Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)

FÖRFATTARE

Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala

GRANSKARE

Docent Herman Nilsson-Ehle, Sektionen för Hematologi och Koagulation/Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

UPPDATERAD

2021-06-17

SPECIALITET
INFORMATION
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL = Diffuse Large B-Cell Lymphoma) är en malign tumörsjukdom som utgår från immunsystemets B-lymfocyter. DLBCL är en aggressiv form av lymfom och obehandlad är överlevnaden kort.

 


Etiologi och incidens

Åldern är den viktigaste riskfaktorn och medianålder vid diagnos är 70 år. DLBCL är något vanligare hos män.

 

Incidensen är knappt 600 fall per år i Sverige, vilket gör DLBCL till den vanligaste lymfomundergruppen (25-30 % av alla lymfom). Den ärftliga benägenheten för DLBCL är liten och motiverar inte screening av släktingar. Autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar ökar risken något där graden av inflammation är riskfaktorn. Immunbrist är en riskfaktor där okontrollerad HIV-infektion och den medicinering som ges vid organtransplantation är vanligaste orsakerna.


Stadieindelning

DLBCL stadieindelas enligt Ann Arbor (se Lymfom – symtom och utredning). Knappt hälften av patienterna har begränsad spridning av lymfomet (stadium I och II). Om DLBCL växer i andra lokaler än lymfkörtlar sägs lymfomet växa "extranodalt". Om det finns ett tumöromvandlat område > 7 cm används ordet "bulkig".

 

PATOFYSIOLOGI

 

Tumörcellerna är stora och växer diffust utan att bilda cellförband. Antalet celler i delning är relativt högt (30-95 %). Immunhistokemiskt färgar tumörcellerna oftast för B-cellsmarkörerna CD20 och CD19. DLBCL har olika genetiska profiler som troligtvis i framtiden kommer påverka behandlingen eftersom det är ett tecken på att olika signalsystem är aktiverade. ”Germinal center B-cell liknande” (GCB) och ”Aktiverade B-cellsliknande ”(ABC) är de två största grupperna.  I WHO-klassifikationen delas DLBCL upp i flera undergrupper. De viktigast är:

 

Följande undergrupper behandlas på samma sätt:

 

  • Ospecificerat DLBCL - vanligast
  • Hud DLBCL – Ofta på underbenen
  • T-cellsrikt DLBCL 
  • Transformerat DLBCL. Oftast är ursprunget ett lågmalignt lymfom eller KLL. (Se follikulärt lymfom) Överväg konsoliderande högdosbehandling med autologt stamcellsstöd (ASCT).

 

Följande undergrupper har varianter på standardbehandling:

 

  • Primärt CNS DLBCL. Cytostatika som passerar blod-hjärnbarriären används där metotrexat är viktigast (se speciellt avsnitt CNS-lymfom)

  • ”Double-hit” Högmalignt B-cells lymfom med MYC och bcl 2 rearrangemang. Mer intensiv behandling rekommenderas jämfört med övriga grupper.

  • Primärt Mediastinalt DLBCL. Patofysiologiska och kliniska drag som både påminner om DLBCL och Hodgkin´s lymfom bl.a CD30+. Vid recidiv kan PD-1 hämning vara ett alternativ.

  • Plasmablastiskt lymfom. Rituximab inget alternativ eftersom lymfomcellerna inte uttrycker CD20.

 

 

 

 SYMTOM


Eftersom immunsystemet finns utspritt i kroppen kan symtom uppstå från alla organ. De vanligaste symtomen som föranleder utredning är:

  • Lymfkörtelförstoring – Oftast oömma, snabbt växande körtlar på hals, armhålor eller ljumskar med anamnes på några veckor/månader.
     
  • Ryggsmärtor – Om körtlarna paraaortalt växer sig stora kan diffusa ryggsmärtor vara det första symtomet på sjukdomen.
     
  • Allmänsymtom med viktnedgång, trötthet, nattliga svettningar och feber kan förekomma. Klåda är mycket ovanligt.

 

 

 

UTREDNING

 

  • Tumörbiopsi – Prov från tumörvävnad (i första hand borttagning av lymfkörtel eller knivbiopsi av extranodal tumör) krävs för att kunna ställa diagnosen på eventuellt lymfom. Om kirurgisk ingrepp innebär risker eller fördröjning av behandlingsstart innebär medicinsk risk kan mellannålsbiopsier vara ett alternativ till knivbiopsi.
     
  • Blodprover – de viktigaste är:
    – Hb
    – LPK, diff
    – TPK
    – P-LD (blodprov som speglar cellsönderfall)

    Inför behandlingsstart tas hepatit- och HIV-analyser, då speciella åtgärder måste vidtas vid dessa infektioner. Om patienten tidigare är immunsupprimerad, t ex p g a organtransplantation, överväg analys av EBV-kopior i blodet.
     
  • Benmärgsbiopsi
     
  • Datortomografi (CT) av hals, thorax och buk/bäcken
     
  • Helkropps-PET (positronemissionstomografi) med glukos (FDG) kan ge tilläggsinformation om sjukdomsutbredningen och rekommenderas. PET-undersökning upptäcker oftast benmärgsengagemang så benmärgsbiopsi kan undvikas.
     
  • Lumbalpunktion med cytologisk analys och ev MR-hjärna vid  CNS-symtom eller hög riskfaktor för CNS-spridning.

 

 

 

PROGNOS


Prognosen vid DLBCL har successivt förbättrats och många patienter blir idag botade. Med modern behandling har yngre patienter (< 60 år) en 5-årsöverlevnad på cirka 70 %. Äldre patienter har sämre prognos med en 5-årsöverlevnad på cirka 40 %.

Dåliga prognostiska faktorer är:
 

  • Stor sjukdomsbörda
  • Hög ålder
  • Högt P-LD (laktatdehydrogenas)
  • Dåligt allmäntillstånd
  • Flera extranodala lokaler
  • Rearrangemang av myc och bcl 2 sk "double hit"

 

Vanligtvis används ett index för prognostisering (åldersjusterat internationellt prognostiskt index; aaIPI). Den primära behandlingen styrs idag efter detta index där följande tre faktorer ger riskpoäng:
 

  • Stadium III eller IV
  • P-LD > övre normalgräns
  • Allmäntillståndet så dåligt att patienten är sängliggande > 50 % av dagen

 

 

 

BEHANDLING


Primär behandling (standard)

Standard är 3-4 månaders behandlingar med en cocktail av cytostatika kombinerat med antikroppen rituximab. Majoriteten av patienterna får 6 kurer R-CHOP som ges under 1 dag, förutom högdos [ls title="prednison"]prednison[/ls] som ges per os under 5 dagar. I R-CHOP ingår:
 

R-CHOP ges ibland med 21 dagars intervall (R-CHOP-21), men oftast med 14 dagars intervall (R-CHOP-14). Vid 14 dagars intervall ges alltid granulocytstimulerande medel (G-CSF) som infektionsprofylax och för att kunna hålla tempot. G-CSF kan också användas vid 21 dagars intervall, i synnerhet om patienten haft en infektion under föregående cykel.
 

 

 

Varianter av standardbehandling

Etoposid

Etoposid (Vepesid, Etoposid) i 3 dagar kan adderas till R-CHOP och kallas för R-CHOEP. Denna variant ges till vissa yngre patienter med stor tumörbörda och högt S-LD samt till patienter med primärt mediastinalt DLBCL (oavsett riskfaktorer). Hos patienter med hjärtsvikt kan doxorubicin i R-CHOP bytas ut mot etoposid till kuren R-CEOP med likvärd effekt som R-CHOP.


Strålbehandling

Ibland kan delar av cytostatikabehandlingen bytas ut mot strålbehandling t ex 3-4 R-CHOP + strålbehandling istället för R-CHOP x 6. Denna modell används framförallt till sköra patienter med begränsad utbredning av lymfomet. Hos patienter med med misstanke om kvarvarande lymfom efter avslutad planerad behandling kan strålbehandling adderas. PET-undersökning kan avgöra om tilläggsbehandling med strålning behövs.


R-miniCHOP

En reducerad R-CHOP behandling benämnd R-miniCHOP används alltmer till patienter med mycket hög ålder (riktlinje > 80 år). Dosen doxorubicin, vinkristin och cyklofosfamid har halverats medan doserna av rituximab och prednison är oförändrade.


VAdriaC

Är ett alternativ till R-miniCHOP som består av fasta doser 3 mg vinblastin, 30 mg doxorubicin och 300 mg cyklofosfamid, vilket kan ges med 1-2 veckors intervall och kombineras med rituximab var annan till var tredje vecka. Kortison kan läggas till som symtomlindring.


CNS-profylax

Blod-hjärnbarriärens skydd medför att det centrala nervsystemet (CNS) får en lägre koncentration av cytostatika och rituximab. Risken för återfall i CNS är 3 %. Om flera extranodala lokaler eller testikel, binjure eller njure är angripna vid diagnos är risken för återfall i CNS betydligt högre. . Även högt P-LD är en riskfaktor. Det finns ett speciellt CNS-recidiv-index som kan hittas i det nationella vårdprogrammet. Olika tilläggsbehandlingar till R-CHOP kan eventuellt minska denna risk och ges vid hög risk för CNS-spridning. De tilläggsbehandlingar som nu används är cytostatika som i höga doser kan penetrera blod-hjärnbarriären (metotrexat och cytarabin). För mer information se CNS-lymfom. Cytostatika intratekalt (oftast metotrexat) har inte visat övertygande effekt och ges numera sällan.


Profylax vid behandling
 

  • Uratutfällning – I samband med första kuren (2-3 veckor), speciellt hos patienter med stor tumörbörda, bör njurarna skyddas med allopurinol (Zyloric) 300 mg x 1 eftersom stort tumörsönderfall kan orsaka uratförhöjning och därmed njurskador. I enstaka fall ges rasburikas (Fasturtec) som är mer effektivt om risken för uratutfällning är stor.
     
  • Pneumocystis jiroveci – Pneumocystis är en svamp som kan förorsaka lunginflammation. Symtomen på pneumocystisinfektion är hosta, feber och uttalad andfåddhet. Risken för att drabbas av pneumocystis ökar med intensiteten av den givna lymfombehandling. Profylax med trimetoprim/sulfametoxazol (Eusaprim forte, Bactrim forte) kan minska risken påtagligt. Den vanligaste dosen som används är 1 tablett x 1 måndag, onsdag, fredag. Behandlingen bör pågå t o m minst en månad efter avslutad cytostatikabehandling.
     
  • Hepatit B – Aktivering av hepatit B är en sällsynt, men fruktad komplikation till lymfombehandling. Vid tecken på kvarvarande infektion (t ex HBsAg+) ges profylaktisk behandling i form av lamivudin (Epivir, Zeffix) 100 mg x 1 som pågår t o m minst 6 månader efter avslutad cytostatikabehandling.

Visa översikt: Hepatit B – kronisk, behandling


Utvärdering av behandling

Efter halva behandlingen görs ofta en utvärdering med undersökning av de lokaler som initialt var angripna. Efter avslutad behandling görs ytterligare en utredning.

Även om det kvarstår en tumörförändring på datortomografi kan behandlingsresultatet vara gott, då förändringen kan utgöras av fibros. PET-undersökning är ett bra komplement till datortomografi vid utvärdering av behandling eftersom PET bättre kan skilja mellan fibros och aktiv tumör.

 

Behandling vid återfall/dåligt behandlingssvar - autolog benmärgstransplantation

Misstanke på återfall, alternativt dåligt behandlingssvar, bör bekräftas med ny vävnadsbiopsi. I dessa situationer kan behandlingen intensifieras, för "yngre" patienter (åldersgräns ca 70 år utan allvarlig samsjuklighet), genom högdos cytostatika med stamcellsräddning (autolog stamcellstransplantation), vilket ger chans till bot.

 

Högdosbehandling startar med 3-4 konventionella cytostatikabehandlingar, oftast innehållande ett platina-preparat. Vanliga, likvärdiga kombinationer är GDP, ICE och DHAP som ges med 3 veckors mellanrum. GDP-kuren har minst biverkningar.

I cytostatikakombinationen GDP ingår:

 

I cytostatikakombinationen ICE ingår:

 

Cytostatikakombinationen DHAP innehåller:

 

Stamceller skördas via perifer ven (perifera stamceller) cirka 10 dagar efter 2:a eller 3:e kuren (mobilisering) och förvaras nedfrysta tills de skall ges tillbaka. Högdosbehandlingen (konditionering) startar som regel efter 3:e eller 4:e kuren. Stamcellerna ges tillbaka intravenöst dagen efter sista cytostatikadagen i kuren BEAC eller BEAM (se nedan), d v s dag 6.

En förutsättning för att högdosbehandlingen skall vara meningsfull är att de vanliga cytostatikabehandlingarna (t ex ICE eller DHAP) givit bra resultat. De cytostatika som ingår i högdosbehandlingen liknar de som tidigare givits men koncentrationen är cirka tio gånger högre. De regimer som används mest är BEAC, BEAM och TEAM. I BEAC ingår:
 

I BEAM är cyklofosfamid utbytt mot melfalan (Alkeran) 140 mg/m2 x 1 och i TEAM är carmustin utbytt mot thiotepa (Tepadina).

Högdosbehandling är inte möjligt att genomföra hos "äldre", över ca 70 år. För dessa patienter är behandlingen som regel palliativ (se nedan).


Behandling vid återfall/dåligt behandlingssvar

 

Allogen stamcellstransplantation

Enstaka yngre patienter kan ha nytta av allogen stamcellstransplantation med stamceller antingen från nära släkting (som regel syskon) eller obesläktad givare. Allogen stamcellstransplantation är en immunologisk behandling genom att givarens stamceller efter utmognad angriper patientens lymfom. Innan de allogena stamcellerna tillförs behövs cytostatikabehandling som minskar patientens stamceller så mycket som möjligt.

 

 

CAR-T 19

 

CAR-T 19 har blivit ett nytt alternativ för patienter med återfall/refraktär sjukdom efter svikt på 2 linjers cytostatikabehandling. CAR-T 19 är en immunologisk behandling som utnyttjar kroppens egna T-lymfocyter som omprogrammeras till att angripa lymfomcellerna (se CAR-T celler). Det finns 3 godkända CAR-T 19 produkter, [ls title="axicabtagene ciloeucel"]axicabtagene ciloeucel[/ls] (Yescarta), [ls title="tisagenlecleucel"]tisagenlecleucel[/lp] (Kymriah), [ls title="lisocabtagene maraleucel"]lisocabtagene maraleucel[/ls] (Breyanzi).

 

 

Polatuzumab vedotin

 

[ls title="Polatuzumab vedotin"]Polatuzumab vedotin[/ls] (Polivy) är en antikropp (polatuzumab) som också innehåller ett cytostatika (vedotin). Polatuzumab binds till en struktur på lymfomcellen (CD79a). Polatuzumab vedotin tillsammans med bendamustin har godkänts som behandling vid återfall. Fortfarande är långtidsuppföljning ofullständig så frågan om det är en botande behandling kvarstår.

 


Bromsande palliativ behandling

Vid återfall som inte längre är möjliga att bota kan man ibland bromsa sjukdomsprogress och symtom med cytostatika (ensamt eller i kombinationer) som inte ger så mycket biverkningar såsom:

 


Biverkningar av cytostatika

  • Håravfall – Samtliga kurer som används vid DLBCL ger som regel håravfall. Håret kommer tillbaka 2-3 månader efter sista behandlingen.
     
  • Illamående är ovanligt, oftast räcker peroralt ondansetron som profylax.
     
  • Infektionsrisk – Under behandlingstiden finns en ökad risk för framför allt bakteriella infektioner. Störst är risken de dagar då koncentrationen av de vita blodkropparna är som lägst. Detta brukar infalla 8-10 dagar efter en given kur om G-CSF används och något senare (dag 10-12) om G-CSF inte används. De bakterier som orsakar infektion brukar komma från den egna kroppen, så vinsten med att isolera sig är liten.
     
  • Infertilitet – Männen har stor risk att förlora sin fertilitet oavsett behandling. Kvinnor löper liten risk för bestående fertilitetsrubbning vid primärbehandlingen, men risken är stor efter behandling av återfall. Den cytostatika som ges (både primärt och vid återfall) kan tidigarelägga menopausen (premature ovarian failure).
     
  • Trötthet – Allmän trötthet är mycket vanligt, speciellt i slutet av behandlingen och några månader därefter. Orsakerna kan vara flera, bl a anemi orsakad av cytostatikabehandlingen.
     
  • Polyneuropati – CHOP-kurer ger ofta polyneuropati med domningar i händer och fötter samt ökad känslighet för kyla. Efter avslutad behandling minskar symtomen första året men därefter brukar ingen förbättring ske. Vid motoriska bortfall bör man inte ge mer oncovin.
     
  • Kortisonbiverkningar – höga doser (50-100 mg prednisolon per dag) kan utlösa eller förvärra en befintlig diabetes, orsaka magsår (ge PPI-profylax under kortisondagarna), eller ge psykiska symtom, samt osteoporos.

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

  • Kliniska kontroller var 3:e månad de första åren, därefter glesare. Kontrollerna brukar avslutas efter 2 år, eftersom största risken för återfall föreligger under denna tid.
     
  • Blodprover – Blodproverna tas i samband med de kliniska kontrollerna. Rutiner för vilka blodprover som ingår varierar. Om patienten är symtomfri är värdet av blodprover mycket litet.
     
  • Datortomografier (CT). Regelbundna CT-undersökningar har hittills inte visat sig ha några fördelar. Det förefaller vara bättre att utföra CT vid nytillkomna symtom, alternativt om klinisk undersökning inger misstanke om återfall.

 

 

 

FRAMTID OCH UTVECKLING

 

Tafasitamab/lenalidomid.

Tafasitamab (Monjuvi) är en antikropp mot B-cellsmarkören CD19. Studier där tafasitamab kombinerata med lenalidomid har visat lovande resultat för svårbehandlade patienter med DLBCL.

 

 

CAR-T

Det sker en snabb utveckling av CAR-T celler där de med genetisk ingenjörskonst kan riktas mot flera strukturer på lymfomcellen, bli mer effektiva genom bättre/mer långvarig T-cellsfunktion, bli mindre toxiska och mer praktiska att hantera.

 

 

Bispecifika antikroppar (BiTEs)

Flera bispecifika antikroppar är under utveckling. De som kommit längst är riktade mot CD20 på lymfomcellen och CD3 på mördar T-celler. När cellerna förs ihop så dödas lymfomcellen och den bispecifika antikroppen kan fortsätta till nästa lymfomcell. Lovande fas II studier pågår bl.a för epcoritamab, odroextamab and mosunetuzumab. BiTEs kommer bli en konkurrent till CAR-T cells behandling eftersom båd metoderna utnyttjar kroppens egna mördar T-celler (ref Subklewe).

 

Visa översikt: CAR-T-celler, immunologisk cancerbehandling



ICD-10

Diffust storcelligt B-cellslymfom C83.3

 

Referenser
 

Chen et al. Aggressive B-cell lymphomas – from morphology to molecular pathogenesis. Annals of lymphoma Jan 2019. Länk

Subklewe M. BiTEs better thanCAR T cells.Blood Adv 2021;5:607-12.
Nationella vårdprogrammet för aggressiva lymfom uppdaterat2021. Regionalt Cancercentrum. Länk

 

Abramson JS Anti-CD19 CAR T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma. Transf Med Rev. 2020;34:29-33. Länk

 

Sehn LH and Salles G. Diffuse large B-cell lymphoma. NEJM 4 March 2021:384;842-58. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev