuroleptika Olanzapin har som biverkan framför allt muntorrhet och trötthet.
  
  

Behandlingsalternativ till läkemedel

Som tillägg till läkemedelsbehandling av illamående kan följande prövas:
 

• Akupunktur
• Avslappning
• Yoga
• Kostförändring

Ändra kosten - undvik att äta stora måltider alldeles före, under och strax efter behandlingen. Undvik lukter som retar (t ex matos). Fet mat tar längre tid att bryta ner så lättare mat är att föredra i samband med behandling. Ät och drick små mängder vid flera tillfällen. Ät inte favoriträtter under behandlingen eftersom de senare kan förknippas med illamående.


 

Referenser

Hesketh PJ. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2017 Oct 1;35(28):3240-3261. Länk

Riktlinjer för antiemetikaprofylax – Region Östergötland

Navari RM et al Olanzapine for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. New Engl J Med 2016: 375: 134-42. Länk

Sutherland A et al Olanzapine for the prevention and treatment of cancer-related nausea and vomiting in adults. Cochrane Database syst rev 2018. Länk