Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.
Vissa delar av vår nya webbplats är fortfarande under färdigställande och beräknas vara klart inom kort, vi ber om ert tålamod med eventuella störningar.
Vill du komma i kontakt med oss kan du maila till hej@internetmedicin.se.

Follikulärt lymfom

FÖRFATTARE

Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala

GRANSKARE

Professor Emerita Eva Kimby, Hematologiskt centrum Centrum/Huddinge/Karolinska Universitetssjukhuset

UPPDATERAD

2020-04-07

SPECIALITET
INFORMATION
INNEHÅLL




BAKGRUND
 

Follikulärt lymfom är en malign tumörsjukdom som utgår från immunsystemets B-lymfocyter. Namnet härstammar från att man i mikroskop ser att tumörcellerna bildar rundade formationer (folliklar). Follikulära lymfom tillhör gruppen "lågmaligna lymfom" (se Lymfom - behandling). Den förväntade överlevnaden vid diagnos är lång, trots att lymfomet är svårt att bota.


Etiologi och incidens

Stigande ålder är en riskfaktor. Medianålder vid diagnos är 64 år. Rökning är en svag riskfaktor mest tydlig hos kvinnor. Övriga riskfaktorer är okända. Incidensen är drygt 200 fall per år i Sverige, vilket innebär att det är en av de vanligare undergrupperna av lymfom. Ungefär lika många män som kvinnor drabbas. Det finns ingen stor ärftlig benägenhet.


Stadieindelning

Follikulära lymfom stadieindelas enligt Ann Arbor (se Lymfom - symtom och utredning). Vid diagnos har majoriteten av patienterna utbredd sjukdom (stadium III och IV). Benmärgsengagemang är den vanligaste orsaken till stadium IV (sjukdom utanför lymfknutor).


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND
 

  • Lymfkörtelförstoringar på hals, i armhålor och i ljumskar. Oömma. Långsam tillväxt. Ibland fluktuerande storlek.
     
  • Bukbesvär. Svullnad till vänster i buken kan finnas p g a mjältförstoring och ibland trycksymtom mitt i buken p g a ansamling av förstorade lymfkörtlar i denna region.
     
  • Allmänsymtom i form av trötthet p g a anemi, oftast beroende på benmärgsengagemang.

Klassiska B-symtom (feber, nattsvettningar, viktnedgång) är ovanliga. Klåda förekommer så gott som aldrig.


 

UTREDNING
 

  • Lymfkörtelbiopsi - Prov från lymfkörtel, helst kirurgisk biopsi, krävs för att kunna ställa diagnosen.
     
  • Blodprover - Viktigast är Hb, LPK, diff, TPK, S-LD och beta2-mikroglobulin. Inför behandlingsstart bör hepatitblock och HIV ingå, då speciella åtgärder behövs vidtas vid dessa infektioner.
     
  • Benmärgsbiopsi
     
  • Datortomografi (CT) av thorax och buk/bäcken.
     
  • PET - Follikulära lymfom har hög glukoskonsumtion så glukos-PET kan ge tilläggsinformation. Värdet är dock begränsat eftersom övriga utredningen oftast ger tillräckligt underlag för behandlingsbeslut.


PATOFYSIOLOGI


Follikulära lymfom utgår från B-celler. Majoriteten av lymfomcellerna är små och mogna men det finns också en del omogna blaster. Antalet celler som är i delning är lågt, < 30 %.

Immunhistokemiska profilen är CD20+ och CD19+ (B-cellsmarkörer) och CD10+ (markör för germinalcentra) och bcl-2+ (anti-apoptosprotein). Den ökade halten av bcl-2 beror på en kromosomtranslokation t(14,18) som innebär att proteinet bcl-2 bildas i för stora mängder. Detta hämmar den programmerade celldöden (apoptos).

Beroende på hur många blastceller man ser i ett definierat synfält i mikroskopet graderas follikulära lymfom i 3 grader:
 

  • Grad 1 - < 5 blaster/synfält
  • Grad 2 - 5-10 blaster/synfält
  • Grad 3 - >15 blaster/synfält*

För kliniska behandlingsbeslut är den histologiska graderingen betydelselös förutom för grad 3 som delas upp i a och b beroende på andelen blastceller och deras fördelning i lymfkörteln.

*Om blasterna ligger i förband är det 3b, vilket behandlas som diffust storcelligt B-cellslymfom.
 

Visa översikt: Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)



 

BEHANDLING


Stadium I (en lymfkörtelstation angripen)

En mindre andel av patienterna har endast en lymfkörtelstation angripen och behandlas oavsett ålder med strålbehandling 5 dagar i veckan i knappt 3 veckor (ca 24 Gy). Behandlingen ger ungefär 50 % chans till bot.


Stadium II (flera lymfkörtelstationer drabbade, men på samma sida om diafragma)

Om körtelstationerna ligger nära varandra kan man välja att ge strålbehandling som vid stadium I, men oftast behandlas stadium II som stadium III och IV (se nedan).


Stadium III och IV

Om det inte föreligger några symtom eller något hotande fynd som ger risk för symtom inom kort tid rekommenderas att man avvaktar med behandling och följer sjukdomsutvecklingen, s k "watch and wait". Det finns patienter som har en mycket stillsam sjukdom som inte behöver behandling på många år. Spontana remissioner förekommer också.

Anledning till att påbörja behandling är:
 

  • Tecken på sviktande benmärgsfunktion i form av sjunkande Hb och trombocyter.
     
  • Lymfkörtlar som är förstorade och överskrider 4-5 cm i diameter i storlek eller som tillväxer snabbt.
     
  • Allmänna symtom, t ex trötthet, viktnedgång, nattliga svettningar och feber.
     
  • Trycksymtom i form av smärtor och lymfödem. Speciellt allvarligt är det om körtlar i buken trycker på uretärerna så att njurfunktionen sviktar.

Det finns flera sätt att behandla generaliserad sjukdom. Olika rutiner finns i Sverige. Rituximab är den viktigaste komponenten och skall vara en del av primärbehandlingen.

Vanligaste primära behandling i Sverige är:
 

  • Rituximab - Rituximab (Mabthera, Ritemvia, Ritaxhon, Truxima) ensamt. När det inte finns något oroande fynd i utredningen och allt talar för långsam tillväxt är rituximab ensamt det vanligaste alternativet. Rituximab ges 1 ggr/v 4 ggr och om bra svar kan behandlingen upprepas efter 2-3 månader.
     
  • Rituximab + bendamustin (R-benda) - Om man vill ha ett snabbt behandlingsresultat är kombinationen rituximab och cytostatika att föredra. Bendamustin (Ribovact) är det cytostatika som används mest. Orsaken till önskan om snabbt behandlingsresultat kan vara hotande tryck på något organ t ex njure eller något symtom t ex smärta. Rituximab ges dag 1 tillsammans med bendamustin dag 1 och 2. Kuren upprepas 6 ggr med 28 dagars mellanrum.
     
  • Rituximab + CHOP (R-CHOP) - Om det finns misstanke på att det follikulära lymfomet håller på att gå över till ett mer aggressivt lymfom (s k transformation) ges R-CHOP (Rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon). Denna kur ges under 1 dag var tredje vecka 6 ggr. Underhållsbehandling med rituximab rekommenderas efter 6 R-CHOP (se rubrik underhållsbehandling).

Övriga behandlingar som kan vara aktuella:
 

  • Klorambucil – T. klorambucil (Leukeran) var tidigare ett vanligt alternativ men används numera sällan och då i kombination med rituximab.
     
  • Obinutuzumab - CD20 antikroppen obinutuzumab (Gazyvaro) är ett alternativ till rituximab. Obinutuzumab har i en stor randomiserad studie tillsammans med cytostatika visat förlängd sjukdomsfri överlevnad jämfört med rituximab, men med något mer biverkningar.
     
  • Strålbehandling – Lokal strålbehandling med låga doser kan vara ett alternativ även vid generaliserad sjukdom, speciellt då en enstaka lokal är symtomgivande. En vanlig variant är 2 dagars behandling med 2 Gy/fraktion. Yttrium90-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) är en monoklonal antikropp (riktad mot CD20) kopplat till en isotop och ger radioaktiv bestrålning i direkt anslutning till lymfomcellen. Zevalin har visat bra effekt mot follikulärt lymfom men används av praktiska skäl numera mycket sällan.

Underhållsbehandling

Underhållsbehandling med rituximab, efter avslutad behandling med R-CHOP har visat förlängt behandlingssvar men inte förbättrad överlevnad. Underhållsbehandling med rituximab ges i 2 år med 2-3 månaders intervall. I Sverige används sällan underhållsbehandling med rituximab rutinmässigt efter behandling med R-bendamustin eller R-klorambucil.

 

Behandling vid återfall

Behandling av återfall av follikulära lymfom blir successivt en allt mer komplex specialistangelägenhet och varierar beroende på den kliniska bilden vid återfallet, ålder och tidigare behandling. De standardbehandlingar som är beskrivna vid primärbehandling är vanliga. Några alternativ tillkommer:
 

  • Lenalidomid – T. lenalidomid (Revlimid) i kombination med rituximab har i nyligen publicerade studier visat bra resultat, jämförbart med rituximab i kombination med cytostatika (ref Leonard et al). Denna cytostatikafria kombinationen kommer troligtvis användas allt mer i Sverige men fortfarande är användningen begränsad. Det finns flera olika schema hur lenalidomid ges. I den största studien (Leonard et al) gavs 20 mg dagligen dag 1-21 med omstart dag 28. Rituximab gavs dag 1, 8 och 15 och därefter 1 gång i månaden ytterligare 5 ggr.

     
  • Benmärgstransplantation - För yngre patienter som kräver upprepade behandlingar med korta behandlingsfria perioder är högdosbehandling med stamcellsräddning (autolog stamcellstransplantation) ett alternativ. En sådan behandling startar med konventionell behandling enligt ovan. Om svaret på given behandling är gott, sker insamling (skörd) av stamceller efter ett par vanliga cytostatikakurer. Därefter ges högdosbehandlingen med återgivning av stamcellerna. En autolog stamcellstransplantation innebär cirka 3 veckors sjukhusvård och ger 50 % chans till bot.

    För yngre patienter som får återfall kan allogen benmärgstransplantation i sällsynta fall vara ett alternativ vid kurativ intention.
     
  • Idelalisib - För patienter som är refraktära mot två tidigare behandlingslinjer finns ett godkänt läkemedel, idelalisib (Zydelig), som ges kontinuerligt i tablettform. Idelalisib är en PI3K-hämmare som påverkar tillväxtsignaler, speciellt i lymfomceller.

Transformation

Ett speciellt problem som uppkommer hos 10-20 % av patienterna med follikulärt lymfom är att lymfomet går över till ett högmalignt lymfom, s k transformation, oftast till diffust storcelligt B-cellslymfom. Vid transformation kan den follikulära (lågmaligna) delen försvinna men oftast finns den kvar. Störst risk för transformation föreligger de första åren efter diagnos. Det är viktigt att upprepa provtagning från snabbväxande lymfkörtlar för att upptäcka transformation. Också PET-CT kan vara av värde vid misstanke på transformation, eftersom diskordant FDG-upptag (högre på vissa platser) kan ge stöd åt misstanken och ge möjlighet till riktad biopsi.

Tecken på transformation är:
 

  • Snabbt växande lymfkörtel
  • Stigande S-LD
  • Nytillkomna snabbt tilltagande symtom, såsom värk, feber och allmän sjukdomskänsla

Transformation behandlas med aggressiv cytostatikabehandling och högdosbehandling med stamcellsräddning (autolog benmärgstransplantation) kan ingå som avslutande behandling för yngre patienter.


Biverkningar
 

  • Klorambucil – Behandling med klorambucil (Leukeran) innebär mycket liten risk för biverkningar. Det föreligger ingen större infektionskänslighet och ingen risk för håravfall.
     
  • R-CHOP – Behandling med R-CHOP orsakar håravfall och ökar risken för infektioner, samt hos män också infertilitet. Perifer polyneuropati med domningar i händer och fötter är en vanlig biverkan men brukar försvinna något år efter avslutad behandling. R-CHOP innebär risk för hjärtsvikt senare i livet.
     
  • BendamustinBendamustin (Ribovact) har en relativt snäll biverkningsprofil och orsakar inte håravfall eller polyneuropati. Infektionsrisk finns under behandlingen främst p g a neutropeni mellan kurerna men kan ge immunsuppression pga T-cells defekt flera månader efter avslutad behandling.
     
  • CD20 antikroppar – CD20 antikroppar (rituximab, obinutuzumab) ger ofta en influensaliknande sjukdomsbild under och strax efter första infusionen, s k cytokinfrisättningssyndrom. I sällsynta fall kan denna reaktion vara livshotande. Högre risk för svår reaktion föreligger för patienter med lymfocytos (> 10 x 109/l). CD20 antikropparna ger en immunologisk störning (brist på B-celler) och återhämtning sker oftast först 6 månader efter avslutad behandling. Vissa virusinfektioner t ex herpes zoster) och bakteriella infektioner (främst bronkit) är något vanligare under denna period. Aktivering av latent hepatit skall förebyggas med profylaktisk medicinering.
     
  • Idelalisib - Idelalisib ger viss infektionskänslighet och pneumocystisprofylax med trim-sulfa rekommenderas. Ingen risk för håravfall. Immunologiska biverkningar såsom leverpåverkan, pneumonit och kolit är beskrivna.
     
  • Lenalidomid- Biverkningar av lenalidomid (Revlimid) är främst trötthet, brist på vita blodkroppar (neutropeni) och hudbiverkningar.


PROGNOS


Prognosen för follikulära lymfom har successivt förbättrats, framför allt efter introduktionen av rituximab. Majoriteten av patienterna med follikulärt lymfom dör idag inte längre i sin lymfomsjukdom. Största risken för förkortad överlevnad är att få behandlingskrävande återfall inom 2 år efter kombinationen rituximab/cytostatika. Det finns flera prognostiska index för follikulära lymfom, varav FLIPI är det mest använda. Riskpoäng fås av följande 5 faktorer:
 

  • S-LD över normalvärde
  • Ålder > 60 år
  • Hb < 120
  • Stadium III eller IV
  • Mer än 4 drabbade lymfkörtelstationer

Högrisk föreligger om 3 eller fler riskpoäng uppnås. Mellanrisk har 2 riskpoäng och vid < 2 riskfaktorer föreligger lågrisk.


 

FRAMTID
 

  • Rituximab/lenalidomid som nu är godkänt vid behandling av återfall kan bli ett alternativ för primärbehandling i framtiden.
     
  • CAR-T celler riktade mot CD19 har börjat användas i studier och förefaller mycket lovande. Vid transformation är CAR-T celler redan godkända (se behandlingsöversikt CAR-T celler, immunologisk cancerbehandling).
     
  • Bispecifika antikroppar sammanfogar lymfomceller med T-celler. Flera läkemedel i denna grupp studeras.


UPPFÖLJNING


Några exakta rekommendationer för uppföljning finns inte eftersom den kliniska bilden kan vara så varierande. Vanlig strategi är:
 

  • Kliniska kontroller var tredje månad första året och därefter mer sällan.
     
  • Blodprover: blodstatus. S-LD rekommenderas vid klinisk misstanke på transformation.
     
  • Regelbundna datortomografi- (CT) eller ultraljudsundersökningar har inte visat sig medföra några fördelar. Det förefaller istället vara bättre att utföra röntgenundersökningar vid tecken på sjukdomsprogress, såsom vid symtom, nytillkomna palpabla lymfkörtlar eller patologiska blodprover. Om körtlar i buken är förstorade behövs ibland CT-undersökningar utföras regelbundet eftersom dessa är svåra att palpera.


ICD-10

Follikulärt lymfom C82
Follikulärt lymfom grad I C82.0
Follikulärt lymfom grad II C82.1
Follikulärt lymfom, ospecificerad grad III C82.2
Follikulärt lymfom grad IIIa C82.3
Follikulärt lymfom grad IIIb C82.4
Diffust follikelcenterlymfom C82.5
Kutant follikelcenterlymfom C82.6
Andra specificerade typer av follikulärt lymfom C82.7
Follikulärt lymfom, ospecificerat C82.9

 

Referenser
 

Referenser

Nationellt vårdprogram för idolenta lymfom, uppdatering 2020. Länk

Dreyling M et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;suppl 5, 83-90. Länk

Hiddemann et al. Immunochemotherapy with rituximab or obinutuzumab for previous untreated follicular lymphoma in the Gallium study: Influence oc chemotherapy on efficacy and safety. J. Clin. Oncol 2018;1 June. Länk

Leonard JP et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. Journal Clin Oncol 2019: 1188-99. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev