Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Hemokromatos, sekundär

FÖRFATTARE

Med dr, bitr överläkare Christian Kjellander, Medicinkliniken/Capio S:t Görans sjukhus

GRANSKARE

Docent Bengt Göran Hansson, Medicinkliniken/Hallands sjukhus, Halmstad

UPPDATERAD

2021-03-26

SPECIALITET
INNEHÅLL

 

 

 

BAKGRUND

 

Människokroppen saknar mekanismer för att reglera järnöverskott. Under normala förhållanden balanseras intestinalt upptag (ca 1 mg/dag) med förluster i form av avstötta slemhinnor och hudepitel. Premenopausala kvinnor förlorar ytterligare 0,5-1 mg/dag i samband med mens. Illustrativt kan det exemplifieras med en situation där det intestinala upptaget ökas med 1,5 mg/dag utöver det som behövs för hemostas: Detta skulle resultera i en järnackumulation av 5,5 gram/decennium, eller 16 g på 30 år respektive 33 g efter 60 år. 12-24 g järn motsvarar nivåer där man kan förvänta sig kliniska komplikationer vid primär hemokromatos.

Sekundär hemokromatos är följden av ett överskott av tillgängligt järn och kan uppkomma vid:
 

  • Ett massivt intag av järn
  • En ökad tarmabsorption av järn trots normalt intag
  • Parenteralt tillfört järn, som t ex vid blodtransfusioner

 

De påsar blod som ges i samband med blodtransfusioner innehåller cirka 200 mg järn. För till exempel kongenitala eller förvärvade blodsjukdomar med kroniskt transfusionsbehov kan järnupplagring, sekundär hemokromatos – vara ett mycket allvarligt problem.

På senare år har sekundär hemokromatos uppmärksammats hos icke (eller mycket sällan) transfusionskrävande anemier (t ex talassemia intermedia och myelodysplastiskt syndrom). Patofysiologin skulle då sannolikt bestå i en ökad absorption trots höga järndepåer, och hänga ihop med det järnreglerande hormonet hepcidin.

Obehandlat leder sekundär hemokromatos i varierande utsträckning till leverskador, levercancer, endokrinopati och hjärtsjukdom.

Det är viktigt att skilja sekundär hemokromatos från primär hemokromatos då patofysiologin och behandlingen är olika.


Se behandlingsöversikt - Hemokromatos, primär


Tabell 1. Exempel på refraktära anemier där blodtransfusion och kelatbehandling kan bli aktuell

Kongenitala anemisjukdomar Förvärvade anemisjukdomar
Talassemia major Aplastisk anemi
Talassemia intermedia Erytroblastopeni
Aplastisk anemi vid Fanconis anemi Myelodysplasi
Diamond-Blackfans anemi Paroxysmal nattlig hemoglobinuri
Sideroblastanemi  
Sällsynt vid vissa medfödda hemolytiska anemier (t ex pyruvatkinasbrist, glukos-6-fosfat-dehydrogenasbrist)  

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

I majoriteten av patientfallen som kan kompliceras av sekundär hemokromatos finns en känd anemidiagnos. Utifrån den diagnosen kan man förvänta, i varierande grad, patologiskt upptag i tarmen samt behov av blodtransfusioner resulterande i sekundär hemokromatos.

Andra differentialdiagnoser:
 

 

 

 

ORSAKER 

 

Patofysiologin bakom organskadorna vid hemokromatos ligger i att den intracellulära järnpoolen övermättas varvid fria syreradikaler som är cytotoxiska och cancerogena bildas. Antalet blodtransfusioner korrelerar ej till specifik organskada.


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

 

  • Allmäntillstånd: trötthet, brons-/gråaktig hy, viktnedgång.
     
  • Hematologiska parametrar: påverkas beroende av underliggande diagnos, transfusionsbehov, duration av transfusionsberoende, järnkelerare och behandlingsföljsamhet.
     
  • Hjärta: Initialt ses en restriktiv kardiomyopati med en tidig diastolisk dysfunktion som successivt utvecklas mot en fulminant biventrikulärt dilaterad kardiomyopati med symtom på hjärtsvikt: Exempelvis trötthet och ortopné. Statusfynd inkluderande svullnad av nedre extremiteter, halsvensstas, dämpning p g a pleuravätska samt tredje ton vid hjärtauskulation.

    Parallellt med denna utveckling kan en rad olika arytmier förekomma (ledningsblock, taky- och bradyarytmier, plötslig hjärtdöd). Hjärtpåverkan är i västvärlden den viktigaste negativa prognostiska markören vid sekundär hemokromatos.

    Se behandlingsöversikt - Hjärtsvikt, kronisk

 

  • Gastrointestinala: Leveraffektion är vanligt hos patienter med kroniskt transfusionsbehov. Tidigt kan man se cirrotiska förändringar och symtom på levercirros – trötthet, klåda och ev leverencefalopati. Statusfynd inkluderar uppsvullen buk (ev ascites), hematemes, melena, ikterus, bukömhet, hepatosplenomegali, caput medusa. Levercirros är en riskfaktor för hepatocellulär cancer.

    Se behandlingsöversikt - Levercirros

 

  • Endokrinologiska: Endokrin dysfunktion uppstår i stort sett i alla endokrina organ. Hypofyspåverkan kan leda till försenad pubertet, tillväxthämning, försenad menarke, minskad libido, små mjuka testiklar hos pojkar. Patienterna löper en ökad risk för insulinberoende diabetes mellitus (polyuri, polydipsi, polyfagi) och osteopeni/osteoporos. Tyreoidea, paratyreoidea och exokrina pancreas påverkas också.

    Se behandlingsöversikt - Hypofysär underproduktion, hypopituitarism

    Se behandlingsöversikt - Osteoporos, sekundär

    Se behandlingsöversikt - Hypotyreos

 

  • Muskuloskeletela: artralgier.
     
  • Neutrofila leukocyter hos patienter med sekundär hemokromatos uppvisar en defekt fagocytos. Risken för infektion med Yersinia enterocolitica, orsakande enterokolit och leverabscess, är förhöjd.

    Se behandlingsöversikt - Campylobacter, Shigella, Yersinia

    Se behandlingsöversikt - Leverabscess

 

 

 

UTREDNING/PROVTAGNING

 

  • Patienter med kroniskt transfusionsbehov bör bli föremål för utvidgad blodgruppstypning (utöver Rhesus inkludera åtminstone Kell, Kidd och Duffy systemet; C, c, D, E, e, K, k, Jka, Jkb, Fya, Fyb, Kpa, Kpb, MNS, Lewis) i syfte att undvika immunisering. (Skriv 'Utvidgad fenotypning av blod p g a med förväntat kroniskt transfusionsbehov' på remissen till blodcentralen.)
     
  • Ferritin har använts extensivt som markör för järninlagring, men är ett prov med många felkällor (akutfasprotein som stiger vid bl a infektioner, inflammationer, leverdysfunktion och maligniteter). Trots begränsningen är ferritin en viktig, enkel och kostnadseffektiv markör för järninlagring. Upprepade individuella värden kan spegla trender i järninlagring.
     
  • På vissa sjukhus kan s-hepcidin beställas. Hepcidin regleras av bl a HFE-genen, hypoxi och ökad erytropoetinproduktion. Hepcidin hämmar, via sänkning av ferroportin, järnexport från lever, makrofager och tunntarmsepitel. De flesta former av primär hemokromatos har låga nivåer. Vid talassemia intermedia leder höga nivåer av erytropoetin till låga nivåer hepcidin. Vid talassemia major leder transfusionerna till lägre erytropoetinstimulering och följaktligen relativt höga hepcidinnivåer. Vid järnbristanemier ses lägre hepcidinnivåer, vid sekundär anemi ses höga värden.
     
  • Serumjärn, s-Fe, är ökat och TIBC (total iron-binding capacity, total järnbindande kapacitet) är lågt vid sekundär hemokromatos.
     
  • NTBI (icke-transferrinbundet järn) och LPI (labilt plasma järn) är tester som är mycket specifika avseende järninlagring. Dessvärre är de vare sig standardiserade eller kliniskt tillgängliga i dagsläget.
     
  • Transferrinmättnad – järn transporteras i blodet bundet till transferrin. En transferrinmättnad på över 50 % antyder förekomst av järnöverskott.
     
  • Hepatit C-status bör kontrolleras då en hepatit C-infektion kan påskynda och accentuera en leversvikt.
     
  • LIC (liver iron concentration, järnkoncentration i lever) bör bestämmas regelbundet hos patienter med kroniskt transfusionsbehov. Normala LIC-värden är 15 mg/g torr vikt medför sämre prognos, progressiv leverfibros och leverdysfunktion. LIC kan bestämmas genom leverbiopsi eller magnetkameraundersökning (vilket numera är det vanligaste).
     
  • MR (T2-viktad) är en icke-invasiv metod som kan detektera och kvantifiera järn i hjärta, lever och endokrina organ. Användandet har betytt mycket för behandlingen av patienter med sekundär hemokromatos.

 

 

Tabell 2. LIC-värden hos talassemipatienter

LIC mg/g torr vikt Allvarlighetsgrad Implikationer1
< 1-2 0 Inga
3-7 Mild ”Optimal nivå”
> 7-15 Måttlig Ökad risk för komplikationer
> 15 Allvarlig Ökad risk för hjärtsjukdom och plötslig hjärtdöd2

1) Individuella skillnader förekommer i inlagringen mellan olika organ, och sannolikt också mellan olika grundsjukdomar. Därför ska dessa värden främst ses som riktmärken för risken för leverdysfunktion och allmän risk. Somliga patienter med säkra LIC värden kan ändock ha höga värden i hjärtat beräknat vid MR hjärta.

2) MR (T2-viktad) av hjärta ger bättre prognostisk information om risken för hjärtsjukdom.


Tabell 3. Uppskattning av järninlagring och kardiell risk vid MR

T2* (ms) Risk
> 20 Normalt
10-20 Moderat till allvarlig
< 10 Allvarlig

 

 

 

BEHANDLING

 

Det finns idag tre registrerade järnkelerare:

  Deferoxamin (Desferal) Deferipron (Ferriprox) Deferasirox (filmdragen Exjade)
Indikation All järninlagring Talassemia major Icke transfusionsorsakad sekundär hemokromatos (NTDT) från 10 års ålder
      Beta-talassemia major från 6 års ålder
      Övriga transfusionskrävande anemier samt även barn 2-5 år gamla om Desferal är otillräckligt
Administration I.v./s.c. T½ ~20 min P.o. x 3/dag. T½ ~60 min P.o. x 1/dag. T½ ~11-16 tim
Elimination Urin, feces Urin Feces
Biverkningar Artralgi, myalgi, hudreaktion, retinal skada, hörselnedsättning (neuronal), kotdysplasi Neutropeni, svår (fatal) agranulocytos, illamående, artralgi, leverenzympåverkan Gastrointestinala (buksmärtor), huvudvärk, klåda, kreatininstegring, proteinuri, leverenzympåverkan
Erfarenhet sedan Slutet på 70-talet Millenieskiftet ~ 2005
Vanlig dos 25-60 mg/kg över 8-24 tim 75-100 mg/kg/dag 21-28 mg/kg/dag (en dos dagligen)
Effekt på leverinlagring +++ +++1 +++
Effekt på hjärtinlagring +++2 +++ +++
Fördelar Lång erfarenhet Effektiv vid hjärtinlagring En dos per os dagligen
Nackdelar Administrationssätt, följsamhet Veckovis provtagning första året Kostnad

1) Otillräcklig effekt har noterats vid dosering 75 mg/kg/dag, högre dosering kan vara effektivare för de med mycket hög järnbörda.

2) Möjligen sämre evidens än övriga på MR förbättring, men till skillnad från övriga bättre evidens på hjärtfunktionsförbättring och överlevnad.


Full följsamhet till kelatbehandling ses hos cirka 50-80 % (grovt sätt deferoxamin, deferiprone, deferasirox). Sämre följsamhet speglar sig i sämre överlevnad vid talassemi. Det saknas bra randomiserade studier för vägledning av val av kelatpreparat. Vid grav inlagring i hjärtat används ofta deferiprone, +/- deferoxamine. I övriga fall är mitt personliga förstahandsval ofta deferasirox på grund av enkelheten.

 

Behandlingsstart

Till patienter med framtida kroniskt transfusionsbehov, t ex talassemia major, brukar kelatbehandlingen inledas efter de första 10-15 blodtransfusionerna eller när ferritinkoncentrationen är över ca 1000 μg/l. Vid icke-transfusionskrävande anemier (t ex β-talassemia intermedia, HbH m fl) blir behandlingsstart svårare att uttala sig om då järninlagringen är svårvärderad. Behandlingsstart blir en sammanlagd bedömning utifrån grad av ineffektiv erytropoes, ferritin och ev radiologisk utredning och prognos.


 

UPPFÖLJNING/FORTSATT OMHÄNDERTAGANDE

 

Behandlingen styrs av laboratorievärden (fr a ferritin), MR-utlåtanden och transfusionsbehov. Trots adekvat järnkelarare, monoterapi eller i kombination kan negativ balans vara svår att uppnå. Bland annat bristande följsamhet, suboptimal effekt, kelattoxicitet, biverkningar gör att byten alternativt kombinationer inte är ovanliga. Målet för behandlingen bör vara normalisering av järnnivåer i kroppen. Viktigt är att dosreducera eller sätta ut kelatterapi vid låga ferritinvärden (< 500 μg/l) eftersom risken här är stor för kelattoxicitet.


 

ICD-10

Myelodysplastiskt syndrom, ospecificerat D46.9
Beta-talassemi D56.1
Alfa-talassemi D56.0
Aplastisk anemi, ospecificerad D61.9
Paroxysmal nattlig hemoglobinuri D59.5
Andra specificerade talassemier D56.8
Talassemi, ospecificerad D56.9
Förvärvad isolerad aplasi av röda blodkroppar, ospecificerad D60.9
Konstitutionell aplastisk anemi D61.0
Idiopatisk aplastisk anemi D61.3

 

Referenser

Vårdprogram för pediatrisk hematologi och Svensk förenings vårdprogram för Thalassemi. Länk

Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload, Kohgo et al, Int J Hematol. 2008 July; 88(1): 7–15. Länk

Iron overload in thalassemia: different organs at different rates. Länk

Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd - Thalassemi – Länk

How I treat transfusional iron overload, Hoffbrand et al, BLOOD, 2012 Nov, 120(18), 3657-3669. Länk

Australian guidelines for the assessment of iron overload and iron chelation in transfusion-dependent thalassaemia major, sickle cell disease and other congenital anaemias. Ho et al, 2011 July;41(7):516-24. Länk

Thalassaemia International Federation. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev